Производное спирта (12) получают из ацетилена и метилвинилкетона через несопряженный вторичный спирт, который перегруппировывают действием серной кислоты в первичный сопряженный ненасыщенный спирт:

МеСОСН=СН2 + НС^СН — ► НС^С-С(Ме)СН=Оі2 “ ►

Существует также биотехнологический путь производства ре­ тинола из [3-каротина с использованием фермента каротиндегидрогеназы.

3.2. Противозачаточные и противовоспалительные вещества на основе циклопентафенантрена. Синтез витамина D

Структура стероидных гормонов - естественных метаболитов, выполняющих регуляторные функции в организме, - включает циклопентановый и циклогексановые фрагменты. Гормоны сте­ роидного типа, в отличие от пептидных гормонов, могут прони­ кать через мембрану в клетку в виде комплекса с рецептором и воздействовать на клеточное ядро и синтез нуклеиновых кислот. Некоторые из них, например эстрон (7) и его 17этинилпроизводные (8, 9), используют в медицине. Женский половой гормон эстрон (7) обнаружен 70 лет назад в моче бере­ менных женщин. Он контролирует в организме развитие и функционирование половых органов и отвечает за проявление вторичных половых признаков. Вещества (7-9) применяют в ка­ честве противозачаточных средств. Их промышленный синтез основан на гидрировании 2-метоксинафталина ( 1) до тетралина (2), окислением которого хромовой кислотой до тетралона (3) и обработкой последнего винилмагнийбромидом получают спирт

(4). 2-Метилциклопентандион-1,3 как СН-кислота легко при­ соединяется по винильной группе спирта (4), образуя после де­ гидратации щелочью соединение (5), которое далее подвергают кислотнокатализируемой циклизации с отщеплением одной мо­ лекулы воды. В результате возникает конденсированный четы­ рехъядерный остов молекулы (6). Гидрированием (Н2 /Pd) олефиновой связи с последующим гидролизом метоксильной груп-

51

пы получают эстрон (7):

Из эстрона присоединением ацетилена синтезируют эстро­ генные компоненты эффективных пероральных противозача­ точных средств (антиовуляторов) эгин ил эстрадиола (8) (R = ОН) и местранола (9) (R = ОМе), которые тормозят на­ ступление овуляции:

На основе эстрона осуществлены синтезы ряда других ве­ ществ аналогичного биодействия. Следует отметить, что ведутся работы по замене стероидных противозачаточных средств на агенты нестероидного типа в связи с тем. что появляются дан­ ные по проявлению тромбозов у женщин, а также случаи гене­ рации опухолей у лабораторных животных под действием стеро­ идных антиовуляторов.

Ряд стероидов обладает противовоспалительным и антиаллергическим действием. К ним относятся кортизон, преднизон и преднизолон, которые в виде сложных моноэфиров, проявляю­ щих лучшую лечебную активность, назначаются при ревматиз­ ме, полиартритах, бронхиальной астме, экземе, аллергических и других заболеваниях. Их получают из природного вещества хо­ лестерина по следующей схеме. Сначала холестерин (10) окис­ лительным отщеплением боковой алкильнои группы при С - 17 хромовым ангидридом (после предварительной защиты ОН- и С=С-групп соответственно ацилированием и бромированием) переводят в дибромкетон (11). Этот кетон дебромируют дей­ ствием Zn и получают ацетат дегидроэгіиандросгерона (12), в котором затем кольцо D химически модифицируют Его цианируют ацетонциангидрином до спирта (13), который далее дегид­

52

ратируют хлороксидом фосфора в присутствии пиридина как акцептора НС1. В результате этого получают цианпроизводное (14), обработка которого метилмагнийбромидом дает промежу­ точный имин (15), легко гидролизуемый последующим добавле­ нием воды, что позволяет преобразовать циангруппу в ацетиль­ ную и, кроме того, снять ацетильную защиту с ОН-группы при С-3. В синтезированном таким образом кетоне (16) селективно окисляют пероксидом водорода С=С-связь в положении 16 в оксиран (17). Спиртовую группу при С-3 оксирана (17) (кольцо А) превращают в оксогруппу. Реакция идет в присутствии три&лкоксиалюминия и циклогексанона (акцептор водорода) и сопровождается изомеризацией двойной связи из кольца В в кольцо А, что приводит к сопряженному енону (18). На сле­ дующей стадии оксирановое кольцо в соединении (18) расщеп­ ляют действием НВг и получают бромгидрин (19), который дебромируют водородом на никелевом катализаторе до третичного спирта (20). Этот спирт обрабатывают затем иодом и водой, превращая его в кетодиол (21). Решающей стадией этой схемы является селективное биогидроксилирование диола (21) по С-11 с использованием культуры бактерий Rhizopus N Полученный триол (22) затем окисляют до гидрокортизона (23), а последний ацетилируют с образованием эфира (24):

53

Ниже представлены структурные формулы преднизона, преднизолона и их моноэфиров - лекарственных веществ, структур­ но близких кортизону (его гидрированные и дегидрированные формы):

Витамины группы D |кальциферолы (27) и (28)| регулируют обмен кальция и фосфора и особенно важны в раннем возрасте Их используют для лечения рахита, остеоиороза, туберкулеза костей и др Холе кальциферол (27) (витамин D3) синтезируют из холестерина (10) бромированием бромсукцинимидом (БСИ) аллильного положения С-8 с последующим деі идробромированием бромпроизводного (25) органическим основанием, что приводит к сопряженному диену (26) Ею фотохимической дециклизацией (по кольцу В) получают витамин D3 (27)

(27)R= -СН(СН2)зСНМе2 холекальциферол (витамин D3)

(28)R= -<рНСН=СН-(рН-СНМе2 эргокальциферол (витамин D2)

Me Me

3.3.Камфора. Производные адамантана

вкачестве антивирусных средств

Камфора относится к производным бициклоіептана. При­ родную (+)-камфору получают из камфорного дерева (Китай, Япония) перегонкой с паром. Рацемическую камфору (3) синте­ зируют из а-пинена ( 1) через формиат (2) Она возбуждает центральную нервную систему (ЦНС), стимулирует дыхание и обменные процессы в миокарде (кардиотоник) Назначают ее при сердечной недостаточности, отравлениях наркотиками и снотворными и для растираний при ревматизме Введение атома

54

брома в a -положение к кетонной группе резко меняет фармако­ логическую картину у производного камфоры. Бромкамфора (4), улучшая сердечную деятельность, приобретает седативные свойства и успокаивает ЦНС. Применяют ее при неврастении и неврозах сердца:

Производные гюлициклической адамантановой системы предложены в качестве антивирусных средств. 1-Амино- адамантан (8) (мидантан, амантадин) получают бромированием адамантана (5) в присутствии меди до І-бромадамантана (6), который действием формамида переводят в 1-формил- аминопроизводное (7). Гидролиз последнего в присутствии НСІ приводит к мидантану (первое синтетическое антигрипнозное средство). Алкилированием аминоадамантана 1-хлорглюк- уроновой кислотой в присутствии основания получают его глюкуронид (9) (глудантан - лекарственное вещество для лечения паркинсонизма и вирусных заболеваний глаз - конъюнктиви­ тов):

(8) мидантан (амантадин)

(9) глудантан

Еще одно антифиппозное лекарственное вещество - реман­ тадин (13) - синтезируют замещением брома в соединении (6 ) на карбоксильную группу, действуя муравьиной кислотой в оле­ уме (эта система генерирует СО + Н2О, необходимые для замес­ тительного гидроксикарбонилирования). Далее с помощью тионилхлорида превращают кислоту ( 10) в ее хлорангидрид, кото­

55

рый обрабатывают этоксимагниймалоновым диэфиром и пре­ вращают в ацилпроизводное ( 11). Его без выделения гидролизу­ ют до дикислоты, а последнюю декарбоксилируют и получают 4-ацетиладамантан (12). Соединение (12) затем подверіают вос­ становительному аминированию в системе формамид/муравьиная кислота, что приводит к ремантадину (13):

4. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА

4.1.Аминоалкилбензолы в качестве психостимуляторов, антибиотиков и гормонов

Аминоалкилзамещенные бензолы составляют группу биоло­ гически важных веществ. Так, 2-аминонропильныи фрагмент сообщает производным бензола свойства стимуляторов нервной системы. Большая часть из них содержит первичную или вто­ ричную аминогруппу:

YPh r°TPh

Родоначальником этих психостимуляторов был фенамин (1), который, как и депранон (4), в настоящее время используют только как анорексигенное лекарственное вещество, способ­ ствующее снижению аппетита (анорексия - отсутствие аппети­ та) в комплексном лечении ожирения. Установлено, что фенфлурамин (2) не возбуждает ЦНС, а повышает уровень потреб­ ления сахара в мышцах

Синтез фенамина осуществляют аминированием метилбензилкетона по методу Лейкарта-Валлаха (действием муравьиной

56

кислоты и ее амида) с последующим кислым гидролизом про­ межуточного 2-(І^-фюрмил)аминопропилбензола и расщеплени­ ем оптических изомеров:

Депранон (4) получают бромированием фенилэтилбензола по а-метиленовому положению и последующим нуклеофильным замещением атома брома на диэтиламинную группу:

Et-^Ph г NKEtvT ОУ - (\ B)2 (рацемат)

К этой же фуппе психостимуляторов относится алкалоид эфедрин (6) [(-)-форма], который стимулирует рецепторы адре­ налина (адреномиметик), повышает артериальное давление за счет сужения сосудов и расширяет бронхи.

Его применяют при аллергиях (бронхиальной астме, сенной лихорадке и др.) так же, как и адреналин. Синтезируют рацеми­ ческий эфедрин (псевдоэфедрин) действием метиламина на 1- фенил-1,2-пропандион с последующим восстановлением про­ межуточного имина. Адренэргическим и сосудосуживающим действием обладает также и норэфедрин (7). Первая стадия его синтеза заключается в конденсации бензальдегида с нитроэта­ ном, которая проводится в присутствии водного карбоната ка­ лия при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный при этом нитроспирт затем восстанавливают в амин (7) в систе­ ме Zn/AcOH:

R(6,7)

(6)R=Me, псевдоэфедрин (рацемат)

(7)R=H, норэфедрин (рацемат)

57

Природный антибиотик левомииетин (8) (хлорамфеникол) также содержит 2-амидопропильную боковую группу в бензоль­ ном кольце. Он относится к редко встречающимся в природе соединениям, содержащим в своей молекуле нитрогруппу и атом галогена. Этот антибиотик эффективен в отношении мно­ гих грамположительных и грамотрицательных бактерий [активен только 0-(-)-/и/?ео-изомер]. Его применяют для лечения брюш­ ного тифа, дизентерии, коклюша, пневмонии и других заболе­ ваний. Для увеличения водорастворимости левомииетин исполь­ зуют в виде сукцината натрия, а для пролонгирования его дей­ ствия получают левомицетина стеарат. Его антимикробное дей­ ствие связано с ингибированием синтеза белка у патогенных организмов.

Промышленное производство левомицетина начинается с хлорирования стирола в метаноле с получением 2-хлор-1- метоксиэтилбензола (9), который нитруют и выделяют пара- нитроизомер (10). Последний дегидрохлорируют щелочью, а промежуточный метоксиалкен затем омыляют в кислой среде, что приводит к образованию нитроацетофенона ( 11а). Бромированием этого соединения получают 2-бромацетофенон (116), последующая обработка которого аммиаком (или уротропином) приводит к амину (11 в). Его затем N-ацегилируют (для защиты аминогруппы) и полученный амидоацетофенон ( 12) гидроксиметилируют формальдегидом до спирта (13) Последний восста­ навливают в присутствии изопропилата алюминия в 1,3- диоламид (14). После гидролитического снятия ацильной защи­ ты рацемический диоламин расщепляют (+ )-виннои кислотой, выделяя О-(-)-/и/?е0-изомер, который затем ацилируют метило­ вым эфиром дихлоруксусной кислоты с получением левомице­ тина (8):

58