данных может сообщить целевому веществу потенциал свойств, включая физиологическую активность (подобно тому, как фра­ за, составленная из букв, слов и сочетаний слов, получает смыс­ ловое звучание). В разработке целевых структур участвуют спе­ циалисты по органической, фармацевтической, биоорганической химии и химии природных и биологически активных соединений.

Они же осуществляют и вторую стадию, которая заключается в лабораторной разработке путей и методов синтеза целевого вещества и его близких структурных аналогов, их отборе по устойчивости, простоте получения, выходу, растворимости и технико-экономическим показателям.

Биотестирование на третьей ступени схемы - главное сито, на котором отбраковывается основная масса неактивных и ма­ лоактивных синтезированных соединений и остаются для про­ должения углубленных испытаний наиболее перспективные ве­ щества, обладающие высокой физиологической активностью и не проявляющие при этом токсичности и других побочных эф­ фектов.

Наиболее ответственной является четвертая стадия - клини­ ческие испытания на людях, в ходе которых подтверждается вы­ сокая лечебная эффективность лекарственного вещества и вы­ ясняется наличие или отсутствие неблагоприятных побочных эффектов при лечении больных. Третий и четвертый этапы наи­ более длительны. В них принимают участие фармакологи, био­ логи, токсикологи и медики.

В случае положительных клинических испытаний лекар­ ственное вещество получает официальный статус и передается на разработку технологии его промышленного синтеза - пятую стадию, которая является самой дорогостоящей, трудоемкой и энергоемкой. Осуществлением этой стадии занимаются техноло­ ги, инженеры, химики, физикохимики и экономисты.

Сзаводского производства лекарственное вещество поступает

впродажу (шестая стадия). Эффективность рекламы получен­ ного таким образом препарата и объемы его продажи определя­ ют в дальнейшем срок жизни самого лекарственного вещества.

1.7. Классификация лекарственных веществ

Существуют три основных типа классификации лекарствен­ ных веществ: 1) по медицинскому назначению; 2) по источни­ кам получения; 3) по химическому строению.

П о л е ч е б н о м у д е й с т в и ю лекарственные вещества подразделяют на три группы - химиотерапевтическую, нейрофармакологическую и регуляторную.

23

К химиотерапевтическим относят противоинфекционные ле­ карственные вещества, действующие на паразитические орга­ низмы: антивирусные, антимикробные (антибиотики, антисеп­ тики), антитуберкулезные, антималярийные, фунгицидные, про­ тивоопухолевые, антигельминтные препараты.

В нейрофармакологинеской группе различают лекарственные вещества, действующие на центральную нервную систему (наркотические обезболивающие средства, снотворные и другие психотропные препараты), и вещества, действующие на пери­ ферийную нервную систему (например, местные анестетики). Отметим, что всемирная организация здравоохранения класси­ фицировала психотропные лекарственные вещества центрально­ го действия по специфичности их воздействия на различные психозы следующим образом: нейролептики (или большие транквилизаторы) - вещества, которые успокаивают, уменьшая реакции на внешнее возбуждение, снимают напряженность, чувство страха, агрессивность, бред, галлюцинации; седативные средства (или малые транквилизаторы) - препараты, которые также уменьшают напряженность, страх и тревогу, но в отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотического эффекта; антидепрессанты - вещества, которые снимают угнетенные со­ стояния (депрессии); психостимуляторы - вещества, которые стимулируют функции головного мозга, психическую и физи­ ческую деятельность.

Группа регуляторных лекарственных веществ включает вита­ мины, гормоны, метаболиты и антиметаболиты (вещества, регу­ лирующие активность ферментных, гормональных, иммунных и генных систем).

П о и с т о ч н и к а м п о л у ч е н и я лекарственные вещества делят на синтетические (составляют около 70% от всех лекар­ ственных веществ), полусинтетические (получают из природных веществ путем их химической модификации, например анти­ биотики цефалоспоринового и пенициллинового рядов) и при­ родные (например, алкалоиды, витамины, гормональные вещест­ ва и др.).

П о х и м и ч е с к о м у с т р о е н и ю лекарственные вещества разделяют на неорганические (соли, оксиды, комплексные соеди­ нения), органические синтетические производные алифатическо­ го, алициклического, ароматического и гетероциклического ря­ дов (внутри каждого ряда лекарственные вещества подразделяют на группы, основываясь на наличии тех или иных функцио­ нальных групп и заместителей), органические природные соеди­ нения (алкалоиды, антибиотики, гормоны, витамины, гликозиды и др.).

24

1.8.Основные болезни человека

иведущие ѵруппы лекарственных веществ на современном фармацевтическом рынке

десятков тысяч). Полагают, что из известных заболеваний около 3 тысяч являются наследственными, т.е. имеющими генети­ ческую («молекулярную») природу. Наиболее серьезными и ши­ роко распространенными являются в настоящее время болезни сердечно-сосудистой системы, злокачественные опухоли, язвен­ ные заболевания желудочно-кишечного тракта, инфекционные болезни, а также заболевания нервной системы. Приведем неко­ торые данные по инфекционным заболеваниям, опубликован­ ные в журнале «Science» за 1994 г. (стр. 1371). Число заболева­ ний малярией в развивающихся странах достигает 300-500 млн случаев в год при смертности до 2,7 млн человек/год (оценка на период 1985-1992 гг.). Туберкулезом заболевают до 3,4 млн че­ ловек. Ежегодная смертность от дизентерии (диареи), вызы­ ваемой вирусом Rotavirus gastroenteritis, достигла четырех мил­ лионов человек (1 миллион из них - дети). Число инфициро­ ванных вирусом иммунодефицита человека в развивающихся странах составило (по данным Всемирной организации здраво­ охранения) к началу 90-х годов около двух миллионов человек. Для промышленно развитых стран характерными инфекцион­ ными заболеваниями являются ОРЗ, пневмония и грипп (около 4 млн случаев в год, из них около одного процента с летальным исходом). Постепенно растет число «молекулярных» болезней, которые связаны, например, с недостаточностью какого-либо фермента в организме больного или же с аномальной последо­ вательностью аминокислотных остатков в ферменте. Например, отсутствие фенил-4-монооксигеназы в печени приводит к тому, что природная аминокислота фенилаланин не превращается по нормальному пути ее метаболизма в тирозин, а окисляется в фенилпировиноградную кислоту (ФПК), вызывая умственную отсталость у детей (олигофрению):

По числу препаратов, производимых химико-фармацевти­ ческой промышленностью, первое место занимают лекарствен­ ные вещества для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Второе место принадлежит антибактериальным средствам. В ве­ дущую группу входят также обезболивающие и противоопухоле­ вые лекарственные вещества.

25

Общая сумма продаж лекарственных веществ в мире состави­ ла в 1990 г. 155 млрд долларов, а в 1995 і. - 160 ( доля США - 38%, Японии - 19%, Германии - 12%). Ведущими по продажам группами лекарственных веществ в отдельных странах на 1995 г. являлись: в США - лекарственные вещества от болезней нерв­ ной системы (17% от суммы продаж лекарственных веществ в стране); в Японии - лекарственные вещества от болезней желу­ дочно-кишечного тракта (15%); в Англии и Испании - кардио­ логические лекарственные вещества (12%); во Франции - анти­ биотики (15%); в Германии - лекарственные вещества для лече­ ния респираторных заболеваний (11%). Суммарно во всем мире больше всего закупали лекарственные вещества от ОРЗ, пнев­ монии и гриппа ( 10%), сердечно-сосудистые средства (8%), про­ тиворевматические (4%) и анальгетики (2%). Из отдельных фупп лекарственных веществ первое место по сумме продаж в мире занимают пенициллиновые и цефалоспориновые антибио­ тики (около 8%). Первое место среди индивидуальных препара­ тов в 1993 г. занял противоязвенный препарат зантак (ранитидин), который был продан на общую сумму 3,5 млрд долларов.

2. СИНТЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА

2.1. Алкилгалогениды для наркоза

Такие алкилгалогениды, как этилхлорид ( 1), трихлорметан (2) (хлороформ) и 1-хлор-1-бром-2,2,2-трифторэтан (3) (фторотан или галотан), нашли применение для ингаляционного наркоза (общие анестетики). Установлено, что при увеличении числа атомов галогенов, а также при переходе от иодидов к бромидам и далее к хлоридам обычно наркотические свойства алкилгалогенидов усиливаются. Этилхлорид и хлороформ получают в промышленности высокотемпературным (400 °С) хлорировани­ ем этана и метана:

СгНе + С*2 “ ► С2Н5СІ + полихлориды

(1)

Хлороформ синтезируют также действием гипохлоритов на этанол, этаналь или пропанон (в присутствии гипоиодита об­ разуется йодоформ, используемый в медицине только в качестве антисептика):

ЕЮ Н + Na СЮ — ► МеСНО ^ аСІ° » . ССІ3СНО — ► CHCI3 + HCOONa

26

Промышленное производство фторотана основано на ради­ кальном (при высокой температуре) бромировании или хлори­ ровании соответствующих фреонов:

Раковые болезни по смертности занимают в настоящее время второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. В основе канцерогенеза может лежать нерациональное питание, курение и неблагоприятные экологические факторы. Причинами воз­ никновения опухолевых клеток могут служить канцерогенные вещества (бензол, пирены, ароматические амины и т.д.), неко­ торые вирусы и радиация. Определенная доля раковых заболе­ ваний (~ 3%) связана с генетическими факторами. В нормаль­ ных молекулах ДНК есть участки, содержащие протоонкогены и антионкогены, от активности которых зависит возможность возникновения опухолевых клеток. При появлении таких клеток может образоваться злокачественная опухоль в месте их зарож­ дения. Кроме того, опухолевые клетки могут отрываться от од­ нородной ткани и разноситься кровью или лимфой по организ­ му и образовывать на чужой территории очаги роста опухоли (явление метастазирования). Опухолевая клетка характеризуется автономным от целого организма (неподконтрольным ему) и беспредельным по числу жизненных циклов ростом. Нормаль­ ная же клетка находится под контролем систем организма и после определенного числа циклов подвержена апоптозу - за­ программированному отмиранию. Кроме того, быстрота деления раковой клетки намного превышает скорость деления нормаль­ ной клетки.

Химиотерапия рака имеет важнейшее значение и предназна­ чена для подавления роста и распространения злокачественных опухолей. Современный международный рынок противораковых лекарственных веществ насчитывает около сорока препаратов. Ранняя терапия рака базировалась на алкилирующих агентах (цитостатиках), первыми из которых были азотистый иприт ( 1) и аналогичные ему вещества (2), (3), содержащие в качестве фармакофорной группы 2,2'-дихлордиэтиламинный фрагмент, связанный с алифатической, ароматической или гетероароматической основой:

(1), R=Me, азотистый иприт (эмбихин),

(2), R=MeCH(CI)CH2, новэмбихин,

27

Предполагают, что эти агенты алкилируют гуаниновое осно­ вание ДНК опухолевой клетки по имидазольной части, приводя к отщеплению сахарофосфата и останавливая таким образом размножение клеток.

Общий метод получения бис(2-хлорэтил)аминов заключается в исчерпывающем алкилировании первичных аминов хлорэтанолом или оксираном с последующим нуклеофильным замеще­ нием ОН-групп в образующемся диэтаноламине на атомы хлора при действии на него тионилхлорида:

R-NH2 + СІСН2СН2ОН — ► RN(CH2CH2OH)2 * SOCI2», R-N(CH2CH2-CI)2

(или+V)

Самым распространенным лекарственным веществом этого класса является циклофосфан (5), а более новым препаратом, имеющим аналогичную активность, но на более широкЪм круге опухолей, является трофосфамид (6):

0=РСІ3 ♦ HO(CH2)3NH2 — O n h - ' O n - R

O*PVCI o"/Pxi ^ V Cl

(4)хлороксиц (5,6)

(5) R=H, циклофосфан (циклофоофамцд); (6 ) (^СН^СНгО, трофосфамцд

Циклофосфан получают конденсацией оксихлорида фосфора (РОСІз) с пропаноламином с последующим замещением атома хлора в промежуточном хлороксиде оксаазафосфорана (4) на бис(2-хлорэтил)аминную группу

2.3. Алканолы, аминоалканолы и их эфиры. Нейромедиатор ацетилхолин и холиномиметики

Из алифатических спиртов в медицине используется этанол как антисептик и раздражающее при обтираниях и компрессах Его также широко применяют для приготовления экстрактов и лекарственных форм. В промышленности этанол получают па­ рофазной (прямой) или жидкофазной (через промежуточный этилсульфат) гидратацией этилена:

Кроме того, его производят из сахаридов ферментативным путем. Так, из крахмала под действием амилазы солода (измельченного проросшего ячменя) на первой стадии образует­ ся дисахарид мальтоза, которая затем в присутствии дрожжевой

28

мальтазы превращается в глюкозу. Последующее брожение глю­ козы под действием дрожжевой зимазы оканчивается образова­ нием этанола:

Полученную в последнем случае бражку, содержащую от 14 до 18% спирта ректифицируют и очищают на активированном угле.

Для общей анестезии уже более 150 лет используется диэтиловый эфир. Его получают нагреванием этанола в присутствии каталитического количества серной кислоты. Замедленность на­ чала и конца биодействия, а также высокая горючесть и взрыво­ опасность ограничивают масштабы применения диэтилового эфира в медицинской практике.

Двухатомный спирт ( 1) (1,1-дигидрокси-2,2,2-трихлорэтан), или хлоральгидрат, также известен с давних времен. Его исполь­ зуют в качестве успокаивающего, снотворного и противосудорожного средства. Производство хлоральгидрата основано на предварительном превращении этанола в присутствии хлора в трихлор-1-этоксиэтанол (2). Этот полуацеталь затем при обра­ ботке серной кислотой отщепляет молекулу этанола и превра­ щается в трихлорэтаналь (хлораль, 3), гидратация которого при­ водит к кристаллическому хлоральгидрату ( 1):

ВОН + а 2 МеСН(СІ)ОН MeCH(OEt)OH CI3CCH(OEt)OH -►

Дикарбаматное производное алкилзамещенного 1,3-диола (мепробамат, мепротан, 6) применяют при нервно-психических заболеваниях для успокоения и купирования судорог. Его син­ тез осуществляют восстановлением 2-метил-2-пропилмалоната

(4) с помощью литийалюминийгидрида до промежуточного диола (5), который затем обрабатывают хлорангидридом аминокар­ боновой кислоты:

Сложные эфиры азотистой и азотной кислот с одно- и полиатомными спиртами широко известны как прекрасные быстро­ действующие спазмолитики (коронарорасширяющие средства). К ним относится изопентиловый эфир азотистой кислоты

29

(амилнитрит, 7). Для его синтеза изоамиловый спирт превра­ щают в алкилсерную кислоту, которую действием нитрита нат­ рия (переэтерификация) превращают в целевой эфир (7):

МеСЦМе)''^4^''0? H2SO4 —►MeCH(Me)J^ s,^ ' 0S03H №М(\ . МеСН(Ме) '''~ '^ <>,'*=0

(7) амигнтрит

Полинитраты глицерина (нитроглицерин, 8) и тетрагиіі роксиметилметана (эринит, 9) производят этерификацией по лиолов смесью азотной и серной кислот при охлаждении:

Недавно установлено, что нитроэфиры являются лишь про­ лекарствами, которые легко превращаются в организме в нит­ рат-анионы, восстанавливаемые затем гемоглобином крови и железосодержащими ферментами в монооксид азота (NO):

Последний и оказывает лечебное действие, расслабляя глад­ кие мышцы сосудов, снижая кровяное давление и снимая ише­ мические боли сердца. За последние 10 лет сложилось представ­ ление, что NO является эндогенной молекулой с функциями сигнала межклеточного взаимодействия. Эта сигнальная моле­ кула образуется в организме эндогенно из аргинина под дей­ ствием фермента NO-синтетазы:

Монооксид азота выполняет в организме роль нейромедиато­ ра, развивает иммунные реакции и участвует в системе долго­ временной памяти. За это открытие ученым была , присуждена Нобелевская премия в области медицины за 1998 г. В настоящее время ведутся интенсивные работы по синтезу и поиску новей­ ших лекарственных веществ, генерирующих NO в организме.

К классу биологически важных аминоалканолов принадлежит

че нервного импульса, являясь нейромедиатором возбуждения:

30

(А)R=Peueirrop

Рис 3 Передача нервного импульса ацетилхолином (АХ) через синаптическую

щель Расширение ионофорного канала под действием АХ

Как известно, клетки нервной системы (нейроны) не имеют непосредственного контакта друг с другом. Они разделены си­ наптическими щелями, через которые сигнал (передаваемый в виде бегущей по нейронной мембране волны поляризациидеполяризации) пройти не может без определенного посредни­ ка, называемого нейромедиатором (или нейротрансмиттером). Передача нервного импульса от одного нейрона к другому про­ исходит следующим образом (рис. 3, схема А). По достижении нервным сигналом конца возбужденной клетки (нейрон 1) в ее пресинаптической области синтезируется нейротрансмиттер (АХ), который затем выбрасывается в синаптическую щель и быстро диффундирует к своему рецептору (R), расположенному в постсинаотической мембране покоящейся клетки (нейроне 2).

Один из рецепторов ацетилхолина представляет собой белок, состоящий из пяти субъединиц (рис. 3, схема Б).

Он образует цилиндрический канал, который с одной стороны выступает на 65 А в синаптическую щель, а с другой - пронизы­ вает липидный бислой мембраны, входя на 15 А внутрь клетки. Этот узкий канал (или пора) расширяется до 20 А при "посадке” на рецептор нейромедиатора (комплекс RAX) за счет резкого уменьшения вращательного (конформационного) движения субъединиц. Увеличение размера канала облегчает прохождение ионов К+ и Na+ через мембрану против электрохимического градиента. При этом изменяется мембранный потенциал по­ коящегося нейрона 2, и в нем генерируется нервный импульс. После этого нейромедиатор гидролизуется ацетилхолинэстеразой до неактивного холина, и ионофорныи канал закрывается.

Биодействие ацетилхолина не ограничивается передачей нервного сигнала. Он замедляет сердечные сокращения, расши­ ряет периферийные кровеносные сосуды, понижает артериаль­ ное и внутриглазное давление. В медицине используют помимо самого ацетилхолина ряд холиномиметических лекарственных веществ. Так, при атонии кишечника и мочевого пузыря, гипер­

31