76. Строение и функции тcr. Феномен «двойного распознавания» рецепторами т-лимфоцитов.

ТCR состоит из 2 полипептидных цепей, относящихся к семейству иммуноглобулинов. Он является гетеродимером, причем существует лишь две его разновидности: αβТCR (90%), ɣδТCR (10%). Каждая из двух составляющих рецептор цепей в свою очередь состоит из двух доменов: константного и вариабельного. Вариабельные домены цепей обеспечивают специфическое связывание Т-лимфоцита с соответствующей его клону антигенной детерминанте.

«Двойное распознавание» - это когда TCR распознает АГ только в комплексе с молекулами HLA на пов-ти АПК (АГ-презентирующими клетками). На мембране рядом с ТCR располагаются две гетеродимерные молекулы CD3, а также ко-рецепторы CD4 или CD8. Функцией CD3 является проведение сигнала внутрь клетки. А ко-рецептор связывается с молекулой HLA (CD4 c HLA II, CD8 c HLA I).

77. Какие клетки и молекулы участвуют в формировании иммунологического синапса? в чем его значение?

Иммунологический синапс представляет собой зону высокоупорядоченных рецепторных и корецепторных взаимодействий, приводящих к проведению сигналов и активации клеток. (между АПК (ДК, макрофагом, В-лимфоцитом) и Т-лимфоцитом (Т-хелпером или наивным цитотоксическим Т-лимфоцитом)).

78. Расскажите о механизмах цитотоксического действия т-лимфоцитов (перфорин-гранзимовый, FasL-Fas-рецепторный, цитокиновый)

• Перфорин-гранзимовый механизм. Перфорин (гидрофобный белок) встраивается в мембрану клетки-мишени, полимеризуется и образует каналы. Через эти каналы внутрь поступают гранзимы, индуцирующие каскад реакций с участием каспаз, ведущих к запуску апоптоза клетки-мишени.

• Fas-опосредованный механизм. При действии ЦТЛ апоптоз может происходить с участием Fas-лиганда, экспрессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора (CD95) на клетке-мишени. При взаимодействии лиганд-рецептор через домены смерти FADD цитоплазматической части рецептора активируются внутриклеточные каспазы, приводящие клетку к апоптозу.

• ФНО-α –опосредованный механизм. Происходит взаимодействие ФНО-α с ФНО-рецепторами на клетке-мишени. Сигналы передаются через домены смерти (FADD и TRADD), что приводит к развитию апоптоза по механизму, схожему при Fas-опосредованном цитолизе.

79. Охарактеризуйте два вида адаптивного клеточного иммунитета: т-клеточная цитотоксичность, Th-1-индуцированное воспаление. Приведите схему индуктивной фазы клеточного цитотоксического ответа.

Т-клеточная цитотоксичность. Данный вид иммунного ответа направлен на внутриклеточные патогены. В индуктивную фазу происходит взаимодействие наивного Тцтл с АПК, его активация, пролиферация и дифференцировка. Также с АПК взаимодействуют Т-хелперы, которые при этом активируются и начинают поддерживать иммуногенез Тцтл цитокинами. В эффекторную стадию цитотоксические лимфоциты специфически распознают антигены внутриклеточных возбудителей на клетках-мишенях и уничтожают ее одним из трех механизмов: перфорин-гранзимовым, Fas-опосредованным или цитокиновым.

Th-1-индуцированное воспаление определяется действием Th-1 на макрофаги, в гранулах которых локализуется возбудитель. В индуктивную фазу происходит контакт АПК с Т-хелперами, активация лимфоцитов, образование клона Th1. Эти клетки при дальнейших контактах с макрофагами активируют их, стимулируя цитолиз в их фагосомах, а также выделение ими провоспалительных цитокинов.

80. Каковы механизмы эффекторной стадии клеточного иммунного ответа? (цитолиз, апоптоз клетки-мишени).

Эффекторная: длится в среднем около 2-х недель, заключается в реализации механизмов, направленных на непосредственное удаление чужеродного агента и формирование иммунологической памяти.

1. Перфорин-гранзимовый механизм: Распознавание клетки-мишени. Формирование контакта ЦТЛ и клетки-мишени с их поляризацией. Экзоцитоз гранул (программирование лизиса). Индукция гибели клетки-мишени.

2. Fas-опосредованный механизм: При действии ЦТЛ апоптоз может происходить с участием Fas-лиганда, экспрессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора (CD95) на клетке-мишени. При взаимодействии лиганд-рецептор через домены смерти FADD цитоплазматической части рецептора активируются внутриклеточные каспазы, приводящие клетку к апоптозу.

3. ФНОα- опосредованный (цитокиновый): В этом случае цитолиз обеспечивается посредством взаимодействия ФНО-α, синтезируемого ЦТЛ, с соответствующими рецепторами на клетках-мишенях. Сигнал передается через домены смерти и приводит к развитию апоптоза по механизму, схожему с таковым при Fas-цитолизе.

81.Механизмы цитотоксического действия  СD8+ Т-цитотоксических лимфоцитов.

CD8 Т-клетки – цитотоксические – распознают антигены, происходящие из возбудителей, размножающихся внутри клетки (интрацеллюлярные) и представляемые на клеточную поверхность с помощью молекул МНС класса I. К ним относятся вирусы, микобактерии и т.п. CD8 Т-клетки убивают инфицированную клетку, но при этом сами выживают. Убивают клетки мишени путем прямого контакта. Индуцируют гибель инфицированных или опухолевых клеток с помощью активации генов смерти.

82.Каковы механизмы 2-го вида клеточного иммунитета: Th-1-воспаление.(Основы общей иммунологии стр107) Th-1-опосредованный воспалительный клеточный ответ осуществляет защиту от внутриклеточных патогенов, локализованных в гранулах фагоцитов. К таким патогенам относят простейшие, грибы, микобактерии. В клеточно-опосредованном воспалении основными клетками являются Th-1 и макрофаги, которые затем выступают в роли эффекторных клеток. Данный тип иммунного ответа включает :

-Презентацию ДК антигена CD4+ T-лимфоцитам, приводящую к их активации ; -Развитие Th-1 в региональных лимфатических узлах ; -Взаимодействие Th-1 с макрофагами, которые презентируют антиген Th-1 лимфоцитам с их взаимной активацией и синтезом цитокинов; -Активацию цитолиза в фагосомах макрофагов В очаге инфицирования ДК поглощают патоген и транспортируют его в регионарный лимфоузел. Презентация антигена происходит с участием молекул МНС 2. В результате Th0 под действием активационных сигналов от своего Т-клеточного рецепторного комплекса и цитокинов (ИЛ-12) дифференцируются в Th-1. Затем Th-1 взаимодействует с макрофагами, имеющих на своей поверхности МНС 2 класса с антигенными пептидами. Th-1-клетки активируются и синтезируют цитокины(ФНО-α ИФН-γ),активирующие макрофаг. В результате активации макрофага экспрессируются многочисленные гены, отвечающие за активацию ферментов окислительного метаболизма, повышающего количество МНС на поверхности клетки. Активированные макрофаги выделюят факторы бактерицидности – оксид азота, активные формы кислорода , цитокины (ИЛ-1 ИЛ-6 и др). Эти вещества способствуют уничтожению внутриклеточных патогенов, но и они же вызывают деструкцию окружающих тканей.