21.2. Гипоталамус и гипофиз

Регуляция синтеза гормонов гипоталамусом и гипофизом

!Эндокринная система находится под контролем гипоталамуса; гипоталамус управляет некоторыми гормонами путем секреции тропных гормонов гипофизом.

Гипоталамическая регуляция эндокринной системы. Гипоталамус управляет периферическими гормонами и контролирует соответствие работы гормонзависимых органов необходимому для данного состояния организма уровню через вегетативную нервную систему (табл. 21.4) и путем регуляции тропных гормонов гипофиза гипоталамическими гормонами (либеринами и статинами, см. ниже). Петли регуляторных контуров гипоталамических, тропных и периферических гормонов устанавливают иерархию, которой подчиняются периферические гормоны. Влияние периферических контуров регуляции, которые меняют концентрацию периферических гормонов без участия гипоталамуса, для разных гормонов варьирует. Некоторые гормоны (например, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды) преимущественно регулируются центрально, другие гормоны (например, инсулин, альдостерон) прежде всего периферически.

Гипоталамические и тропные гормоны. Гипоталамус синтезирует либерины (рилизинг-факторы,

Таблица 21.4. Влияние вегетативной нервной системы на секрецию гормонов. Симпатическая нервная система действует через α- и β-рецепторы. Парасимпатическая система — через мускариновые рецепторы (ацетилхолин, АцХ)

Рис. 21.2. Контуры регулируемых гипофизом гормонов. Торможение обозначено синим, стимуляция — красным. Либерины (здесь: кортиколиберин, АКТГ-РГ), тропины (здесь: адренокортикотропный гормон АКТГ). Периферические гормоны (здесь: кортизол) и регулируемые периферическим гормоном параметры обмена веществ (здесь: концентрация глюкозы в плазме) могут тормозить выработку либеринов по механизму отрицательной обратной связи (или стимулировать выработку статинов)

или рилизинг-гормоны, РГ) и статины (ингибирующие факторы или гормоны), которые через нервные окончания высвобождаются в воротную систему гипофиза (рис. 21.2 и 21.3). Сосуды образуют две последовательные капиллярные сети. В первую капиллярную сеть выделяются либерины и статины, вторая сеть капилляров окружает клетки передней доли гипофиза, где синтезируются тропные гормоны. Рилизинг-гормоны стимулируют секрецию соответствующих тропных гормонов, а ингибирующие гормоны подавляют ее. Тропные гормоны влияют, в свою очередь, на соответствующие эндокринные железы на периферии.

Петли обратной связи. Параметры обмена веществ, регулируемые периферическими гормонами, оказывают влияние на гипоталамус. Более того, периферические гормоны оказывают ингибирующее влияние на гипоталамус и гипофиз. Наконец, тропный гормон или даже сам рилизинг-гормон может затормаживать собственную секрецию в гипоталамусе.

К тропным гормонам передней доли гипофиза относятся:

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Их выра-

Рис. 21.3. Гипофиз. В специализированных нейронах гипоталамуса (1) образуются АДГ и окситоцин, которые передаются по аксонам в гипофиз, где секретируются в кровь. Из специализированных клеток аденогипофиза (2) выделяются тропные гормоны. Секреция тропных гормонов находится под контролем либеринов (рилизинг-гормонов) и статинов (ингибиторных гормонов), которые образуются нейроэндокринными клетками гипоталамуса (3) и передаются в воротную систему гипофиза (4). Нейроны, производящие либерин и статин, в свою очередь находятся под влиянием других нейронов гипоталамуса (5)

ботку стимулирует гормон люлиберин, или гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). ЛГ и ФСГ регулируют продукцию половых гормонов — эстрогенов, прогестерона и тестостерона (разд. 22.1).

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, или кортикотропин). Его синтез стимулируется гормоном кортиколиберином АКТГ-РГ. АКТГ прежде всего стимулирует секрецию гормонов и рост коры надпочечников (разд. 21.5).

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропный гормон). Его секреция стимулируется тиреолиберином (ТТГ-РГ). ТТГ стимулирует продукцию гормонов и рост щитовидной железы (разд. 21.3).

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) регулируется соматолиберином (СТГ-РГ) и соматостатином. Основной эффект соматотропина — стимуляция роста, прежде всего через инсулиноподобные факторы роста (IGF) (см. ниже).

Нарушения контролируемых гипоталамусом и гипофизом гормонов возникают при повреждении этих органов. При отсутствии гипоталамического влияния на переднюю долю гипофиза наряду с повышенной секрецией пролактина (см. ниже) понижается выброс соматотропина, аденокортикотропного гормона, меланотропного гор-

мона, тиреотропного гормона и гонадотропинов (см. 21.3).

21.3. Гипофизарная недостаточность

Гипофиз и гипоталамус могут повреждаться или разрушаться из-за опухолей, воспаления, отложений (например, железа при гемохроматозе), инфекций (например, при туберкулезе), нарушения кровообращения, травм (черепно-мозговые травмы), операций или облучения (например, при терапии опухоли гипофиза). В результате происходит снижение или прекращение секреции нескольких или всех гипофизарных гормонов. Гипофизарная недостаточность приводит к низкорослости у детей (недостаток соматотропина), отсутствию менструаций, импотенции, снижению либидо и уменьшению оволосения тела (недостаток гонадотропина), к анемии, непереносимости холода, брадикардии, остановке и нарушению умственного развития (недостаток гормонов щитовидной железы), к снижению артериального давления, а также к слабости, гипогликемии, потере веса и высокой температуре (недостаток глюкокортикоидов). Последствия проявляются медленно при постепенном нарушении функций гипофиза, поэтому долгое время остаются незамеченными. Полное выпадение функций гипофиза летально при отсутствии лечения. В первую очередь проводят заместительную терапию для периферических гормонов. При этом теряется возможность адаптации уровня синтеза гормона к потребностям организма.

Соматотропин

!Соматотропин (гормон роста, СТГ) в первую очередь участвует в регуляции роста скелета и органов, а также в создании необходимых для этого метаболических предпосылок.

Регуляция синтеза. Соматотропин — это белок (состоит из 191 аминокислоты), который образуется в передней доле гипофиза. Его продукция стимулируется соматолиберином (СТГ-РГ)

иподавляется соматостатином. Соматолиберин (41 аминокислота) и соматостатин (14 аминокислот) — пептиды, продуцируемые гипоталамусом

ипопадающие через воротную систему в гипофиз. Действие множества факторов, как стимулирующих, так и тормозящих секрецию соматотропина, опосредовано соматолиберином и соматостатином:

стимулируют секрецию соматотропина аминокислоты (прежде всего, аргинин), гипогликемия, глюкагон, гормоны щитовидной железы, эстрогены, дофамин, серотонин, норадреналин (через α-рецепторы), эндорфины, NRЕМ-сон и стресс;

ингибирующее действие оказывают гипергликемия, гиперлипидемия, гестагены, кортизол, инсулиноподобные факторы роста (IGF1, IGF2),

тиреотропный гормон, адреналин (через β-ре-

цепторы), ГАМК, ожирение и холод; наиболее интенсивный синтез соматотропина

происходит в раннем половозрелом возрасте, затем он снижается.

Другие эффекты соматостатина. Соматостатин тормозит выработку не только соматотропина, но и пролактина (см. ниже). Соматостатин образуется в гипоталамусе, а также во множестве других тканей, в т. ч. в островках поджелудочной железы, где он тормозит высвобождение инсулина и глюкагона (см. ниже). В желудочно-кишечном тракте соматостатин действует как местный медиатор, регулируя множество функций (см. Приложение, табл. А4).

Эффекты соматотропина. Большинство эффектов соматотропина (за исключением стимуляции липолиза) осуществляется посредством образования IGF1 и IGF2 (раннее название — соматомедины, или non suppressible insulin like activity). Эти пептиды образуются во многих клетках, но преимущественно в печени.

Важнейшие эффекты соматотропина перечислены ниже.

Соматотропин стимулирует рост костей, мышц и внутренних органов, а также синтез белков (в т. ч. коллагена), необходимых для роста.

Соматотропин тормозит глюконеогенез, синтез аминокислот и ограничивает затраты глюкозы посредством торможения ее поглощения жировыми и мышечными клетками (рис. 21.4).

Для накопления энергии соматотропин стимулирует липолиз, что частично осуществляется сенсибилизацией жировых клеток для катехоламинов.

Соматотропин повышает всасывание Nа+ в почках (например, через IGF1).

Соматотропин стимулирует образование кальцитриола, который вызывает поглощение Са2+ в кишечнике и всасывание Са2+ и фосфата в почках. При этом возникают условия для минерализации костей.

Соматотропин вызывает пролиферацию клеток во многих тканях, например в хрящах (рост костей) и кроветворных органах (эритропоэз).

Через стимуляцию Т-лимфоцитов и макрофагов поддерживает иммунную систему.

С одной стороны, действие соматостатина на обмен глюкозы способствует развитию гипергликемии. С другой стороны, соматотропин непосредственно стимулирует секрецию инсулина, который может вызвать временное снижение концентрации глюкозы.

Нарушение синтеза соматотропина

! Недостаток соматотропина у ребенка приводит

ккарликовости, а его избыток — к гигантизму или

какромегалии у взрослого.

Недостаток соматотропина. Недостаток соматотропина может возникать при глобальном повреж-

Снижение длины тела более чем на 20% по сравнению с нормой считается карликовостью. Длина тела генетически детерминирована, поэтому карликовость часто не связана с какими-либо явными нарушениями.

Причины задержки роста

•Недостаток соматотропина как следствие повреждения гипофиза (гипофизарная карликовость).

•При редком дефекте рецепторов соматотропина (карликовость Ларона) соматотропин не стимулирует секрецию необходимого для роста IGF1.

•Недостаток IGF1, образующегося в печени, при печеночной недостаточности.

•Недоедание, нарушение всасывания в кишечнике (мальабсорбция), повышенное потребление субстрата при общих заболеваниях (например, анемии, тяжелых легочных и сердечных заболеваниях) также снижают выработку IGF1.

•При несахарном диабете (редко встречается) постоянная жажда препятствует адекватному усваиванию пищи.

Рис. 21.5. Пациентка с акромегалией. Пациентка страдает от опухоли, образованной клетками, синтезирующими соматотропин. Через много лет после появления опухоли возникла акромегалия

Избыток соматотропина. Избыток соматотропина наблюдается при развитии опухоли сомато-

•Половые гормоны, с одной стороны, стимулируют продукцию IGF1 и таким образом способствуют росту тела, с другой стороны, они также ускоряют закрытие эпифизарных зон роста кости и препятствуют дальнейшему росту организма. Поэтому избыток половых гормонов приводит к задержке роста в долгосрочной перспективе.

•Карликовость может наблюдаться при дефиците кальцитриола (например, при почечной недостаточности, псевдогипопаратиреозе) и при почечном тубулярном ацидозе, когда нарушается минерализация костей.

•Недостаток гормонов щитовидной железы (повышенная секреция тиролиберина) и избыток глюкокортикостероидов тоже приводят к карликовости.

•Карликовость может быть вызвана (реже) целым рядом генетических дефектов (например, синдромом Шерешевского–Тернера, при котором имеется только одна Х-хромосома [Х0]).

развивается гигантизм. После прекращения роста (завершения роста эпифизов) длина тела остается неизменной. Вместо этого наблюдается акромегалия, т. е. повышенный аппозиционный рост костей. Особенно заметно увеличение подбородка и носа, а также расширение костей челюсти и скул, рук и ступней ног. Значительно увеличиваются размеры внутренних органов, таких как сердце, печень, почки и щитовидная железа, а также язык (макроглоссия). На рис. 21.5 представлена пациентка с акромегалией.

Пролактин

!В передней доле гипофиза образуется пролактин, который преимущественно регулирует функцию молочной железы.

Синтез. Пролактин — пептидный гормон (состоит из 199 аминокислот), образующийся в передней

доле гипофиза. Синтез пролактина стимулируется тиролиберином, эндорфинами, ангиотензином II, вазоинтестинальным пептидом (ВИП) и тормозится дофамином, а также пролактостатином. Влияние дофамина на секрецию пролактина преобладает, т. е. при нарушении влияния гипоталамуса наблюдается усиление высвобождения пролактина.

Эффекты. Пролактин стимулирует рост, дифференцировку и функционирование молочной железы, затормаживает выработку гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и действует (преимущественно ингибирует) на иммунную систему. Его секреция повышается при стрессе. Роль пролактина подробнее описана в разделе физиологии половой системы (гл. 22).

Окситоцин

!В задней доле гипофиза выделяется гипоталамический гормон окситоцин, который в первую очередь, необходим для репродукции.

Структура и синтез. Окситоцин — нонапептид, синтезирующийся в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер, транспортирующийся по аксону в заднюю долю гипофиза, где при необходимости выделяется (нейросекреция).

Стимуляция секреции окситоцина. Окситоцин вырабатывается при механическом раздражении влагалища и матки, при прикосновении к соску женщины и во время оргазма.

Действие окситоцина. Окситоцин стимулирует сокращение мускулатуры матки (во время оргазма или при родах), гладкой мускулатуры молочных желез (при кормлении грудью) и семенных канальцев (гл. 22). Окситоцин способствует появлению привязанности и доверия к партнеру, а также расположения к ребенку при грудном вскармливании.

Вазопрессин

!Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ) преимущественно регулирует водный баланс организма; он выделяется при уменьшении внутриили внеклеточного объема жидкости и тормозит выделение воды почками.

Структура и синтез. Вазопрессин — нонапептид, образующийся в нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса. Вазопрессин отщепляется от большой белковой молекулы (препровазопрессина). По аксонам нейронов вазопрессин транспортируется в заднюю долю гипофиза, где высвобождается по мере необходимости.

Регуляция синтеза вазопрессина. Выброс вазопрессина из нервных окончаний активируется потенциалами действия. В ответ на деполяризацию происходит открывание потенциалчувствительных

кальциевых каналов. Увеличение концентрации кальция вызывает экзоцитоз везикул.

Стимуляция синтеза АДГ посредством гиперосмоляризации. Уровень осмолярности определяется в самом гипоталамусе и, возможно, в печени. Вероятно, сжатие клетки служит достаточным стимулом для секреции вазопрессина.

Сжатие нейронов гипоталамуса приводит к активации неселективных ионных каналов, которые при нормальном объеме клеток ингибируются из-за растяжения клеточной мембраны (stretch inhibited channels). Активация неселективных ионных каналов деполяризует клеточную мембрану, вызывая потенциалы действия. Инфузия гипертонического раствора мочевины не приводит к стимуляции секреции вазопрессина, вероятно, потому, что мочевина может легко проникать через клеточную мембрану и не вызывает осмотического сжатия клетки. При избытке K+ выделение вазопрессина подавляется, вероятно потому, что поступление K+ в клетку приводит к увеличению ее объема.

Стимуляция секреции АДГ при гиповолемии.

Объем плазмы регистрируется рецепторами растяжения в левом предсердии. Увеличение давления в предсердии тормозит, а его снижение стимулирует синтез вазопрессина. При уменьшении объема крови секрецию АДГ дополнительно стимулирует ангиотензин II, в образовании которого участвует ренин (гл. 29).

Другие стимулы секреции. Секреция вазопрессина повышается при стрессе, тревоге, рвоте

исексуальном возбуждении, а при нахождении на холоде, наоборот, снижается. Продукция АДГ затормаживается также дофамином, эндорфинами

иГАМК.

Антидиуретические эффекты. Антидиуретическое воздействие вазопрессина достигается за счет повышения проницаемости дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек почек для воды. Вазопрессин запускает каскад, связанный с цАМФ и протеинкиназой А, который стимулирует встраивание каналов для воды в апикальную мембрану клеток трубчатого эпителия. Благодаря этому вода способна покинуть просвет канальцев под действием осмотического градиента (разд. 29.4). При отсутствии вазопрессина почки выделяют большое количество (до 20/л в день) гипотонической мочи (<300 мосмоль/л). При максимальном уровне секреции осмолярность мочи повышается до максимальной осмолярности мозгового вещества почки (около 1200 мосмоль/л).

Сосудосуживающее действие. В высокой концентрации вазопрессин действует как вазоконстриктор. При этом он прежде всего влияет на емкость сосудов. Вазопрессин способствует повышению центрального венозного давления и обеспечивает сохранение минутного объема сердца при снижении объема крови.

Недостаток вазопрессина. Дефицит вазопрессина (центральный несахарный диабет; см. 30.1)