Ноцицепция и боль

Введение

«Я испытал боль, мне это понравилось». Эта цитата Вильгельма Буша метко описывает, что каждый человек чувствует облегчение, когда избавляется от боли. Боль является важнейшим симптомом многих заболеваний, а излечение болезни нельзя оценить никак лучше, кроме как по исчезновению боли. Однако боль — это не только сопроводительный симптом заболевания, например воспаления, но и основное его проявление. Таковым является мигрень. Больной с мигренью страдает от внезапно возникающих сильных головных болей пульсирующего характера, которые зачастую ограничены одной стороной головы и сопровождаются тошнотой и рвотой. Приступу боли может предшествовать зрительная аура. Пациент ощущает вспышку света, а потом появляется скотома — временная слепота в какой-либо части поля зрения. Аура длится примерно час, последующий приступ боли — несколько дней, по обстоятельствам. Причина мигрени до сих пор не известна.

15.1. Субъективное ощущение боли и ноцицептивная система

Ощущение боли и ноцицепция

!Боль — неприятное ощущение, которое возникает при воздействии повреждающего стимула; ноцицепция — это восприятие и обработка ноксического раздражителя нервной системой.

Определения боли. «Боль является неприятным сенсорным и эмоциональным ощущением, которое связано с действительным или потенци-

альным повреждением ткани или описывается в терминах такой травмы». Это определение дано Международной ассоциацией по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP). Согласно ему, болью является элементарное чувственное ощущение, которое специфически вызывается при воздействии повреждающего ткань (ноксического) раздражителя. Оно связано с болезненным эмоциональным переживанием. В определении также говорится, что боль всегда воспринимается как выраженное повреждение ткани, даже если в действительности такового нет (см. выше). У боли есть различные компоненты (см. ниже и рис. 15.1).

Ноцицепция. В то время как боль является осознанным субъективным сенсорным и эмоциональным ощущением, которое вызывается повреждающим ткань стимулом, понятие ноцицепции охватывает объективные процессы, с помощью которых нервная система воспринимает и обрабатывает ноксические стимулы. Ноксические стимулы служат механическими, термическими или химическими раздражителями, которые потенциально или фактически повреждают ткани. В ноцицепции принимают участие ноцицептивные нервные клетки. Все вместе они образуют ноцицептивную систему.

Ноцицептивная система. Общий вид ноцицептивной системы показан на рис. 15.2. Ноцицепторы — это первично чувствующие нейроны, которые первыми воспринимают ноксические стимулы своими чувствительными окончаниями в тканях. Они имеются почти во всех органах и через синапсы активируют центральную нервную ноцицептивную систему. Последняя включает в себя ноцицептивные нейроны спинного мозга, ядра тройничного нерва (для области головы) и ноцицептивную таламокортикальную систему, ответственную за формирование осознанных болевых ощущений. От коры и гипоталамуса к стволу мозга

Рис. 15.2. Ноцицептивная система. Слева: нервные клетки и пути периферической и центральной нервной системы, которые обрабатывают ноксические стимулы. Справа: нисходящие пути, которые тормозят или усиливают ноцицептивную обработку в спинном мозге. На вставке: срезы различных участков ствола мозга с одной его стороны. (1) Краниальный край нижней оливы. (2) Середина моста. (3) Вентральная часть среднего мозга. PAG — периакведуктальное серое вещество, NRM — большое ядро шва

идут нервные волокна, которые дают начало нисходящим путям (рис. 15.2, справа), ингибирующим или усиливающим обработку ноцицептивной информации в спинном мозге.

Классификация боли по способу ее образования

!По механизму возникновения различают физиологическую, патофизиологическую и нейропатическую боль.

Физиологическая ноцицептивная боль. Эта боль возникает, когда происходит воздействие повреждающих раздражителей на нормальную (здоровую) ткань. Она предупреждает нас о повреждении ткани, и мы непроизвольно принимаем меры противодействия, устраняющие раздражитель (например, быстро отдергиваем руку при случайном прикосновении к горячей плите). Сильное чувство боли является важной предпосылкой для того, чтобы организм оставался невредимым (см. 15.1).

15.1. Врожденное отсутствие болевой чувствительности

При этой крайне редко встречающейся аномалии отсутствуют болевые ощущения и ноцицептивные защитные рефлексы (см. ниже). Такие люди с детства подвержены ожогам и травмам, которые игнорируются, плохо заживают и могут привести к преждевременной смерти пациентов. Причиной может быть, к примеру, генетический дефект, при котором отсутствует рецептор к фактору роста нервов (nerve growth factor, NGF). Последний необходим для роста ноцицепторов.

Патофизиологическая ноцицептивная боль.

Может быть вызвана патофизиологическими изменениями в органах (например, при воспалении) и служит важным симптомом многих заболеваний. Часто эта боль принуждает к поведению, которое необходимо для выздоровления (напри-

мер, придать вынужденное положение поврежденной конечности).

Нейропатическая боль. Эта боль возникает из-за повреждения нервных волокон. Она ненормальна, потому что не участвует в обнаружении опасности.

Классификация боли по месту происхождения

!По месту возникновения боль можно разделить на поверхностную соматическую, глубокую соматическую и глубокую висцеральную боль.

Поверхностная соматическая боль. Возникает из-за ноксического раздражения кожи. Обычно воспринимается как яркое и хорошо локализованное ощущение, а после прекращения раздражения исчезает. Это наиболее часто встречающийся тип физиологической ноцицептивной боли.

Глубокая соматическая боль. Возникает в мускулатуре, костях, суставах и соединительной ткани. Имеет скорее притупленный характер и часто не локализуется строго. Патофизиологическая глубокая соматическая боль часто бывает хронической.

Глубокая висцеральная боль. Так называют боль во внутренних органах, которая возникает при их заболевании. Она может быть тупой и плохо локализоваться, а также иметь коликообразный характер.

Компоненты боли

!В боли выделяют сенсорный, аффективный, веге- тативный, моторный и когнитивный компоненты.

Согласно определению, боль является сенсорным и эмоциональным ощущением. С этим связаны вегетативные и моторные реакции организма. Различные компоненты боли представлены на рис. 15.1.

Сенсорный компонент боли включает анализ ноксического стимула по месту действия, интенсивности, виду и продолжительности.

Аффективный компонент боли основан на том, что болевое ощущение почти всегда вызывает у нас неприятную эмоцию и нарушает самочувствие. Особенно это выражено при глубоких и хронических болях.

Вегетативный компонент боли охватывает реакции вегетативной нервной системы, вызванные болевыми стимулами. Могут наблюдаться как активация симпатической нервной системы, так и реакции наподобие гипотонии и тошноты.

Моторный компонент боли проявляется в защитных рефлексах, благодаря которым поврежденная часть тела отдаляется от источника боли. Осанка и мышечное напряжение также относятся к моторным компонентам боли.

Когнитивный компонент боли включает оценку боли на основе «болевого опыта» прошлого

и классификацию в соответствии с ее текущим значением. Когнитивные процессы могут вызывать болевые ощущения (психосоматические компоненты, например мимика, плач).

Оценка боли и ноцицепция

!Субъективное болевое ощущение может быть количественно оценено методами субъективной альгезиметрии; ноцицепцию можно измерить путем регистрации активности ноцицептивных нервных клеток.

Субъективная альгезиметрия. Этот метод позволяет измерить болевой порог и интенсивность боли при болевой стимуляции. При этом исследователь применяет стимулы различной интенсивности, а испытуемый сообщает, ощущает ли он боль (самая низкая интенсивность стимула, которая вызывает болевые ощущения, является болевым порогом), и если ощущает, то насколько высока интенсивность боли. Болевой порог сходен у многих людей. Так, термический болевой порог кожи, как правило, находится в диапазоне 42–45 °С.

Интенсивность боли часто указывается в визу- ально-аналоговой шкале (ВАШ). Две крайние точки ВАШ определяются как «отсутствие боли» или «максимально терпимая боль» (если оценивается сенсорно-дискриминативный компонент боли), или как «отсутствие боли» или «невыносимая боль» (если оценивается аффективный компонент). На рис. 15.3 представлен эксперимент, в котором испытуемый указывает интенсивность термической болевой стимуляции кожи по визуально-аналого-

Рис. 15.3. Измерение боли у человека при тепловой стимуляции кожи. Нижняя кривая показывает повышение и снижение температуры раздражителя (приблизительно на 1 °С в секунду), верхняя кривая

показывает интенсивность болевых ощущений испытуемого по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Болевые ощущения начинаются с 42 °С, усиливаются

с повышением температуры, а при снижении температуры снова ослабевают. (По данным: Treede, институт физиологии и патофизиологии Университета Майнца.)

вой шкале. В клинике данная шкала часто является основой дневника боли.

Оценка ноцицепции. Ноцицепцию можно, например, оценить путем регистрации активности отдельных ноцицептивных нервных клеток (см. далее). Для количественной оценки ноцицептивных реакций можно использовать реакции моторной системы (рефлексы отдергивания конечности) и вегетативной системы (например, симпатическую активацию) на ноксические раздражители.

Болевые и другие чувствительные точки. При ноксическом раздражении кожи острым предметом болевое ощущение возникает только при стимуляции определенных болевых точек. Они многочисленны

ираспределены по всей поверхности кожи. Наряду с болевыми точками есть точки давления, тепла

ихолода. Из этого можно сделать вывод, что наши сенсорные модальности топографически дискретны

икодируются различными типами нервных клеток.

Коротко

Боль

Боль — неприятное чувствительное ощущение, вызванное воздействием повреждающих ткани стимулов (ноксических). Боль предупреждает об угрожающем ткани повреждении и сигнализирует о заболеваниях. Болевое ощущение имеет сенсор- но-дискриминативный, аффективный и когнитивный

компоненты и часто сопровождается вегетативной и моторной реакцией. По локализации различают поверхностную соматическую боль (кожа), глубокую соматическую боль (мышцы и т. д.) и глубокую висцеральную боль. Количественное измерение боли осуществляется посредством субъективной альгезиметрии (самооценки).

Ноцицепция

Ноцицепция — это сенсорное восприятие и обработка потенциально или действительно повреждающих ткани (ноксических) стимулов через ноцицептивную систему. Она состоит из ноцицепторов периферической нервной системы, ноцицептивных нейронов в спинном мозге и ядре тройничного нерва, а также из восходящих путей (например, спиноталамический тракт) и ноцицептивных нейронов в таламусе и коре. Нисходящие тормозные и возбуждающие пути влияют на ноцицептивные процессы на уровне спинного мозга.

15.2. Периферическая ноцицептивная система

Структура и свойства ответа ноцицепторов

!Ноцицепторы состоят из некорпускулярных (сво- бодных) чувствительных окончаний и медленно

проводящих сигнал аксонов; в здоровых тканях они реагируют только на ноксические механические, термические и химические раздражители, воздействующие на их рецептивное поле.

Чувствительные нервные окончания в ткани. Ноцицептивные окончания представляют собой тонкие немиелинизированные нервные волокна без каких-либо структурных особенностей. Они частично покрыты шванновскими клетками (рис. 15.4А). В окончаниях происходит трансдукция (в данном случае преобразование ноксических стимулов в электрические потенциалы).

Аксоны. Большинство ноцицепторов имеют немиелинизированные аксоны (волокна C-типа, скорость проведения < 2,5 м/с, в большинстве случаев — около 1 м/с). Некоторые ноцицепторы имеют тонкие миелинизированные аксоны (волокна Аδ-ти- па, скорость проведения 2,5–30 м/с). В Аδ-волокнах

потенциал действия возникает в первом перехвате Ранвье, у С-волокон место трансформации (преобразования генераторного потенциала в потенциал действия) до сих пор неизвестно.

Рецептивное поле ноцицептора. На рис. 15.4Б показан ноцицептор с двумя рецептивными полями (розовые участки) в коже. Рецептивное поле является зоной, из которой можно возбудить нервное волокно ноксическими стимулами. В области рецептивного поля находится чувствительное окончание. На рис. 15.4В представлены реакции полимо-

дального ноцицептора (см. ниже) на механические, термические и химические раздражители, которые воздействуют на его рецептивное поле.

Порог возбуждения ноцицепторов. В здоровой ткани ноцицепторы возбуждаются только интенсивными стимулами. Исходя из этого, их называют высокопороговыми рецепторами

и противопоставляют низкопороговым рецепторам, которые возбуждаются неноксическими раздражителями в физиологическом диапазоне (например, осязательные, тепловые и холодовые рецепторы).

Полимодальные ноцицепторы. Большинство ноцицепторов полимодальны, поскольку как ноксические механические стимулы (например, сильное давление или сдавливание), так и ноксические термические стимулы (температура > 43 °С и экс-

тремальные холодовые раздражители) вместе с химическими стимулами вызывают в них генерацию потенциалов действия (рис. 15.4В). Волокна обладают механизмами трансдукции для всех этих модальностей (см. ниже). Наряду с полимодальными существуют также ноцицепторы, которые реагируют только на одну модальность, например механоноцицепторы.

Немые ноцицепторы. Данная подгруппа ноцицепторов включает чувствительные нервные волокна, которые нельзя возбудить в нормальных условиях ни механическими, ни термическими раздражителями. Часть этих ноцицепторов хемочувствительны.

Механизмы трансдукции в ноцицепторах

!Возбуждение ноцицепторов ноксическими раздражителями опосредовано активацией ионных каналов и рецепторных белков в чувствительном нервном окончании.

Чувствительные нервные окончания в ткани не доступны для изучения с применением микроэлектродов. Многие из предполагаемых механизмов трансдукции тем не менее представлены в клеточном теле ноцицепторов. Поэтому оно служит моделью чувствительного окончания. На рис. 15.5 показаны ионные каналы и рецепторы в мембране чувствительного окончания; однако следует отметить, что значительная часть данных была собрана в клеточных телах нейронов, т. е. в клетках ганглиев заднего корешка спинного мозга.

Трансдукция ноксических механических стимулов. Предполагается, что механические стимулы открывают катионный канал в мембране и тем самым деполяризуют окончание (рис. 15.5). Поскольку канал еще не был идентифицирован молекулярно, точный механизм открывания неизвестен.

Трансдукция тепловых стимулов. Важной молекулой для восприятия тепловых стимулов является ваниллоидный рецептор подтипа 1 из семейства «transient receptor potential», называемый TRPV1-ре- цептор (рис. 15.5). TRPV1-рецептор представляет собой катионный канал, который открывается при воздействии тепловых стимулов, и поэтому считается одной из молекул теплопередачи. Он активируется веществом капсаицин, содержащимся в перце, и вызывает типичную боль от ожога при употреблении этой пряности. Открывание рецептора TRPV1 вызывает входящий ионный ток, который деполяризует нейрон. Каким образом тепловые стимулы открывают канал, еще неизвестно.

Рецептор TRPV1 и другие ионные каналы семейства TRP между тем были клонированы. Предположительно, все термочувствительные нейроны имеют на своей мембране молекулы трансдукции семейства TRP. Рецептор TRPV2 в ноцицепторах открывается при экстремально высоких температурах > 50 °C. Рецептор TRPA2, возможно, служит мо-

лекулой трансдукции для ноксических холодовых стимулов. Неноксическое ощущение тепла и холода, вероятно, также опосредовано каналами семейства TRP.

Хемочувствительность ноцицепторов. В верхней части ноцицептора на рис. 15.5 показаны рецепторы медиаторов, которые экспрессируются в чувствительном окончании (обратите внимание, что не все ноцицепторы располагают всем спектром этих рецепторов; они гетерогенны по своей хемочувствительности). Через рецепторы тканевые медиаторы, например такие воспалительные медиаторы, как брадикинин и простагландины, активируют и/или сенсибилизируют ноцицептивные окончания

(разд. 15.5). Многие из представленных рецепторов (например, рецепторы простагландина) связаны с G-белками. При связывании лиганда образуются вторичные мессенджеры, которые способствуют открыванию ионных каналов. Некоторые рецепторы (например, рецепторы серотонина) непосредственно связаны с ионными каналами.

Ионные каналы, чувствительные к кислотам.

Для хемочувствительности также важны проницаемые для натрия ионные каналы, которые открываются при низких значениях рН (ASIC, acid sensing ion channel, рис. 15.5, нижняя сторона чувствительного окончания). Воспалительные экссудаты часто имеют низкие значения рН (разд. 15.5).

Тетродотоксин-(ТТХ-)-чувствительные и ТТХрезистентные потенциалзависимые натриевые каналы. В мембране аксона на рис. 15.5 представлены два различных типа натриевых каналов. Оба они отвечают за проведение потенциала действия. Именно ноцицепторы содержат очень много ТТХ-резистентных натриевых каналов, в то время как у большинства других нервных волокон натриевые каналы чувствительны к ТТХ.

Местные анестетики (разд. 15.6). Блокада потенциалзависимых натриевых каналов является основным механизмом действия местных анестетиков. Офтальмолог Карл Колер в 1884 г. обнаружил, что попадание кокаина в глаз вызывает местное обезболивание. Год спустя кокаин впервые применили для анестезии нервов, что дало возможность выполнить инвазивную операцию без общего наркоза (впервые общий наркоз в 1844 г. использовали с применением веселящего газа, в 1846 г. был введен в использование эфир, в 1847 г. — хлороформ; до сих пор механизм действия общих анестетиков не вполне ясен). Поскольку кокаин вызывает наркотическую зависимость, было необходимо найти альтернативу. В 1905 г. был введен прокаин, в 1944 г. — лидокаин, два структурно похожих на кокаин вещества, но не вызывающих зависимость. Лидокаин является не только очень эффективным местным анестетиком, но и антиаритмиком, используемым для борьбы с желудочковой экстрасистолией и тахикардией. Потенциалзависимые натриевые каналы блокируются тетродотоксином (ТТХ) — ядом рыбы фугу. Некоторые типы натриевых каналов (Nav1.8 и Nav1.9) устойчивы к ТТХ.

Эфферентная функция ноцицепторов

!Ноцицепторы вызывают нейрогенное воспаление через высвобождение пептидов в ткани.

Нейрогенное воспаление. При раздражении ноцицепторов в иннервируемой ими ткани нередко происходят локальные изменения кровотока и проницаемости сосудов. Поскольку такие симптомы обусловлены нейронным влиянием, говорят о нейрогенном воспалении. Эта эфферентная функция обусловлена высвобождением различных веществ из периферических нервных окончаний (например, субстанции Р и пептида, связанного с геном кальцитонина) и способствует