Гормоны

Введение

До 15 лет У. В. не жаловалась на здоровье. Став старше, она прибавила в весе, на коже появились полосы, похожие на рубцы, лицо отекло, менструации стали нерегулярными. Врач обнаружил у нее повышенное артериальное давление и заподозрил избыток глюкокортикоидов. По результатам дальнейших исследований действительно была выявлена опухоль коры надпочечников, которая привела к избыточному синтезу глюкокортикоидов в организме. После хирургического удаления опухоли давление нормализовалось, и к пациентке медленно вернулись ее вес и внешний вид. Если бы заболевание не было вовремя выявлено, возникли бы тяжелые, угрожающие жизни последствия, например инфаркт и кровоизлияние в мозг.

21.1. Общие аспекты эндокринной регуляции

!Гормоны — это сигнальные вещества, которые достигают необходимых клеток через кровеносное русло (эндокринная регуляция), действуют на соседние клетки (паракринная регуляция) и/или сами влияют на производящую гормон клетку (аутокринная регуляция); часто они вызывают множество взаимосвязанных эффектов.

Коммуникация между клетками. Для координации работы клеток с различной специализацией необходима межклеточная коммуникация. Между непосредственно соседствующими клетками она может осуществляться через щелевые контакты (рис. 5.26), или путем синтеза сигнальных веществ, которые могут влиять на функции более отдаленных клеток.

«Классические» гормоны. Гормоны осуществляют свои эффекты преимущественно путем эндокринного воздействия. До достижения клеток-ми- шеней подразумевается отсутствие инактивации горомона в крови. Гормоны образуются в удаленных специализированных клетках тела (эндокринных железах), например инсулин — в В-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Однако между гормонами и медиаторами, которые образуются в неспециализированных клетках и преимущественно действуют паракринно (например, простагландин; разд. 2.6), а также медиаторами нервной системы (разд. 5.5) невозможно провести четкую границу. Действительно, некоторые гормоны (например, АДГ) или нейротрансмитеры (например, серотонин) также являются медиаторами.

Гормонпродуцирующие клетки вне эндокринных желез. Каждая клетка способна выделять медиаторы, посредством которых она влияет на соседние клетки. Например, при недостатке энергии клетка может выделять аденозин, который расширяет близлежащие кровеносные сосуды и усиливает местный кровоток. Гормоны, оказывающие эндокринное действие, обычно производятся только определенными клетками. Так, гормон лептин, регулирующий потребление пищи, производится жировыми клетками, которые по содержанию липидов могут определять пищевой статус организма. Кальцитриол, регулирующий обмен кальция и фосфата, образуется в основном в почках, а также в макрофагах.

Принципы гормональных эффектов. Для каждого гормона существует более или менее «логическая» связь между стимулами к выделению гормонов, и отдельными эффектами, которые они вызывают (табл. 21.1).

В этой главе рассматриваются гормоны гипофиза, щитовидной железы, поджелудочной железы

Таблица 21.1. Элементы некоторых гормональных контуров

икоры надпочечников. Адреналин (разд. 20.2), как

игормоны, которые регулируют половые функции (разд. 22.1), прием пищи (разд. 11.4), электролитный обмен (разд. 30.3 и 30.4) или минеральный обмен (разд. 31.2), так называемые гормоны желу- дочно-кишечного тракта (разд. 38.1), а также медиаторы воспаления (разд. 24 и табл. 23.3) подробно описаны в других главах.

Синтез и секреция гормонов

!Химическая структура гормонов разнообразна; они могут выделяться непосредственно после синтеза или вначале накапливаются.

Структура и синтез гормонов. (см. Приложение, табл. А4). Большинство гормонов являются пептидами или белками (белково-пептидные). Они синтезируются на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума (разд. 1.1) и затем транспортируются в секреторные везикулы. При биосинтезе часто образуются более длинные белки (прогормоны или препрогормоны), от которых отщепляются действующие на периферии гормоны. При этом из одного предшественника может образовываться несколько различных гормонов. Например, в гипофизе из предшественника проо-

пиомеланокортина одновременно образуется три различных гормона: адренокортикотропный гормон, α-меланоцитстимулирующий гормон и β-ли-

потропин (разд. 21.2).

Гормоны щитовидной железы Т3 и Т4 образуются путем йодирования из аминокислоты тирозина (разд. 21.3). Гормоны коры надпочечников (разд. 21.5) и кальцитриол (разд. 31.2) синтезируются из холестерина или дегидрохолестерина. Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксан и лейкотриены) являются производными арахидоновой кислоты (разд. 2.6).

Накопление и выделение гормонов. Гормоны могут накапливаться сразу после их синтеза в железе с последующей секрецией по мере необходимости. По аналогии с выработкой нейромедиаторов (разд. 5.5) и инсулина (разд. 21.4), высвобождение белково-пептидных гормонов регулируется концентрацией кальция. Кальций стимулирует слияние везикул с клеточной мембраной, в результате чего гормоны секретируются из везикул во внеклеточную среду.

В отличие от других белково-пептидных гормонов выделение паратгормона подавляется Са2+. Это ингибирование опосредуется рецептором Са2+ на клеточной мембране (разд. 31.1).

Гормоны щитовидной железы накапливаются не в везикулах, а внеклеточно в виде белков (разд. 21.3).

Активация, действие и инактивация гормонов

!Гормоны частично активируются только на периферии; они действуют через рецепторы на клет- ках-мишенях и инактивируются различными способами.

Периферическая активация гормонов. Некоторые гормоны не выделяются в активной форме,

ануждаются в активации в ткани для обеспечения их эффектов. Так, гормон щитовидной желе-

зы Т4 под действием периферической дейодиназы конвертируется в значительно более активный Т3,

анеактивный тестостерон под действием редуктазы превращается в активный дегидротестостерон.

Рецепторы гормонов и пути передачи сиг-

нала. Гормоны действуют на клетки через рецепторы, т. е. белки, которые изменяют свою структуру после соединения со специфическим гормоном (разд. 2.2). Изменение структуры рецептора запускает каскад внутриклеточных сигналов, которые обусловливают клеточные эффекты того или иного гормона (гл. 2). Рецепторы белково-пептидных гормонов находятся на клеточной мембране, т. е., чтобы развить свое действие, гормоны не должны проникать в клетку.

Стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы, напротив, преимущественно действуют че-

рез внутриклеточные рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов и синтез соответствующих белков в клеточном ядре после присоединения гормона (разд. 2.1). Среди кодируемых регулируемыми генами белков также встречаются участники гормонального сигнального каскада. Благодаря возросшей экспрессии рецепторов или сигнальных молекул гормон может сенсибилизировать клетку к другим гормонам.

Инактивация гормонов. Регуляция возможна только в случае, если концентрация гормонов повышается или понижается по мере необходимости. Для снижения концентрации гормонов необходимо их удаление, а точнее, инактивация. Белково-пептидные гормоны инактивируются протеолитическим расщеплением, прежде всего в печени и почках. Стероидные гормоны деградируют преимущественно в печени, превращаясь в неактивные метаболиты, которые затем выводятся желчным пузырем и почками. Сниженная функция печени или почек замедляет инактивацию гормонов и может таким образом нарушить эндокринную регуляцию.

Гормоны как элементы контуров регуляции

!Гормоны нередко являются частью регуляторных контуров с отрицательной обратной связью.

Гормональные контуры регуляции. Секреция гормонов находится под контролем одного или нескольких регуляторных контуров: эффекты гормонов прямо или косвенно влияют на те факторы, которые регулируют их выделение. Самый простой возможный регуляторный контур представлен на рис. 21.1.

Рис. 21.1. Простой гормональный регуляторный контур

Секреция гормона стимулируется определенным параметром обмена веществ, например выделение инсулина — путем повышения концентрации глюкозы в крови. Действие гормона на те или иные клетки изменяет параметры обмена веществ таким образом, что стимул к его секреции снижается. Так, инсулин стимулирует синтез гликогена в печени, как и захват глюкозы в жировых и мышечных клетках и таким образом понижает концентрацию глюкозы в крови.

Значение метаболических параметров поддерживается в определенных границах стабильным с помощью отрицательной обратной связи. В табл. 21.1 представлены элементы некоторых других эндокринных контуров регуляции. Гормональные контуры, которые контролирует гипоталамус (см. ниже), являются соответственно более сложными, однако существуют по тем же принципам, что и простые.

Гормональный контур регулируется в двух направлениях. В нашем примере снижение внеклеточной концентрации глюкозы приводит к уменьшению секреции инсулина, а повышение концентрации глюкозы — к увеличению. Работа контура, таким образом, способствует как уменьшению, так и увеличению концентрации глюкозы.

Модифицирующие влияния. Элементы контуров регуляции могут изменяться под действием различных факторов:

При изменении чувствительности эндокринной железы к параметру обмена веществ и, следовательно, при изменении самого метаболического параметра. Так, адреналин при стрессовых ситуациях стимулирует повышение концентрации глюкозы в крови путем торможения продукции инсулина. При участии гормона в нескольких контурах регуляции. Например, синтез инсулина может стимулироваться с помощью не только глюкозы, но и аминокислот.

При одновременном действии нескольких гормонов на клетку-мишень. Образование гликогена в печени регулируется, в том числе и глюкагоном.

При изменении параметра обмена веществ под влиянием клеток, нечувствительных к эффектам гормона. Нервные клетки, например, потребляют глюкозу независимо от наличия инсулина.

Регуляция роста эндокринных желез. В зависимости от условий количество клеток, производящих гормоны, постоянно регулируется, с одной стороны, путем деления клеток (пролиферации), а с другой — путем их гибели (апоптоза). Регулируемые метаболические параметры часто влияют не на синтез и секрецию гормона, а на деление клеток, производящих гормоны.

Постоянная стимуляция провоцирует рост железы посредством увеличения числа и размера производящих гормоны клеток, что приводит к компенсаторной гипертрофии железы и позволяет усилить секрецию гормона в ответ на данный стимул.

Если стимул к выделению гормонов, наоборот, отсутствует или гормонпродуцирующая клетка находится под влиянием преимущественно тормозных процессов, то количество синтезирующих гормоны клеток снижается из-за повышенной гибели (апоптоз, программированная гибель клетки). В результате происходит гипоплазия или аплазия железы. Уменьшение размеров и снижение количества производящих гормоны клеток приводит к атрофии железы.

Гипертрофия и атрофия эндокринных желез обычно обеспечивают долговременную адаптацию синтеза гормона к требованиям контура. Если этот механизм отказывает, то выработка гормона нарушается.

Диапазон регуляции и время отклика гормональных регуляторных контуров

Диапазон регуляции. Емкость, или диапазон регуляции, гормонального контура описывает способность компенсировать максимальные нарушения. Она зависит от того, в какой мере гормон может влиять на функцию органа, ограничена при снижении синтеза гормона, чувствительности к нему или функциональной способности органа.

После потери вырабатывающих инсулин В-клеток поджелудочной железы в случае разрушения их собственной иммунной системой (аутоиммунное заболевание; разд. 24.3) сокращается диапазон регуляции с помощью инсулина, и уже при относительно низких дозах глюкозы развивается гипергликемия.

Время отклика. Скорость, с которой гормональный контур может исправить отклонение контролируемого параметра, зависит от того, насколько быстро синтез гормона реагирует на изменение этого параметра, насколько быстро происходит воздействие на определенный орган и насколько оно продолжительно. Кроме того, необходимо учитывать, как долго циркулирует в крови активный гормон. Время полураспада — это время, в течение которого распадается половина содержащегося в плазме гормона.

Например, время полураспада инсулина составляет несколько минут, время полураспада гормонов щитовидной железы — несколько дней. Поэтому сниженние образования инсулина очень быстро приводит к соответствующим нарушениям, снижение продукции гормонов щитовидной железы становится явным только через некоторое время.

Связывание гормонов с белками плазмы.

Время полураспада гормона в крови (табл. 21.2)

Таблица 21.2. Период полураспада некоторых гормонов

уменьшается при их связывании с белками плазмы (табл. 21.3), поскольку комплексы гормоны-белок хуже транспортируются из крови на периферию и медленнее разрушаются. Доля гормонов, связанных с белками плазмы, особенно гормонов щитовидной железы, довольно высока.

Нарушение синтеза гормонов

!Нарушение продукции гормонов может быть связано с развитием опухоли эндокринной железы, в этом случае синтез гормона неоднократно возрастает, или с повреждением железы, что ведет к снижению синтеза; чаще всего встречаются вторичные нарушения гормональных контуров, вызванные заболеваниями вне эндокринных желез.

Первичная гиперпродукция гормона. Чрезмерная пролиферация синтезирующих гормоны клеток приводит к гиперплазии эндокринной железы (см. выше) и, следовательно, к избыточной продукции гормона. Гиперплазия может быть следствием постоянно возрастающей потребности в гормоне. Пролиферация клеток, однако, может повышаться неадекватно. Неконтролируемое деление клеток встречается при опухолях (аденомах). Если клетки опухоли синтезируют гормоны, то наблюдается (первичный) избыток гормона (см. 21.1). Гормоны могут продуцироваться и клетками опухоли, развившейся не из клеток эндокринной железы (эктопическая продукция гормона). Синтез гормона при этом будет следствием дедифференцировки клеток (особенно при мелкоклеточных бронхиальных карциномах).

21.1. Эндокринология опухолей

Неконтролируемо растущие клетки опухолей эндокринных желез часто сохраняют способность продуцировать гормоны. При увеличении количества клеток соответственно возрастает количество выделяемого гормона. Усиленная продукция гормона наблюдается при опухолях гипофиза (соматотропин, пролактин, АКТГ, ТТГ, ФСГ и/или ЛГ), коры надпочечников (глюкокортикоиды, минералокортикоиды и/или половые гормоны), мозгового вещества надпочечников (катехоламины), почек (эритропоэтин), гонад (половые гормоны), щитовидной железы (Т3, Т4, кальцитонин), паращитовидной железы (паратгормон) и поджелудочной железы (инсулин, глюкагон, соматостатин, серотонин, калликреин, простагландины, АДГ, АКТГ, гастроинтестинальные пептиды).

В клетках опухолей неэндокринных тканей могут активироваться гены, ответственные за синтез гормонов, и соответственно могут начинать вырабатываться гормоны. Эндокринная активность особенно характерна для мелкоклеточной бронхинальной карциномы.

В результате наблюдается неадекватно высокая секреция гормонов и как следствие — усиление их эффектов.

Рост некоторых опухолей, напротив, тормозится при действии на гормональные рецепторы. При некоторых формах лейкемии пациентам с успехом вводят глюкокортикоиды (в нормальных Т-лимфо- цитах они инициируют апоптоз), при раке груди — эстрогены и антигестагены, при карциноме простаты — антагонисты андрогенов.

Вторичная гиперпродукция гормонов. Намного чаще первичной гиперпродукции гормонов встречается вторичная гиперпродукция. Для гормонов, участвующих в нескольких контурах регуляции, возможны нарушения при образовании перекрестных обратных связей, если в разных контурах необходима различная концентрация гормона.

При ограниченной функциональной способности печени, например, если аминокислоты разрушаются недостаточно быстро, их концентрация в плазме повышается, что стимулирует секрецию инсулина. В результате наблюдается повышенный уровень инсулина, адекватный концентрации аминокислот в плазме крови, но слишком высокий для уровня глюкозы, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови (гипогликемия). В качестве другого важного примера можно привести альдостерон, который регулирует объем крови, с одной стороны, и концентрацию K+ в плазме — с другой. Уменьшение объема крови стимулирует выработку альдостерона, который нормализует объем крови, но одновременно вызывает понижение концентрации K+ в плазме (разд. 21.5).

Третичная гиперпродукция гормонов. Гипертрофия эндокринной железы в результате длительной стимуляции секреции гормона приводит к увеличенному выбросу гормона даже при нормальном уровне стимуляции, так как бо•льшее количество клеток начинает секретировать гормон. Эндокринная железа, подвергнувшаяся длительной стимуляции, функционирует как железа, гипертрофированная в результате опухолевого роста. Тогда говорят о третичной гиперпродукции гормонов.

Гормональный дефицит. Длительное отсутствие стимуляции эндокринной железы в большинстве случаев приводит к аплазии (см. выше). В этом случае железа выделяет в ответ на стимуляцию лишь небольшое количество гормона. К аналогичным последствиям приводит и повреждение железы. Механическое повреждение (травма), поражение возбудителями болезни, атака клетками собственной иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях (разд. 24.3), нарушение кровоснабжения или яды могут привести к гибели клеток, производящих гормоны (в результате апоптоза или некроза). Однако в некоторых случаях из-за наличия опухоли эндокринные железы должны быть удале-

ны хирургическим путем. Паращитовидную железу могут удалить при вырезании зоба (увеличенной щитовидной железы).

Нарушение гормональных эффектов

!Для проявления действия гормонов необходимы функционирующие органы-мишени.

Снижение эффективности гормонов. Нарушение работы гормональных рецепторов на клет- ках-мишенях, элементов внутриклеточной передачи сигнала (гл. 2) или регулируемых эффекторных молекул (например, ферментов, транспортных процессов) приводит к тому, что действие гормонов ослабевает и при нормальной их концентрации. Нарушение функционирования органов сохраняется (например, при недостаточности печени или почек) и препятствует проявлению эффекта гормонов. Если способность клеток-мишеней влиять на эндокринную железу с помощью отрицательной обратной связи сохраняется, то продукция гормонов будет стимулироваться и повышенная концентрация гормонов скомпенсирует недостаток их действия. Часто регулируемый параметр не может нормализоваться даже при повышенной продукции гормона.

Повышенная эффективность гормонов. Повышенная чувствительность органов-мишеней влечет за собой усиление действия гормонов. В результате выработка гормонов понижается с помощью отрицательной обратной связи в соответствии с чувствительностью органа-мишени. Поэтому повышенная чувствительность органов-мишеней реже становится причиной заболеваний, чем сниженная чувствительность.

Терапевтическое применение гормонов

Гормоны можно замещать. При недостаточной продукции гормона его можно вводить в организм. Заместительная гормональная терапия тем сложнее, чем короче период действия гормона и чем быстрее он должен реагировать на изменения того или иного параметра. К самым распространенным гормонам, которые можно заменить, относятся инсулин (разд. 21.4), эритропоэтин (разд. 29.9) и гормоны щитовидной железы (разд. 21.3). Регулярное введение инсулина ни в коем случае не заменяет полноценного гормонального контура регуляции. Поэтому ведутся многочисленные исследования по созданию насосов, управляемых сенсорами, и разработке методик по трансплантации клеток, продуцирующих гормоны.

Некоторые гормоны используются в качестве лекарств. Даже если нет гормонального дефицита, их эффекты можно использовать в терапевтических целях. К самым распространенным гормонам относятся гестагены и эстрогены (гл. 22). Часто применяемые глюкокортикоиды тормозят иммунный ответ (разд. 21.5), поэтому их вводят при заболеваниях, связанных с гиперактивностью иммунной системы (иммунная супрессия; разд. 24.3). Спортсмены иногда незаконно используют эритропоэтин, соматотропин или андрогены, чтобы улучшить свои результаты. Наряду с желаемым воздействием при этом возникают и нежелательные эффекты тех или иных гормонов. Из-за побочного действия некритическое применение гормонов запрещено.

Коротко

Общие аспекты эндокринной регуляции

Гормоны действуют эндокринно, паракринно и аутокринно. Они синтезируются как внутри, так и вне специализированных эндокринных желез. Белково-пептидные гормоны действуют через рецепторы в клеточной мембране, которые посредством внутриклеточных сигнальных каскадов влияют на функции клеток-мишеней. Стероиды и гормоны щитовидной железы Т3 и Т4 преимущественно действуют через внутриклеточные рецепторы, регулирующие активность генов.

Обычно гормоны являются частью регуляторных контуров с отрицательной обратной связью, которая приспосабливает выработку гормонов и часто рост самих эндокринных желез к определенным условиям. К важным характеристикам гормональных контуров относятся диапазон регуляции (способность компенсировать максимальные отклонения регулируемого параметра) и время отклика (скорость, с которой происходит нормализация отклонения регулируемого параметра). Последнее зависит от связывания гормона белками плазмы.

Нарушение синтеза гормонов

Различают первичную, вторичную и третичную гипоили гиперпродукцию гормонов:

•причина первичного нарушения синтеза гормона связана с самой железой;

•вторичные нарушения возникают из-за перекрывания нескольких контуров регуляции или снижения чувствительности органов-мишеней;

•при третичных нарушениях гипертрофия железы в результате продолжительной стимуляции или атрофия при долго отсутствующей стимуляции приводит к соответствующему изменению продукции гормона.

Некоторые гормоны при отказе железы могут быть замещены другими.

Гормоны также используются в качестве медпрепаратов, чтобы лечить заболевания неэндокринной природы. При этом нужно учитывать нежелательные побочные эффекты.