различных промежуточных ферментов. Каспаза 3 прямо или косвенно осуществляет расщепление многих клеточных белков, фрагментацию ядерных ДНК, изменения цитоскелета и распад клетки.

Митохондрии. Многие проапоптотические стрессовые раздражители действуют в клетке

спомощью так называемых Bcl-2-подобных белков, в основном Вах, Bad и Bid, которые передают апоптический сигнал митохондриям (рис. 2.6). Действие протеинов замедляется белком Bcl-2. Взаимодействие этих белков с митохондриями приводит к деполяризации митохондрий и высвобождению цитохрома С. Цитохром С связывается

садаптерным белком (APAF-1), этот комплекс соединяется с каспазой 9, которая тем самым активируется и индуцирует апоптоз.

Некроз. Механические, химические и термические повреждения клетки могут снизить целостность клеточной мембраны, в результате чего электролиты и вода проникают внутрь и клетка лопается. В таких случаях принято говорить о некротической смерти клетки.

При недостатке энергии (например, недоста-

точном кровоснабжении) градиенты потенциала в электролитах больше не могут передаваться через клеточную мембрану (разд. 1.4) и клетка умирает от некроза.

В отличие от апоптоза при некрозе внутриклеточные белки освобождаются, что приводит к возникновению воспалительной реакции. Иногда при повреждении или недостатке энергии, вызывая апоптоз, клетка стремится избежать некроза.

Коротко

Регуляция пролиферации клетки

Соединение лиганда и рецептора фактора роста вызывает активацию тирозинкиназ. Те в свою очередь приводят либо к фосфорилированию самого рецептора (аутофосфорилирование), либо к фосфорилированию белков, которые затем связываются с рецептором.

Фосфорилированный остаток тирозина служит для соединения с адаптерными белками, возникающими при участии мультиферментных комплексов. Сигнал передается в клетку через киназы, малые G-белки и другие сигнальные молекулы.

Малые G-белки

Эти белки активируются в результате обмена ГДФ на ГТФ и инактивируются в процессе гидролиза ГТФ. Они регулируют сигнальные пути, которые приводят к пролиферации и дифференциации клетки. Самым известным малым G-белком является белок Ras. За образование и рост опухолей отвечают активные мутагены Ras.

Регуляция гибели клетки

Проапоптические стимулы вызывают апоптоз посредством:

•активации внутриклеточных протеаз, особенно каспаз, и распада клеточных структур;

•изменений в митохондриях;

•сжатия клетки;

•накопления фосфатидилсерина в клеточной мембране.

Апоптоз служит физиологическому обмену между клетками и тканями, без высвобождения внутриклеточных белков и без возникновения воспаления. При некрозе, напротив, возникает набухание клетки, происходит высвобождение клеточных белков и воспаление.

2.6. Эйкозаноиды

Образование эйкозаноидов

! Активация фосфолипазы А2 высвобождает из фосфолипидов мембраны арахидоновую кислоту; из нее среди прочих образуются простагландины и лейкотриены.

Образование арахидоновой кислоты. В результате активации фосфолипазы А2 (PLA2) из фосфолипидов клеточной мембраны обильно высвобождается ненасыщенная жирная кислота — арахидоновая кислота (рис. 2.7). При повышении концентрации внутриклеточных ионов Са2+ и наличии опухоли клетки PLA2 активируется. Многие медиаторы, вызывающие воспаление (в частности, гистамин, серотонин, брадикинин), стимулируют PLA2, а глюкокортикоиды, наоборот, замедляют ее образование.

Продукты циклооксигеназы. При участии ферментов циклооксигеназы и пероксидазы арахидоновая кислота может преобразовываться в простагландин Н2 (PGН2). Из PGН2 в других реакциях способны появляться простагландины (например, PGЕ2 и PGF2α) и тромбоксан. Простагландины,

в частности, образуются клетками, которые недостаточно снабжены энергией или подвергаются вредному воздействию.

Циклооксигеназа ЦОГ1 экспрессируется убиквитарно (прежде всего в тромбоцитах, желудке (см. 2.3), почках).

При воспалительных процессах в макрофагах, лейкоцитах и фибробластах усиленно выделяется индуцируемая циклооксигеназа (ЦОГ2) и обеспечивает повышенное образование простагландинов. Тромбоксан высвобождается в основном при активации тромбоцитов.

Продукты липоксигеназы. При воспалительных процессах прежде всего активируются липоксигеназы, образующие лейкотриены.

Эпоксигеназа. Наконец, в результате окисления из арахидоновой кислоты образуются гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (НЕТЕ) и эпоксиэйкозатетраеновые кислоты (ЕЕТ).

2.3. Желудочные кровотечения при использовании блокаторов ЦОГ

Блокаторы ЦОГ успешно применяют как жаропонижающие, анальгетики и противовоспалительные средства. Снижая уровень тромбоксанов, они уменьшают свертываемость крови, снижая риск тромбоза сосудов. Однако ингибиторы ЦОГ1 препятствуют защитному действию простагландинов, которые ослабляют в желудке секрецию соляной кислоты

и образование защитной слизи. Поэтому они могут повреждать стенку желудка (язва желудка, см. 38.5). В сочетании с блокадой свертывания крови это может привести к желудочным кровотечениям. При противопоказаниях назначение ингибиторов ЦОГ1 исключают, кроме экстренных случаев. Специфические ингибиторы ЦОГ2 не препятствуют образованию простагландинов в стенке желудка. Агонисты PGЕ можно применять при лечении язвы желудка.

Действие эйкозаноидов

!Эйкозаноиды выступают как в роли внутриклеточных медиаторов, так и в роли сигнальных веществ

для соседних клеток; они должны противодействовать перегрузке и повреждению клеток и тканей.

Простагландины. Действие простагландинов

впервую очередь нацелено на защиту клетки, образующей простагландин. Оно ограничивает функции клетки (например, выделение соляной кислоты

вжелудке; см. 2.3) и, расширяя сосуды, способствует обеспечению клетки кислородом и другими веществами. Особенно большое значение отводится простагландинам при воспалительных процессах. Они вызывают боль и повышение температуры тела, наряду с этим усиливая кровоснабжение и эластичность кровеносных сосудов (разд. 15.5), что облегчает проникновение антител в поврежденную ткань. Простагландины могут вызывать апоптоз инфицированных клеток, а при последующем фагоцитозе апоптотических клеток уничтожать возбудителей заболеваний.

Тромбоксан. Тромбоксан, образующийся пре-

жде всего при активации тромбоцитов, в первую очередь служит для свертывания крови (разд. 23.6).

Блокаторы циклооксигеназы. К наиболее часто применяемым фармацевтическим препаратам относятся блокаторы ЦОГ. В процессе торможения синтеза простагландинов они снижают температуру тела, ослабляют боль и останавливают воспалительные процессы (разд. 15.6). Затормаживая процесс образования тромбоксана, блокаторы снижают свертываемость крови.

Действие лейкотриенов. Лейкотриены прежде всего принимают участие при воспалительных процессах. Вызывая сокращение мышц дыхательных путей, они способны затруднять дыхание (астма, см. 32.4).

Действие НЕТЕ и ЕЕТ. НЕТЕ и ЕЕТ стимулируют процесс высвобождения Са2+ и способствуют пролиферации клетки.

Коротко

Эйкозаноиды

Эйкозаноиды — группа ненасыщенных жирных кислот, которые являются как внутриклеточными

медиаторами, так и сигнальными веществами, передающими сигнал другим клеткам. Как правило, образование эйкозаноидов осуществляется в несколько этапов:

•в результате активации фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота;

•из нее циклооксигеназа образует простагландины и тромбоксан;

•липогеназа образует лейкотриены;

•эпоксигеназа образует гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (НЕТЕ).

Простагландины и лейкотриены прежде всего осуществляют воздействие на воспалительные процессы. Тромбоксан принимает участие в свертывании крови.

Литература

Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002) Molecular biology of the cell, 4th edn. Garland Science, New York

Aranda A, Pascual A (2001) Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol Rev 81: 1269–1304

Berchtold MW, Brinkmeier H, Muntener M (2000) Calcium ion in skeletal muscle: its crucial role for muscle function, plasticity, and disease. Physiol Rev 80: 1215–1265

Droge W (2002) Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 82: 47–95

Gulbins E, Jekle A, Ferlinz K, Grassmе• H, Lang F (2000) Physiology of apoptosis. Am J Physiol 279: F605–F615 Kyriakis JM, Avruch J (2001) Mammalian mitogen-activat- ed protein kinase signal transduction pathways activated

by stress and inflammation. Physiol Rev 81: 807–869 Lang F (2009) Encyclopedia of molecular mechanisms of

disease. Springer, Berlin Heidelberg New York

Lang F, Boehmer C, Palmada M, Seebohm G, Strutz-See- bohm N, Vallon V (2006) Physiological and pathophysiological significance of the serumand glucocorticoidinducible kinase (SGK) family of protein kinases. Physiol Rev 86: 1151–1178

McKenna NJ, O’Malley BW (2002) Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators. Cell 108: 465

C. Physiol Rev 80: 1291–1335

Rusnak F, Mertz P (2000) Calcineurin: form and function. Physiol Rev 80: 1483–1521