альность организма (в отличие от генетической), может быть представлена в виде различных топографических изменяющихся с течением времени карт мозга.

Фантомная боль. На рис. 10.6 представлен пример смещения соматотопического представительства в постцентральной коре взрослого человека. После ампутации конечности, руки или груди (у женщин), а также при поперечном параличе (параплегии) часто возникают фантомные ощущения и боли (разд. 15.5). Пациент или пациентка при этом ясно и часто мучительно чувствуют отсутствующую конечность или часть своего тела.

На рис. 10.6 представлены вызванные магнитные поля, соответствующие тактильным стимулам ипсилатерально и контралатерально ампутированной руки в постцентральной извилине. Видно, что после раздражения стопы или губы с ампутированной стороны появляется сильное магнитное поле в области, соответствующей пальцам руки. Чем сильнее смещено корковое представительство губы или лица в области руки, тем сильнее будет фантомная боль.

При изменении таких топографических карт мозга снова демонстрируется применение правила Хебба: расширение топографического коркового представительства путем обучения осуществляется благодаря одновременной активации отдельных нейронов двумя соседними волокнами из соседних участков кожи или руки. В случае фантомной боли верхней конечности отростки нейронов из области рта прорастают в область бывшей руки и тем самым повышают вероятность одновременного возбуждения в области кисти ампутированной руки. Это результат не только исключительно количественного увеличения активности, которое отвечает за анатомические изменения, но и изменений, вызванных синхронной активностью.

Коротко

Процесс обучения

Для успешного процесса обучения необходимы различные факторы:

•генетически обусловленное созревание нервной системы;

•формирование и укрепление специфических синаптических связей под влиянием условий окружающей среды; синаптические контакты могут быть активны или активироваться из «спящего» состояния;

•элиминирование «избыточных» нейронных свя-

зей (прунинг) под действием условий окружающей среды.

Поскольку стимулирующая среда служит предпосылкой для модификации синаптических связей, последняя лучше протекает в стимулирующих, чем в бедных стимулами условиях.

Нейронные основы

Макроскопические и микроскопические изменения мозга посредством обучения происходят в соответствии с правилом Хебба: одновременная активация нейрона или участка мозга двумя возникающими возбуждениями усиливает связь между этими нейронами или участками мозга.

В качестве места локализации процессов обучения

прежде всего можно было бы назвать пластичные синапсы дендритных шипиков нейронов. Обучение приводит к структурным изменениям в них, к элиминированию неиспользуемых синапсов, а также к распространению и модификации корковых представительств и соматотопических карт.

10.3. Клеточные и молекулярные механизмы обучения и памяти

Классическое обусловливание на клеточном уровне

!Ассоциативное обучение можно объяснить изменениями свойств мембраны пре- и постсинаптических структур.

Как уже указывалось ранее, в качестве общей нейрофизиологической основы всего ассоциативного обучения рассматривается наличие синапсов Хебба. Молекулярные основы синапсов Хебба изучались на самых простых животных с простыми нейронными сетями.

У различных видов были выявлены поразительно схожие молекулярные изменения процессов обучения. В первую очередь были исследованы калифорнийский морской моллюск аплизия (морской заяц), чья нервная система включает почти 20 000 нейронов, морской моллюск Hermissenda crassicornis, а также обыкновенная плодовая мушка дрозофила. Все они продемонстрировали способности как к неассоциативному обучению наподобие привыкания и сенситизации, так и инструментальному и классическому ассоциативному обусловливанию (разд. 10.1).

Для кратковременной памяти и классического обусловливания в качестве конечного механизма показано усиленное выделение медиатора из синапсов сенсорных нейронов, принимающих участие в обучении. На рис. 10.7А представлен механизм классического обусловливания, на рис. 10.7Б — некоторые необходимые для этого процессы, происходящие на молекулярном уровне.

При одновременной активации пресинаптического сенсорного нейрона, который распространяет подпороговое раздражение (условный стимул, УС), со вторым пресинаптическим нейроном, который передает сверхпороговое раздражение (безусловный стимул, БС), усиливается связь между пресинаптическими и постсинаптическим нейронами.

Молекулярные коинциденции

!Одновременное предъявление двух видов стимулов или высокочастотная тетаническая стимуляция активируют долговременные внутриклеточные сигнальные каскады, связанные с обучением.

Аденилатциклаза как детектор совпадений.

При классическом обусловливании оборонительного рефлекса сифона у аплизии безусловный стимул (например, удар током по хвосту) следует через 0,5 с за условным (например, слабым тактильным раздражением сифона и манжеты). Как у человека и других млекопитающих этот обнаруженный И. П. Павловым временной интервал, похоже, является оптимальным и у беспозвоночных для формирования молекулярно-опосредованной ассоциативной связи. Условный стимул, например, вызывает в сенсорном нейроне мантии аплизии ограниченный вход Са2+ (рис. 10.7Б). Несколько позже потенциалы действия, вызванные в других сенсорных нейронах безусловным стимулом (рис. 10.7А),

приводят к выбросу серотонина. Рецептор серотонина связан с G-белком, который активирует фермент аденилатциклазу (разд. 2.2). Аденилатциклаза синтезирует цАМФ, который, в свою очередь, активирует зависимые от цАМФ сигнальные молекулы, например протеинкиназу А. Протеинкиназа А фосфорилирует различные белки, в том числе присоединяет фосфатную группу к калиевому каналу в мембране постсинаптического нейрона, из-за чего тот закрывается (рис. 10.7Б).

Ингибирование активности калиевых каналов приводит к увеличению длительности потенциала действия в пресинаптическом нейроне, а это в свою очередь способствует увеличению входа Са2+ и выброса медиатора.

Долговременная потенциация (ДВП). Одновременное возбуждение пре- и постсинаптических структур запускает в постсинаптической клетке каскад внутриклеточных процессов, которые, предположительно, протекают сходно с описанной в разд. 5.6 и в следующем абзаце долговременной потенциацией (рис. 5.16 и рис. 10.8).

Рис. 10.8. Внутриклеточные сигнальные каскады при обучении. А. Последовательность нейрохимического каскада при ДВП в гиппокампе. Б. Регуляция транскрипции через CREB. Различные внутриклеточные каскады, вызванные ДВП, сходятся к протеинкиназе, которая фосфорилирует CREB. Наиболее распространенными протеинкиназами в нервных клетках являются Са2+/кальмодулинзависимая киназа, МАРК (митогенактивируемая протеинкиназа) и протеинкиназа А. Фосфорилирование обеспечивает связывание различных коферментов, которые стимулируют РНК-полимеразу и инициируют синтез РНК. РНК переносится в цитоплазму, где запускает трансляцию белка. Дальнейшие объяснения см. в тексте

В конце сигнального каскада происходит высвобождение ретроградного посредника (мессенджера), например оксида азота (NO) или углерода (СО) или фактора роста нервов, которые диффундируют в пресинаптическую клетку и там поддерживают повышенный уровень активности (синаптический диалог).

При долговременной потенциации различают краткие процессы, продолжающиеся после однократного тетанического раздражения в течение минут или часов, и долгие, продолжающиеся в течение дней или недель после многократного тетанического раздражения (кратковременная и долговременная память). Долговременная потенциация возникает преимущественно в гиппокампе, оттуда она передается в соответствующие отделы коры (разд. 10.4). Длительную долговременную потенциацию можно нарушить не путем блокады синаптической передачи, а только с помощью блокады синтеза белка.

Синтез белка и долговременная память

!Консолидация и долговременная память связаны с изменениями экспрессии генов и синтеза белка.

Синтез белка. Нарушение синтеза белка (например, действием определенного антибиотика) у крыс и мышей незадолго после или во время тренировки приводит к продолжительному нарушению консодидации и соответственно долговременной памяти. Кратковременная память, напротив, не повреждается при ингибировании биосинтеза белка после обучения. Это означает, что для консолидации необходим ненарушенный биосинтез белка в критический период во время и после обучения или при реконсолидации после воспроизведения выученного навыка. Однако остается открытым вопрос, вырабатывается при макромолекулярном синтезе протеинов долговременная память путем стабилизации внутриклеточных и внеклеточных механизмов кратковременной памяти или же включаются новые процессы, которые позднее приводят к продолжительным изменениям эффективности синаптической связи.

Клеточные комплексы. При всех предварительных представлениях о клеточных механизмах памяти нельзя забывать, что индивидуальность и содержимое памяти заложено не в отдельной клетке или синапсе, а, как описано в разд. 8.3, всегда находит свое соответствие в нейронных сетях или комплексах (assemblies) и не может быть сведено к молекулярным сигнальным каскадам. Как мы узнали из предыдущих разделов, специфика накопленной информации определяется через модификации синаптической эффективности в конкретных нейронных сетях. Основу этих модификаций составляют различные молекулы:

ферменты, регулирующие синтез и распад медиаторов; молекулы рецепторов на постсинаптической мембране;

структурные белки; белки межклеточного узнавания (разд. 2.2).

Внутриклеточные каскады реакций при экспрессии белка

!Экспрессия новых белков после одновременного возбуждения зависит от активации белка, связы-

вающего цАМФ-зависимый элемент (CREB).

Генная экспрессия и передача информации в долговременную память. На рис. 10.8А представлены отдельные стадии нейрохимического каскада, которые вызваны индукцией долговременной потенциации (или другими волнами возбуждения, возникшими при одновременном раздражении двух синапсов). На рис. 10.8Б схематично представлена последовательность процессов, протекающих на клеточной мембране и в ядре.

Внутриклеточные посредники (вторичные мессенджеры), которые синтезируются при продолжительном возбуждении или торможении постсинаптической клетки, стимулируют экспрессию белков через синтез РНК. Механизм, который приводит к этим продолжительным внутриклеточным изменениям, — долговременная потенциация. Для образования новых белков требуется как минимум 30–60 мин, тогда как описанные выше процессы фосфорилирования и ионные токи оказываются гораздо более быстрыми (от нескольких миллисекунд до минут). Генетические «переключатели» могут надолго изменять структуру и свойства ответа нейрона. Количество синтезированного белка зависит от скорости транскрипции РНК на матрице ДНК.

Синтез белка начинается со связывания транскрипционных факторов с ДНК определенной хромосомы. Как правило, они связываются с ДНК в начале определенной последовательности генов. В результате этого фермент РНК-полимераза может «состыковаться» с промоторной областью ДНК и начать транскрипцию (рис. 10.8).

CREB как активатор транскрипции. Описанные выше внутриклеточные сигнальные каскады (рис. 10.7 и 10.8) регулируют экспрессию генов путем трансформации транскрипционных факторов из неактивного состояния в активное, в результате они оказываются способными связывать ДНК. В этом важном этапе задействован белок, связывающий цАМФ-зависимый элемент (CREB), в качестве универсального активатора транскрипции.

Как правило, в неактивных клетках CREB локализован в начале генной последовательности на ДНК. Поэтому в неактивном состоянии он назы-