Ритм сна–бодрствования и внимание

Введение

В 1984 г. на фабрике пестицидов фирмы Юнион Карбайд в Бхопале (Индия) произошла утечка большого количества цианистого газа, из-за чего погибло больше 15 000 человек. Несчастный случай произошел между 3 и 5 ч утра. Реактор в Чернобыле взорвался в 1986 г. около 3 ч утра во время проверки безопасности, когда технический персонал пропустил сигналы тревоги. В реакторе на Три-Майл Айленд вблизи Харрисберга (Пенсильвания, США) в 1979 г. около 4 ч утра произошел перегрев, который удалось остановить лишь незадолго до взрыва. Аварийный выключатель был закрыт листом бумаги, а обслуживающая смена только что заступила. Известно, что большинство людей рождаются в промежутке между 3 и 5 ч утра и умирают примерно в это же время. Большинство врачебных ошибок при операциях, а также аварийных ситуаций происходят между 3 и 5 ч утра. Эту статистику можно было бы продолжить, и она показывает, какое сильное воздействие оказывают физиологические и психологические ритмы смены дня и ночи.

9.1. Циркадианная периодичность как основа ритма сна и бодрствования

Циркадианные часы

!Чередование различных стадий сна и бодрствования управляется внутренними часами, которые обладают циркадианной периодичностью и синхронизируются с 24-часовым внешним ритмом так называемыми временными указателями.

Внутренние часы. Даже если люди полностью изолированы от внешнего мира, у них наблюдается стабильный ритм сна и бодрствования. Эта периодичность примерно соответствует естественной продолжительности суток. При изоляции от внешнего мира такая свободно текущая циркадианная периодичность остается сохранной в течение месяцев. В условиях изоляции, длящейся более суток, у некоторых людей циркадианная периодичность удлиняется или сокращается вследствие того, что их собственные внутренние часы идут слишком медленно или слишком быстро. Однако внутренние часы существуют не только для сна и бодрствования, но и для многих других функций организма. Эти часы часто синхронизируются друг с другом. Однако без внешних временны•х указателей (см. ниже) их взаимная связь может распасться.

Циркадианный ритм сна–бодрствования и многие связанные с ним ритмы физиологических и психологических функций управляются эндогенными генераторами (внутренними часами) в центральной нервной системе (ЦНС). Эти внутренние часы состоят из нейронов, мембрана которых ритмически разряжается, регулируя таким образом уровень своего заряда. Основной ритм эндогенных генераторов, регулируемый молекулярными часами, синхронизируется внешними и внутренними стимулами, которые называются временны•ми указателями, имеющими околосуточную периодичность. Для человека самый сильный временной указатель — это яркий свет (7000–12 000 люкс), однако и социальное взаимодействие оказывает значительное влияние на ритмы смены дня и ночи (рис. 9.1).

Различные осцилляторы. Не все внутренние часы, однако, обладают одинаковой периодичностью. Так, максимумы температуры тела (треугольник вершиной вверх) в первые дни свободно текущего циркадианного ритма значительно сдвигаются

Рис. 9.1. Циркадианная периодика у человека. А. Ритм бодрствования (красная штриховка) и сна (синяя штриховка) испытуемого в изолированной камере при открытой двери (т. е. с социальным параметром времени) и в изоляции (без показателя времени). Треугольники указывают момент максимальной температуры тела. Б. Ритм активности изолированного в бункере испытуемого, у которого на 15-й день ритм температуры отделяется от ритма сна–бодрствования (максимумы — красные треугольники вершиной вверх, минимумы — синие треугольники вершиной вниз). (По данным: J. Aschoff, Seewiesen и соавт.)

9.1. Сменная работа

Чтобы избежать катастроф и несчастных случаев, вызванных усталостью и нарушением циркадианных ритмов, лучше использовать более продолжительные периоды ночных смен, разделенные более продолжительными периодами дневных смен и длительным отдыхом. Слишком короткие периоды отдыха негативно сказываются на внимании, циркадианных ритмах и физической выносливости, в частности на систему кровообращения и желудочно-кишечный тракт (у работающих в ночную смену повышенный уровень риска сердечно-сосудистых заболеваний).

На рисунке представлен результат адаптации к сменной работе. Стрелки изображают минимум температуры и минимум адреналина. Посредством нисходящих сдвигов на 3 ч фаз света (2000– 12 000 люкс, «L» — светло-желтые клетки) линия температуры пролегает впереди, и график сна (яр- ко-желтые клетки) «приспосабливается» к линии температуры. Засыпание возможно только на опускающейся ветви линии температуры, обычно минимум температуры тела наблюдается между 3 и 5 ч утра.

Супрахиазматическое ядро

!Центральным, но не единственным генератором ритма сна–бодрствования является супрахиазматическое ядро (SCN).

Главный осциллятор. Супрахиазматическое ядро расположено в переднем гипоталамусе прямо над зрительной хиазмой и представляет собой высшее регулирующее звено циркадианной системы (master clock). От ретиногипоталамического пути супрахиазматическое ядро получает информацию об окружающей освещенности. Ретиногипоталамический тракт (РГТ), в свою очередь, получает информацию об освещенности и темноте от специализированных биполярных ганглиозных клеток сетчатки. В них содержится циркадианный фоторецептор меланопсин, который преобразует свет

ипередает эту информацию через глутаматергические синапсы сначала в РГТ, а далее в клетки супрахиазматического ядра.

Повреждения супрахиазматического ядра приводят к полной аритмичности многих функций организма и поведения; так, не оказывая никакого влияния на общее время сна, они служат причиной тому, что подопытные животные бодрствуют

испят без какого-либо ритма. Эксплантаты клеток супрахиазматического ядра сохраняют свою ритмичность, а трансплантация супрахиазмати-

ческого ядра доноров животным-рецепиентам, у которых это ядро предварительно разрушено, переносит циркадианный ритм животного-донора на реципиента. Изолированные клетки супрахи-

азматического ядра тоже сохраняют свою ритмичность.

«Соподчиненные» (вторичные) осцилляторы. В качестве регулятора супрахиазматическое ядро эфферентно синхронизирует различные «соподчиненные осцилляторы» в мозге и на периферии. Это происходит через посредство ритмических разрядов и ритмической секреции тормозящих и активирующих факторов, в основном нейропептидов. Как электрическая активность, управляемая медиаторами, так и секреторная, действуют на суправентрикулярную зону гипоталамуса, и оттуда через специфические проекции на соответствующие мишени (например, клетки в базальной области переднего мозга, имеющие отношение ко сну, или моноаминергические клетки ствола мозга и холинергических областей, участвующие в регуляции REM-сна, и др.).

Молекулярные часы

!Ритмическая экспрессия «часовых генов» ответ- ственна за эндогенные ритмы.

Per и Cry. Эндогенный генератор в клетках супрахиазматического ядра млекопитающих син-

тезирует два белка: Clock (circadian locomotor output cycles kaput) и Cycle. Оба белка соединяются в димер, т. е. в протеиновую пару, которая может внедряться в клеточное ядро и там присоединяться к ДНК per-гена (pеr означает «период»)

иcry-гена (cry — криптохром, который, к примеру, служит фоторецептором голубого света в сетчатке; гл. 18) (рис. 9.2). Синтезированные белки Per и Cry объединяются в τ-белок, и комплекс

Per/Cry/Таu тормозит активность димера ClockCycle и замедляет транскрипцию генов Per и Cry в течение дня; таким образом, выработка белков Per и Cry замедляется. Это способствует тому, что торможение образования димера Clock-Cycle ослабляется, и теперь он снова может стимулировать транскрипцию per и cry. Весь цикл занимает приблизительно 24 ч, причем свет возбуждает выработку Per через глутаматергическую передачу по волокнам РГТ и при этом синхронизует цикл с периодами дня и ночи.

Мутации в генах per, cry или белка Clock разрушают циркадианную периодичность; некоторые мутации летальны, некоторые повышают риск рака

иснижают активность иммунной системы. Путем

мутации в гене per активизируются гены, которые способствуют неконтролируемому росту клеток и развитию рака. Это может (по крайней мере, отчасти) объяснить существующую взаимосвязь между активностью иммунной системы и глубоким сном, а также нарушения здоровья, возникающие из-за ночной работы (рис. 9.3).

В процессе эволюции молекулярные механизмы регуляции циркадианного биоритма почти не изменились, так что с помощью простых манипуляций с часовыми генами можно добиться последующих сдвигов ритмичности в физиологии организма.

Немедленные ранние гены. Молекулярные механизмы синхронизации клеток супрахиазматического ядра (SCN) так же, как в других клетках организма, управляются непосредственной экспрессией немедленных ранних генов (immediate early genes). Немедленные ранние гены SCN активируются с помощью света; уже через несколько минут в клетках СХЯ SCN можно определить активацию

с-fos протоонкогенов. Белок c-fos служит фактором транскрипции в немедленных ранних системах, которые резко вмешиваются в регуляцию пролиферации клеток и дифференцировку мем-