Дофаминовые рецепторы. Различают пять типов рецепторов дофамина, которые через посредство G-белков стимулируют активность аденилатциклазы (рецепторы D1,5), либо блокируют ее (рецепторы D2–4). Дофамин может инициировать симптомы шизофрении, и блокаторы рецепторов дофамина используются при лечении этого заболевания. В нигростриатной системе дофамин осуществляет главную роль в регуляции двигательных функций (разд. 7.9).

Второй тип — пресинаптическое облегчение. Оно обнаружено у моллюсков и насекомых, однако, по-видимому, имеет отношение и к физиологии человека. При активации серотонинергических нервных волокон (см. далее) высвобождаемый из них серотонин действует на пресинаптическую мембрану, блокируя K+-каналы. В результате замедляется реполяризация мембраны после потенциала действия (разд. 4.6). Более длительная деполяризация нервных окончаний обеспечивает повышенную секрецию медиатора, иными словами, приводит к пресинаптическому облегчению. Благодаря одновременной активации (коактивации) двух синапсов возрастает также эффективность синаптического пути (рис. 5.16).

В ЦНС человека серотонин вырабатывается в нейронах ядра шва (nucleus raphe), которые посылают проекции в спинной мозг, мозжечок, таламус, гипоталамус, базальные ганглии, лимбическую систему и кору головного мозга. Для серотонина существуют метаботропные, а также ионотропные рецепторы. Пониженное содержание серотонина или ослабление его действия могут способствовать развитию депрессии. При усилении действия серотонина или стимуляции рецепторов серотонина наблюдается антидепрессивный эффект.

Коротко

Суммация

Большинство нейронов несут на себе множество синапсов, потенциалы и токи которых могут суммироваться. Пространственная суммация соответствует объединению реакций, одновременно возникающих в разных синапсах на клетке, временна•я суммация означает взаимодействие реакций, следующих друг за другом с небольшими интервалами в одном и том же синапсе либо в группе соседствующих синапсов.

От аксонного холмика возбуждение распространяется ретроградно, т. е. к дендритам, где в результате возникают потенциалзависимые Na+- или Ca2+-то- ки. Активация дендритов участвует в пластических изменениях синапсов.

Торможение

Одна из форм взаимодействия синапсов на отдельном нейроне — это синаптическое торможение. При

постсинаптическом торможении тормозные постсинаптические потенциалы (ТПСП) гиперполяризуют мембрану, препятствуя тому, чтобы деполяризация

достигла порога возбуждения. В случае пресинаптического торможения аксо-аксонный синапс ингибирует высвобождение медиатора из возбуждающего пресинаптического окончания.

Гетеросинаптическое облегчение

При гетеросинаптическом облегчении аксо-аксон- ный синапс стимулирует высвобождение медиатора из возбуждающего пресинаптического окончания. Другой вариант состоит в том, что один синапс повышает постсинаптическую эффективность другого синапса.

5.4. Механизм высвобождения медиатора, синаптическое облегчение

Механизм нейросекреции

!Высвобождение (экзоцитоз) медиаторов имеет «квантовый» характер; каждый «квант» представляет собой содержимое одного пресинаптического пузырька (везикулы). Процесс экзоцитоза инициируется в результате повышения внутриклеточной концентрации Ca2+.

Кванты медиатора. Процессы подготовки

ивысвобождения медиатора из везикулы (рис. 5.1) свойственны для всех известных химических синапсов. Везикулы могут содержать различные медиаторы (рис. 5.4), причем конкретному синапсу чаще соответствует определенный медиатор. Однако кроме классического медиатора, например ГАМК, в везикулах может находиться пептид, модулирующий эффект медиатора. В результате опустошения пузырька возникает квантовый ток

иквантовый потенциал (рис. 5.1).

Входящий Ca2+-ток и высвобождение медиатора. Потенциал действия пресинаптического нервного окончания обеспечивает, после небольшой синаптической задержки, практически синхронный выброс квантов медиатора; в результате в постсинаптической мембране возникает сдвиг потенциала — ВПСП. Временны•е соотношения показаны на рис. 5.9 для пирамидной клетки мозга, в которой можно регистрировать пресинаптические и постсинаптические токи и сдвиги потенциала. На рисунке наряду с пресинаптическим потенциалом действия и постсинаптическим глутаматергическим ВПСТ наблюдается входящий пресинаптический Ca2+-ток, который удается выявить в условиях фармакологической блокады Na+- и K+-токов. Этот входящий Ca2+-ток играет ключевую роль в высвобождении медиатора.

Слияние везикул. Известно, что при значительном снижении внеклеточной концентрации Ca2+ химическая синаптическая передача прекращается;

Рис. 5.9. Синаптическая передача возбуждения в коре головного мозга. Временной ход пресинаптического потенциала действия (синим цветом), входящего пресинаптического Са2+-тока (красным цветом) и глутаматергического постсинаптического тока (ВПСТ) (зеленым цветом) в синапсе, образованном мшистым волокном на пирамидной клетке САЗ гиппокампа. Задержка между входящим Са2+-током и ВПСТ составляет лишь около 0,5 мс при 34 °С

в случае нервно-мышечного синапса зависимость передачи от концентрации Ca2+ характеризуется показателем степени, равным 4. Такая зависимость означает, что кинетика реакции высвобождения кванта медиатора соответствует связыванию четырех ионов Са2+, причем на внутренней стороне пресинаптической мембраны присутствует некий активатор. Вместе с тем активатор зависит от потенциала, т. е. для синхронного высвобождения квантов медиатора требуется не только достаточно высокий уровень внутриклеточного Са2+, но и деполяризация пресинаптической мембраны.

5.3. Ботулизм

Симптомы. Ботулизм — заболевание, вызванное пищевым отравлением токсином анаэробной спорообразующей бактерии Clostridium botulinum. Через 24 ч после употребления зараженного продукта нарушается зрение, появляются головокружение и мышечная слабость. В тяжелых случаях при сохранном сенсорном восприятии прекращаются мышечные рефлексы. Мышечная слабость приводит к апноэ.

Патобиохимия. Ботулинические токсины — относительно большие белковые молекулы, включающие в себя тяжелые и легкие цепи. Легкие цепи специфически расщепляют в определенных участках компоненты механизма экзоцитоза, такие как SNAP-25 и синаптобревин. Биологическая активность токсинов очень высока; при оральном употреблении достаточно нескольких нанограммов для развития симптомов тяжелого отравления. Инъекции малых доз токсинов вызывают местные эффекты.

Препараты ботулинических токсинов применяют в клинической практике, например в случае кривошеи (для устранения мышечного спазма), при

патологической потливости или аномально обильном слюноотделении, а также с целью устранения непереносимой боли (экспериментальные данные). Ботулинотерапия получила популярность в косметологии для коррекции морщин на лице (как результат расслабления мимических мышц).

Известен жизненный цикл везикул (рис. 5.10А). Некоторые везикулы, заполненные медиатором, могут размещаться непосредственно в активных зонах поблизости от внутренней стороны пресинаптической мембраны — так называемый докинг или молекулярная стыковка (рис. 5.1). С участием цитоплазматических и мембранных белков формируется SNARE-комплекс; его компонентами являются белок везикулярной мембраны синаптобревин и два белка пресинаптической мембраны — синтаксин и SNAP-25 (рис. 5.10Б). С ионами Са2+ может связываться везикулярный белок синаптотагмин (но не компонент SNARE-комплекса); затем, по-ви- димому, путем взаимодействия со SNARE-комплек- сом или липидами пресинаптической мембраны этот белок инициирует экзоцитоз — слияние везикулы с мембраной.

Клетку можно рассматривать как электрическую цепь, каждый элемент которой состоит из конденсатора и резистора (рис. 4.19), а общая емкость пропорциональна площади мембраны.

Слияние плазматической мембраны с везикулами

увеличивает ее площадь и одновременно возрастает мембранная емкость, которую можно измерить (рис. 5.10В). Показано, что при слиянии с везикулами емкость клеток мозгового вещества надпочечников мгновенно возрастала в соответствии с рассчитанной суммарной площадью мембран везикул. Параллельно было зарегистрировано высвобождение медиатора. Пустые везикулы подвергаются эндоцитозу при участии цитоплазматических белков (таких как динамин и клатрин), затем вновь заполняются медиатором.

5.4. Столбняк (Tetanus)

Патогенез. Заболевание вызывают анаэробные спорообразующие бактерии Clostridium tetani. В инфицированной ране они вырабатывают тетанотоксин, который путем ретроградного аксонного транспорта поступает в мотонейроны. Попадая в результате трансцитоза в тормозные интернейроны, токсин разрушает пресинаптический белок синаптобревин (рис. 5.10В). Таким образом прекращается высвобождение тормозного медиатора глицина.

Симптомы. Наблюдаются нарастающая малоподвижность мышц и судороги вплоть до опистотонуса (разгибательной судороги) при сохранном сознании. Симптомы в определенной степени сходны с признаками отравления стрихнином, блокатором рецепторов глицина.

Лечение. С помощью хирургического вмешательства и приема антибиотиков (пенициллина и тетрациклина) следует исключить возможность размножения столбнячной бактерии в организме. Кроме того, применяются анатоксин (противостолбнячный человеческий иммуноглобулин) и токсоид (инактивированный токсин). В тяжелых случаях назначают седативные средства и миорелаксанты; при необходимости — искусственную вентиляцию легких. Для профилактических целей разработаны противостолбнячные вакцины.

Квантовые токи. Считается, что в нервно-мышечном синапсе при слиянии мембраны везикул с пресинаптической мембраной содержимое везикулы быстро и полностью выходит наружу. При этом длительность квантовых постсинаптических токов соответствует среднему времени разряда ионных каналов (рис. 5.12). Для глутаматергических квантовых токов характерна гораздо более значительная продолжительность, чем время разряда ионных каналов, что соответствует длительному поддержанию высокой концентрации медиатора. Согласно более новым данным, в определенных синапсах

содержимое везикул высвобождается не полностью вследствие того, что трансмембранная пора попеременно открывается и закрывается в течение нескольких миллисекунд, аналогично поведению постсинаптического ионного канала. Таким образом, везикула может обеспечивать высокую концентрацию медиатора в течение нескольких миллисекунд, благодаря чему спад ВПСТ замедляется.

Синаптическое облегчение и синаптическая депрессия

!Если пресинаптическое нервное окончание подвергается деполяризации с небольшими интервалами, то может происходить облегчение или депрессия. Это объясняется увеличением или уменьшением секреции медиатора соответственно.

Синаптическое облегчение. После описания квантового высвобождения медиатора следует перейти к синаптическому механизму не менее существенному, чем суммация и торможение, — синаптическому облегчению и синаптической депрессии

(рис. 5.11). Если деполяризация пресинаптического нервного окончания произойдет дважды в течение 5 мс, то второй постсинаптический ВПСТ окажется почти в два раза выше, чем первый (рис. 5.11А). Облегчающий эффект предшествующего импульса (предимпульса) суммируется в ходе серии стимулов (рис. 5.11Б) и сохраняется после ее окончания. Небольшая тестовая деполяризация без предимпульса высвобождает в среднем 0,23 кванта на импульс (рис. 5.11Б, вверху). Через 20 мс после серии импульсов средний уровень высвобождения составил уже 1,03 кванта на импульс (рис. 5.11Б, внизу); это соответствует посттетанической потенциации

высвобождения медиатора примерно в 4,5 раза. При увеличении импульсного интервала потенциация ослабевает, однако по прошествии 50 мс она уменьшалась не более чем в два раза.

Рис. 5.10. Экзоцитоз и эндоцитоз синаптических везикул в нервном окончании. А. Жизненный цикл везикул. Красные «частицы», заполняющие везикулы, соответствуют «квантам» медиатора. Слияние везикул с пресинаптической мембраной инициируется входящим Са2+-током. Б. Везикулярный белок синаптобревин образует SNARE-комплекс вместе с двумя белками пресинаптической мембраны (синтаксином и SNAP-25). Вероятно, сенсором Са2+ является синаптотагмин. В. Вверху: при слиянии везикул резко возрастала электрическая емкость клеток мозгового вещества надпочечников в соответствии с рассчитанной суммарной площадью мембран везикул. Внизу: высвобождение медиатора, зарегистрированное одновременно

Поскольку облегчение представляет собой усиление секреции квантов медиатора, оно имеет пресинаптическое происхождение. Согласно общему мнению исследователей, механизм этого явления основан на «остаточном кальции». Во время деполяризации в нервное окончание входят ионы