Причины. Тугоподвижность мышц обусловлена генерацией спонтанных ПД в мышечных волокнах после возбуждения, вызванного нервным импульсом. Такая гипервозбудимость обусловлена снижением хлорной проводимости вследствие патологии мышечных хлорных каналов ClC-1. В отличие от большинства других возбудимых клеток, волокна скелетных мышц обладают выраженной хлорной проводимостью. Хлорные каналы не участвуют непосредственно в формировании потенциала покоя мембраны волокон скелетных мышц, но при определенных условиях стабилизируют его. В трубочках Т-системы (разд. 6.3) во время фазы реполяризации при ритмических сериях ПД повышается внеклеточная концентрация K+, поскольку не все количество K+, высвобождаемого из клеток, может полностью выходить из узкого просвета трубочек.

Врезультате мембрана Т-трубочек деполяризуется.

Вздоровой мышце при деполяризации Т-трубочек потенциал сарколеммы не изменяется, так как гипервозбудимость подавлена вследствие высокой хлорной проводимости мышечной мембраны. При конгенитальной миотонии такая проводимость отсутствует, и когда в Т-трубочках возрастает концентрация K+, деполяризуется также часть плазматической мембраны. В итоге возникает следовая деполяризация, способная при соответствующей амплитуде вызвать ПД.

Коротко

Мембранный потенциал покоя

Для возникновения диффузионного потенциала требуется градиент концентрации, а также избирательная проницаемость мембраны.

Мембранный потенциал покоя соответствует диффузионному потенциалу для K+; в возбудимых клетках он составляет от –70 до –90 мВ. Необходимую для создания потенциала покоя калиевую проводимость обеспечивают K+-каналы внутреннего выпрямления (Kir-каналы) и двупоровые K+-ка- налы.

Потенциал действия

Потенциал действия — это кратковременный сдвиг мембранного потенциала, достигающий амплитуды примерно +40 мВ; его можно подразделить на следующие фазы.

•Инициация: блокада Kir-каналов входящим деполяризующим потоком катионов, который индуцирован стимулом (сперминовая блокада).

•Деполяризация (нарастание амплитуды и овер-

шут): активация потенциалуправляемых NаV-ка- налов и вход в клетку ионов Nа+.

•Реполяризация: инактивация NаV-каналов и активация КV-каналов; вход K+. Реполяризация обеспечивает разблокирование Kir-каналов, а также возврат NаV-каналов в активируемое состояние.

•Следовая гиперполяризация (в нейронах ЦНС): кратковременная активация Са2+-управляемых K+-каналов.

4.7. Распространение электрических сигналов в мембране нейронов

У многих нейронов удалены друг от друга входные синапсы, которые опосредуют их активацию, и выходные синапсы, направляющие сигналы к клеткам-мишеням. Максимальная длина дендрита может доходить до нескольких миллиметров, максимальная длина аксона — до 2 м. Отсюда возникает вопрос: как электрические сигналы нервных клеток способны преодолевать такие большие расстояния?

Простой случай: сферическая невозбудимая клетка

!Дендриты и аксоны можно представить как «биологический кабель» из большого числа параллельно соединенных электрических элементов (емкостных и резистивных).

Наиболее простой пример распространения электрического сигнала — это его распространение по сферической невозбудимой клетке (рис. 4.19). Инъекция прямоугольного импульса постоянного тока сопровождается экспоненциальным нарастанием электрического заряда клеточной мембраны, а выключение тока, наоборот, экспоненциальным уменьшением заряда.

Количественный анализ. Если представить себе, что в некоторый момент времени заряд одинаков во всех участках мембраны (мембрана изопотенциальна), то несложно провести количественный анализ изменений электрического потенциала. Клеточная мембрана состоит из конденсатора (емкости) и резистора (сопротивления) (рис. 4.19), причем емкость соответствует липидному бислою, а сопротивление — проницаемым трансмембранным каналам (например, двупоровым, иными словами, 2Р-доменным K+-каналам). Мембранный потенциал Е изменяется экспоненциально как функция

времени t, т. е. Е(t) = Еmax(1 – е–t/τ) (емкость заряжается) либо Е(t) = Еmaxе–t/τ (емкость разряжается);

— максимальное изменение напряжения, τ —

постоянная времени мембраны.

Постоянная времени мембраны — это время нарастания мембранного потенциала до уровня 1–1/е = 63% (е = число Эйлера) от своего конеч-

ного (максимального) значения (в фазу нарастания заряда) или его падения до уровня 1/е = 37%

(в фазу уменьшения заряда; рис. 4.19А, внизу).

В простом случае (в сферической клетке) постоянная времени мембраны представлена как τ = Rm Cm, где Rm —

сопротивление мембраны, Cm — емкость мембраны. Часто обе переменные нормализованы на единицу площади поверхности мембраны. Тогда речь идет о специфическом сопротивлении мембраны (Ом см2) и специфической емкости

мембраны (мкФ/см2).

Более сложный случай: цилиндрическая невозбудимая структура (кабель)

!Проведение потенциалов действия по немиелини- зированным аксонам — это непрерывный процесс.

Более сложен случай, когда электрический ток входит через мембрану цилиндрического отростка — дендрита или аксона («кабельная модель»). Здесь при таких же свойствах мембраны, что и в сферической клетке, временной ход изменения мембранного потенциала отличается: он существенно зависит от места пропускания тока и не описывается экспонентой. По сравнению с электрическими характеристиками сферической клетки (см. выше) наблюдаются следующие особенности.

Непосредственно в месте инъекции тока (источник тока) мембранный потенциал нарастает быстрее, чем в сферической клетке.

По мере удаления от источника тока электрический потенциал нарастает медленнее (кривая становится более плоской) и начинается с некоторым отставанием от момента инъекции тока.

По мере удаления от источника тока максимальная амплитуда тока постепенно снижается. В отличие от процессов в электрическом кабеле (например, в изолированном медном проводе) в биологическом кабеле проведение сигнала происходит с некоторым отставанием по времени, а также с потерей амплитуды.

Количественный анализ. Количественный анализ изменений мембранного потенциала кабельной структуры существенно сложнее. Кабель рассматривается как цепь конденсаторов и резисторов — элементов, моделирующих двойной липидный слой и проницаемые каналы соответственно, которые соединены друг с другом через резисторы (моделирующие цитоплазму) (рис. 4.19). В такой пассивной системе между максимальной амплитудой сдвига потенциала (Emax) и местом пропускания тока (х) существует следующая взаимосвязь: Emax(х) = = Emax(0)е–х/τ. Постоянная длины мембраны (λ) —

это свойство кабеля; она соответствует расстоя-

нию, на котором Emax снижается до 37% (на 1/е) от амплитуды потенциала в месте инъекции тока.

Величина постоянной длины мембраны позволяет судить о радиусе распространения электрического сигнала в биологическом кабеле (рис. 4.19Б, внизу); процесс электротонический.

Постоянная (константа) длины рассчитывается по формуле: = √ (аRm/2Ri), где а — радиус кабеля, Ri — вну-

триклеточное сопротивление. Точнее, Ri — это удельное внутриклеточное сопротивление, формула которого учитывает длину и площадь поперечного сечения кабеля (Ом см, или Ом мм2/м). Отсюда два важных вывода.

При постоянном значении Rm и Ri константа длины λ пропорциональна корню квадратному из радиуса кабеля (√а);

т. е., чем больше радиус, тем больше постоянная длины кабеля, и, следовательно, зона действия электрического сигнала. При постоянном значении радиуса (а) константа длины λ пропорциональна корню квадратному из отношения

Rm/Ri. Таким образом, чем больше сопротивление мембраны по отношению к внутриклеточному сопротивлению, тем (опять же) больше зона действия электрического сигнала. Две основные характеристики биологического кабеля — постоянная времени мембраны и постоянная длины — определяют скорость пассивного проведения, которая рассчитывается как ≈ 2λ/τ. Поскольку постоянная длины λ пропорциональна корню квадратному из радиуса кабеля

(√а), скорость пассивного проведения тоже должна быть

пропорциональна √а. Чем больше радиус биологического

кабеля, тем выше скорость пассивного проведения. Для кабельных характеристик дендритов приняты следующие приблизительные значения: постоянная времени мембраны τ ≈ 10 мс, постоянная длины мембраны λ ≈ 1 мм, скорость пассивного проведения 2λ/τ ≈ 0,2 м/с (см. выше).

Кабельные свойства дендритов играют важную роль в процессе интеграции сигналов. Во многих случаях постоянная времени мембраны может обеспечить уменьшение длительности возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП), а также укорочение временно•го окна для суммации синаптических потенциалов (гл. 5). От константы длины мембраны дендрита зависит степень демпфирования ВПСП при его распространении по дендриту к соме нейрона. Поскольку ВПСП имеет транзиторный характер, эффект его ослабления оказывает более существенное влияние, чем в случае сдвига потенциала, вызванного прямоугольным импульсом тока (см. выше); коэффициент удовлетворяет константе длины λ. Следовательно, синаптический сиг-

нал, возникший в дистальной части дендрита, имеет фактор ослабления < 1/е ≈ 37%.

В отличие от мембраны большинства дендритов мембрана аксонов (а также некоторых дендритов) ведет себя как активная структура, поскольку обладает NV- и KV-каналами. По отношению к аксонам кабельная теория применима только при слабых стимулах; при более интенсивных стимулах, вызывающих ПД, распространение возбуждения определяется свойствами и распределением потенциалуправляемых ионных каналов, а не только кабельными характеристиками волокна.

Непрерывное проведение импульсов в немиелинизированных нервных волокнах

!В миелинизированных аксонах проведение ПД осуществляется быстро благодаря тому, что воз-

буждение «перескакивает» от одного перехвата к следующему практически без декремента («сальтаторное проведение»).

Инициация ПД происходит в структурах нервной клетки, имеющих особенно высокую плотность NаV-каналов — в аксонном холмике или

начальном сегменте аксона. Если аксон немиелинизированный, то ПД распространяется непрерывно (рис. 4.20). При этом между возбужденным и соседним невозбужденным участком мембраны возникает ток, который деполяризует невозбужденную область мембраны и, следовательно, активирует находящиеся там NаV-каналы. Развивается сильная деполяризация, которая приводит к распространению возбуждения по всему аксону (рис. 4.20).

При непрерывном проведении ПД общий профиль трансмембранного тока складывается из трех компонентов:

зоны входящего тока в центральной части ПД (NаV-каналы);

зоны выходящего тока перед ПД (разрядка емкости мембраны);

зоны выходящего тока позади ПД (KV-каналы). Между зонами входящего и выходящего токов образуются локальные петли тока, которые прохо-

дят через аксоплазму и внеклеточную жидкость.

Скорость активного непрерывного проведения.

Так же как в случае пассивного проведения, при активном непрерывном проведении скорость пропорциональна корню квадратному из радиуса волокна √а. Главная закономерность такова: толстое

волокно — быстрое проведение, тонкое волокно — медленное проведение. Особенно толстое нервное волокно — так называемый «гигантский аксон» головоногих моллюсков, его диаметр ~1 мм. В подтверждение отмеченной выше закономерности, он обладает достаточно высокой скоростью проведения (~20 м/с). В организме человека диаметр немиелинизированных аксонов равен ~1 мкм. При этом скорость проведения не превышает ~1 м/с (табл. 4.2).

Миелинизация нервных волокон обеспечивает высокую скорость проведения

!Высокая скорость сальтаторного проведения объясняется высокой плотностью распределения

NаV-каналов в мембране перехватов Ранвье, а также особенностями проводимости межперехватных участков (время проведения в которых практически равно нулю).

В миелинизированных нервных волокнах возбуждение распространяется гораздо быстрее, чем в немиелинизированных (рис. 4.20). Такая высокая скорость проведения возможна благодаря сочетанию активной и пассивной формы проведения. В отличие от немиелинизированного аксона, где активные процессы (активация NаV-каналов)

ипассивные (зарядка емкости мембраны) происходят одновременно, в миелинизированных волокнах они отделены друг от друга как во времени, так

ив пространстве. Активные процессы ограничива-

ются перехватами Ранвье. Пассивные механизмы, напротив, сосредоточены в межперехватных сегментах, формирующихся в процессе миелинизации аксона.

Различия между перехватами Ранвье и межперехватными сегментами. Электрические свойства межперехватного участка и перехвата

принципиально различаются. Это обусловлено особенностями распределения потенциалуправляемых ионных каналов. NаV-каналы концентрируются

Рис. 4.20. Непрерывное и сальтаторное (скачкообразное) проведение потенциала действия (ПД)

ваксонах. А. Непрерывно распространяющийся ПД

вгигантском (немиелинизированном) аксоне кальмара. В участке возбуждения мембраны возникают локальные петли тока, которые деполяризуют непосредственно прилегающую область мембраны. График (внизу) характеризует время «поступления» ПД как функцию расстояния от места пропускания тока. Б. Скачкообразное проведение ПД в миелинизированном аксоне. Поскольку межперехватный сегмент имеет низкую емкость и высокое сопротивление, петли тока достигают следующего перехвата Ранвье. График (внизу) демонстрирует соотношение между временем поступления ПД и расстоянием от места инъекции тока, вызвавшего ПД. Хотя межперехватный участок аксона в ~1000 раз длиннее, чем сам перехват, проведение ПД замедляется аналогичным образом в обоих сегментах. На рисунке график распространения ПД разделен на отдельные последовательные части, чтобы охватить более значительное расстояние; на самом деле как в эксперименте, так и в реальной ситуации ПД перемещается между перехватами и межперехватными сегментами не скачкообразно, а плавно

вмембране перехватов (более тысячи на 1 мкм–2), но практически отсутствуют в околоперехватных

и межперехватных сегментах. Там сосредоточе-

ны KV-каналы, которые почти лишены перехватов. Вследствие недостаточного числа KV-каналов

вперехвате Ранвье ПД возникают только во время

инактивации NаV-каналов (разд. 4.3 и 4.6) и потенциалнеуправляемых (каналов утечки) двупоровых K+-каналов с 2-Р доменами.

Пассивные электрические свойства межперехватного сегмента и перехвата Ранвье существенно различаются.

В межперехватном участке специфическая емкость примерно в 250 раз меньше, чем в перехвате Ранвье, поскольку внутриклеточное пространство отделено от внеклеточного миелиновой оболочкой. Хотя межперехватные сегменты намного длиннее, чем перехваты, абсолютные значе-

ния их емкости близки (Смежперехват = 2–4 пФ, Сперехват = = 0,6–1 пФ).

В межперехватном участке специфическое радиальное сопротивление в ~ 8000 раз выше, чем в перехвате. Свойства обоих участков благоприятно влияют на проведение ПД через межперехватный сегмент. В самом деле, поскольку в межперехватном сегменте потеря заряда невелика, к следующему перехвату поступает большой заряд.

Сальтаторное проведение возбуждения.

Средняя скорость проведения возбуждения в миелинизированных волокнах может составлять в зависимости от типа волокна до 100 м/с. Такая высокая скорость проведения — важное следствие миелинизации. Когда ПД достигает перехвата Ранвье, возникает ток, который распространяется к следующему перехвату, вызывая деполяризацию. Ввиду особых свойств межперехватного сегмента (высокое сопротивление и низкая емкость) деполяризация соседних перехватов осуществляется

Таблица 4.2. Классификация нервных волокон

эффективно и быстро (возбуждение «перескакивает» от перехвата к перехвату). Поэтому проведение возбуждения в миелинизированных аксонах получило название сальтаторного (скачкообразного). Общие расчеты показывают, что ~50% времени проведения возбуждения в перехвате Ранвье приходится на активные процессы (повышение положительного заряда мембраны, активация NаV-каналов), тогда как еще 50% относятся к пассивному проведению через межперехватные сегменты (рис. 4.20).

Классификация нервных волокон. Нервные волокна классифицируются по наличию миелинизации, диаметру и скорости проведения возбуждения, которая зависит от первых двух факторов. Существуют классификации Эрлангера–Гассера и Ллой- да–Ханта (для сенсорных нервов) (табл. 4.2).

Быстрое сальтаторное проведение возбуждения в миелинизированных волокнах эффективно с точки зрения энергозатрат. Согласно приблизительным расчетам, при одной и той же скорости проведения при каждом ПД для толстого немиелинизированного волокна по сравнению с миелинизированным нужна гораздо более значительная площадь поперечного сечения и в несколько тысяч раз больше метаболической энергии.

Как при непрерывном, так и при сальтаторном проведении импульс может распространяться по аксону в обоих направлениях. Какое направление считать физиологическим, зависит исключительно от места генерации ПД. Проведение в физиологическом направлении называется ортодромным, проведение в обратном направлении — антидромным. Антидромное проведение возможно, например, при электрической стимуляции.