Размножение

Введение

Господин Т. С. (38 лет) находится на приеме у андролога из-за неудовлетворенного желания завести ребенка. В течение года он имел с женой половые контакты, по времени цикла совпадающие с максимальной вероятностью зачатия. Но беременность до сих пор не наступила. На приеме пациент сообщает, что в возрасте 8 лет ему проводили операцию по устранению двустороннего крипторхизма (орхидопексию). Его жене Сабине 32 года. У нее регулярный цикл; при ультразвуковом обследовании была установлена овуляция. В возрасте 20 лет она уже была беременна от другого партнера. Ребенок живет с отцом. По утверждению господина С., сложившаяся ситуация очень угнетает пару. Исследование эякуляции показало низкую концентрацию сперматозоидов и их малоподвижность, а также наличие значительных дефектов головки и хвоста. Врачом поставлен диагноз олигоастенотератозооспермии. На приеме паре было рекомендовано прибегнуть к искусственному оплодотворению. После третьего сеанса у фрау С. была подтверждена беременность.

Зародышевые клетки. В отличие от растений и низших животных у высших животных существует разделение между соматическими клетками/тканями и зародышевыми клетками. В каждом поколении клетки зародышевой линии проходят цикл, который начинается с оплодотворения яйцеклетки и образования зиготы. На ранних стадиях эмбриогенеза еще до гаструляции кроме собственно эмбриона образуются также первичные (примордиальные) зародышевые клетки. Эти клетки и их потомки характеризуются множеством маркеров плюрипотентности, которые во всех остальных клетках эмбриона в конце концов исчезают. Первичные зародышевые клетки во время эмбриогенеза внедряются в зачатки гонад, где функционируют как предшественники всех зародышевых клеток.

Цикл зародышевого пути. Только в клетках зародышевого пути запускается процесс мейоза. Он обусловливает рекомбинацию наследственной информации при образовании гаплоидных гамет и таким образом создает основу для комбинирования генетических признаков. Такое комбинирование важно для эволюции и происходит при половом размножении. В зависимости от пола зародышевые клетки дифференцируются в гонадах на яйцеклетки и сперматозоиды. Цикл клеток зародышевого пути начинается слиянием яйцеклетки и сперматозоида (рис. 22.1).

Передача наследственной информации.

22.1. Развитие зародыша и стволовые клетки

Развитие зародыша

!В эмбриогенезе первичные зародышевые клетки заселяют закладку гонады, где они функционируют в качестве предшественников всех зародышевых клеток. В зародышевых клетках запускается процесс мейоза. В гонадах они дифференцируются в зависимости от пола на яйцеклетки и сперматозоиды.

Не соматические клетки, а только зародышевые передают информацию последующим поколениям. Поэтому накопление мутаций в клетках зародышевого пути является проблемой для выживания вида. Тогда как все соматические клетки умирают с каждым поколением, цикл клеток зародышевого пути повторяется в ходе эволюции неизменно, так что зародышевые клетки потенциально бессмертны и сохраняют специфические признаки вида. На рис. 22.1 представлены важные фазы цикла клеток зародышевого пути, включая раннее эм-

бриональное развитие и дифференцировку гонад, а также образование гамет.

Формирование половых признаков. Половая дифференцировка гонад индуцируется экспрессией генов в соматических клетках. Для мужских признаков решающим является ген SRI на Y-хромо- соме. Индуцированный этим геном морфогенетический процесс развития ведет к возникновению предшественников клеток Сертоли, агрегация которых приводит к образованию семенных каналов. Путь развития зародышевых клеток, таким образом, управляется соматической дифференцировкой гонад. Если не происходит индукции дифференцировки по мужскому типу (например, из-за мутации SRI-гена в XY-генотипе), то наступает дифференцировка гонад и организма по женскому типу.

Развитие эмбриона

Бластомеры тотипотентны. В процессе гаструляции образуется три зародышевых листка. Из энтодермы формируется желудочно-кишечный тракт, из мезодермы — опорно-двигательный аппарат, а также клетки крови и иммунной системы, из эктодермы — нервная система и кожа.

Развитие бластоцисты. Зигота и образовавшиеся из нее бластомеры тотипотентны и в подходящих условиях могут генерировать полностью весь организм. Уже в компактной моруле 32 клетки подчинены либо трофобласту, либо эмбриобласту, но в конце концов на стадии бластоцисты эмбриональные клетки теряют свою тотипотентность и приобретают специфические функции. Бластоциста представляет собой наполненную жидкостью округлую структуру, состоящую из внешнего слоя, трофэктодермы и внутренней клеточной массы. Клетки трофэктодермы образуют начальную популяцию всех клеток плаценты. Внутренняя клеточная масса состоит из клеток, которые, за исключением плаценты, способны в принципе образовывать все ткани организма. Клетки внутренней клеточной массы называются по этой причине плюрипотентными. Из них после выделения можно получить эмбриональные стволовые клетки.

Развитие зародышевых листков. Через несколько дней после имплантации в процессе гаструляции возникают различные клеточные популяции трех зародышевых листков. Клетки энтодермы образуют желудочно-кишечный тракт и при этом выстраивают внутренние органы, клетки мезо-

дермы дифференцируются в опорно-двигательный аппарат, включая все мышцы, клетки крови и иммунной системы; клетки эктодермы развиваются в нервную систему и кожу. Кроме того формируются эмбриональные оси и таким образом общая форма тела, что позволяет определить направление спереди/сзади и вверх/вниз в зарождающемся организме.

Органогенез. Из трех зародышевых листков формируются различные органы. Этот процесс начинается у человека на 3-й неделе внутриутробного развития и продолжается до 12-й недели. Очень рано на этой стадии закладываются мозг, глаза и сердце. После окончания органогенеза начинается развитие плода.

22.2. Эндокринная регуляция репродуктивных органов: гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

Регуляция функций гонад половыми гормонами

!Вследствие интенсивного высвобождения гормона гонадолиберина из гипоталамуса в передней доле гипофиза вырабатываются гонадотропины ЛГ (лютеинзирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Они ответственны за производство яйцеклеток и сперматозоидов в яичниках и яичках соответственно, а также за продукцию половых гормонов.

ламусе и на клетки-мишени в гипофизе и подавляют высвобождение гонадолиберина и гонадотропинов. Таким образом осуществляется замкнутый гормональный контур регуляции. Наряду с половыми гормонами белковые гормоны гонад играют значительную роль в модуляции регуляторных механизмов. Важные эндокринные функции берет на себя гормон активин, который вырабатывается в гонадах различными клетками и, действуя через свои рецепторы, способствует высвобождению ФСГ в гипофизе. Однако действие активина очень ограничено контролируется следующими факторами: специфические связывающие белки сыворотки (в том числе фоллистатин) нейтрализуют активин, и положительное действие активина в гипофизе ослабляется родственным активину и противоположно действующим гормоном ингибином (идентичная с активином β-субъединица, но специфическая α-субъединица). Эффект обратной связи различных

стероидных и белковых гормонов и специфическая экспрессия рецепторов в клетках-мишенях, а также внутриклеточная модификация действия гормонов создают сложную систему гормонального контроля функций гонад (рис. 22.2).

Действие половых гормонов

!Вырабатываемые гонадами половые гормоны управляют множеством функций, которые, начиная с эмбриогенеза и до формирования взрослого организма, регулируют формирование вторичных половых признаков и поддерживают специфическое для пола поведение.

Рецепторы половых гормонов. Половые гормоны первоначально действуют на рецепторы, которые после связывания стероидов попадают в ядро клетки и там оказывают влияние на экспрессию генов. Наряду с этой достаточно медленной реакцией на стероиды есть признаки того, что быстрые эффекты стероидов опосредуются в цитоплазме через мембранные рецепторы и цитоплазматические пути передачи сигнала. В отличие от андрогенов, которые действуют только через один тип рецепторов к андрогенам, существует два различных типа рецепторов эстрогенов: ЭРα и ЭРβ. После соединения их с эстрогеном

образуются димеры, отвечающие, как и комплекс рецепторов тестостерона в ядре клетки, за регу-

лирование экспрессии генов. Необходимы многочисленные другие регуляторные факторы, действующие в ядре, которые могут опосредовать стимулирующее или ингибирующее влияние на экспрессию генов, зависимое от стероидов. Таким образом, различные внутриклеточные механизмы могут приводить к различным эффектам стероидов, специфичным для разных органов.

Функции половых гормонов в гонадах. В яичках андрогены продуцируются интерстициальными клетками Лейдига. Начиная от эмбриональных гонад до пубертантного периода, андрогены вызывают в яичках дифференцировку соматических компонентов. При этом большое значение имеют паракринные действия на клетки Сертоли, иммунные клетки и перитубулярные клетки. Наличие рецепторов к андрогенам в клетках Лейдига указывает на аутокринную регуляцию. Зародышевые клетки не экспрессируют рецепторы к стероидам. Конкретный эффект андрогенов в яичках еще невыяснен, поскольку особенно высокая их концентрация (более чем в 200 раз больше, чем в крови) обеспечивает постоянное насыщение рецепторов

кандрогенам.

Вяичниках эстрогены продуцируют клетки гранулезы. Андрогены первоначально образуются клетками теки, в то время как лютеиноциты желтого тела выделяют гестагены. Концентрация различных стероидов сильно варьирует в зависимости от фазы цикла. К концу фолликулярной фазы клетки гранулезы доминантного фолликула выделяют в кровь большое количество эстрогенов. В яичнике в физиологических условиях определяются очень невысокие концентрации рецепторов к стероидам. Органогенез яичника меньше зависит от половых гормонов, чем органогенез яичек.

Экстрагенитальные функции половых стероидов. Тестостерон, эстрогены и гестагены индуцируют формирование половых признаков и физиологических различий у обоих полов. У мужчины доминируют андрогены, у женщины — эстрогены и гестагены. В комплексе они реализуют стероидзависимую регуляцию многих клеток-мишеней практически во всех органах. Анаболическая функция андрогенов — участвовать в формировании мужских половых признаков. Со вступлением в пубертантный период это определяется нарастанием мышечной массы, ростом бороды и огрубением голоса, которые представляют собой типичные андрогензависимые изменения. Типичные эстрогенозависимые признаки — увеличение груди и характерный для женщин тип жировых отложений. Под контролем стероидов находятся также многие клетки кровеносной и иммунной систем. В то время как часть стероидных эффектов обратима, андрогены нередко действуют необратимо, например огрубение голоса как анатомическое изменение гортани не может быть отменено.

5-альфа-редуктаза стероидов. Отчасти эффективность стероидов повышается за счет метаболизма в органах. Так, обмен тестостерона в коже (потовые железы, волосяные фолликулы) или в половых железах (простата, семенной пузырь) метаболизируется при участии фермента 5-альфа-редуктазы стероидов. При этом образуется 5-альфа-дигидро- гестостерон, который имеет значительно более высокую аффинность к рецепторам андрогенов. При одинаковом сывороточном уровне тестостерона так может быть достигнуто усиление андрогенного эффекта в органах-мишенях без изменения сывороточной концентрации тестостерона.

Транспорт стероидов в крови. Транспорт гидрофобных стероидов в крови облегчается глобулинами, которые связывают половые гормоны. Из этого следует, что лишь небольшая часть стероидов присутствует в виде свободных гормонов. Соотношение связывающих белков и гормонов представляет собой важный параметр определения

ивоздействия стероидных гормонов.

Компоненты питания со стероидными эф-

фектами. Некоторые продукты питания содержат большие количества растительных стероидов или сходных со стероидами веществ (например, соя). Они, как и химикаты (например, пестициды, фунгициды, солнцезащитные кремы, искусственные размягчители), могут обладать мягким стероидогенным действием. Возможно, эти вещества могут влиять на важные процессы дифференцировки и механизмы регулирования и этим наносить вред организму.

Пролактин и окситоцин

!Пролактин выделяется в передней доле гипофиза и необходим для образования молока. В задней доле гипофиза происходит продукция окситоцина, который играет важную роль в родовой деятельности.

Пролактин. У самок млекопитающих пролактин, выделяемый лактотропными клетками в передней доли гипофиза, регулирует синтез молока (разд. 21.2). В то время как эстроген положительно влияет на формирование женской груди и дифференциацию тканей молочной железы, пролактин управляет непосредственно выработкой молока в тканях молочных желез. Дофаминэргические нейроны в гипоталамусе являются главным центром, контролирующим выработку молока.

Окситоцин. Выделяемый в задней доле гипофиза окситоцин играет важную роль при родах (разд. 21.2). Он провоцирует схватки, но, кроме того, действует в течение всей беременности на гладкую мускулатуру половых органов и играет важную роль при половом возбуждении.