или снижение чувствительности почек к действию вазопрессина (почечный несахарный диабет; разд. 29.4) приводит к выделению большого количества гипотонической мочи, вызывающему гипотонию. Пациенты должны выпивать в день до 20 л жидкости, чтобы предотвратить опасное для жизни обезвоживание (гипогидратация; разд. 30.5). Умеренный недостаток вазопрессина (или его действия) часто выражен в том, что у больных наблюдается преобладание ночного диуреза над дневным.

Избыток вазопрессина. Избыток вазопрессина может быть вызван его образованием в опухоли (например, при мелкоклеточной бронхиальной карциноме). Избыток вазопрессина приводит к задержке воды в организме почками, иногда с опасным увеличением вне- и внутриклеточного объемов жидкости (гипергидратация; разд. 30.5).

Коротко

Гипоталамус и гипофиз

Гипоталамус управляет эндокринной системой через вегетативную нервную систему и тропные гормоны гипофиза следующим образом:

•ГнРГ и гонадотропины (ЛГ и ФСГ), регулируют половые гормоны эстрогены, гестагены и тестостерон.

•АКТГ-РГ и кортикотропин (АКТГ) регулируют глюкокортикоиды, гормоны коры надпочечников.

•Тиролиберин и тиреотропный гормон регулируют гормоны щитовидной железы.

•СТГ-РГ, соматостатин и соматотропин (СТГ) регулируют инсулиноподобные факторы роста

(IGF, или соматомедины).

Кроме того, гипофиз (пролактин) и гипоталамус (АДГ, окситоцин) синтезируют действующие на периферии гормоны.

Соматотропин

Секреция соматотропина стимулируется аминокислотами, гипогликемией, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, эстрогенами, дофамином, серотонином, норадреналином (через α-рецепторы),

эндорфинами, NREM-сном и стрессом, а ингибируется гипергликемией, гиперлипидемией, гестагенами, кортизолом, IGF, тиролиберином, адреналином (через β-рецепторы), ГАМК, ожирением и воздей-

ствием холода. Синтез соматотропина снижается с возрастом.

Соматотропин стимулирует:

•рост костей, мышц и внутренних органов;

•липолиз;

•синтез инсулина;

•реабсорбцию электролитов в почках;

к карликовости, избыток соматотропина у ребенка приводит к гигантизму, у взрослого — к аппозиционному росту костей (акромегалии) с увеличением размера внутренних органов, таких как сердце, печень, почки.

Пролактин

Пролактин — пептидный гормон, выделяющийся из передней доли гипофиза. Его секреция стимулируется в частности, тиролиберином и стрессом,

атормозится дофамином. Функции пролактина:

•стимуляция роста, дифференцировки и активности молочной железы;

•торможение секреции гонадотропинов (ЛГ, ФСГ);

•влияние на иммунную систему.

Окситоцин

Окситоцин — гипоталамический нонапептид, выделяющийся в задней доле гипофиза при механическом раздражении влагалища, матки и соска молочной железы. Он стимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, молочных желез и семенных канальцев.

Вазопрессин

Вазопрессин (АДГ) — гипоталамический нонапептид, выделяющийся из задней доли гипофиза в ответ на гиперосмолярность, гиповолемию или во время стресса. Он стимулирует реабсорбцию воды в почках и в высокой концентрации вызывает сужение сосудов. Недостаточная выработка АДГ или недостаточное его действие приводит к несахарному диабету, при котором из организма выводится до 20 л воды в день. Избыток вазопрессина, наоборот, вызывает гипотоническую гипергидрацию.

21.3. Гормоны щитовидной железы

Синтез и регуляция тироксина и трийодтиронина

!Гормоны щитовидной железы тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) образуются из тирозина путем

йодирования и димеризации; их образование и секрецию стимулирует тиреотропный гормон.

Синтез. Трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) — йодопроизводные аминокислоты тирозина, содержащие три или четыре атома йода соответственно, синтезирующиеся в фолликулах щитовидной

поэз);

•пролиферацию и активность Т-лимфоцитов и макрофагов (иммунный ответ).

Соматотропин подавляет:

•глюконеогенез из аминокислот,

•потребление глюкозы,

(тироцитов) (рис. 21.6). Транспорт йода осуществляется через Nа+,I-симпортер. Движущая сила для входа I– обеспечивается градиентом Nа+. I– покидает тироциты через анионный обменник (пендрин) в люминальной мембране клетки и таким образом концентрируется в просвете фолликула.

Рис. 21.6. Биосинтез тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Клетки фолликулов щитовидной железы синтезируют в аппарате Гольджи тиреоглобулин (Тg) — белок, богатый аминокислотой тирозином (1). Тиреоглобулин выделяется в просвет фолликула (2). Там происходит йодирование тирозина (3). Необходимый для этого йод поступает в клетку из крови в форме иодид-ионов посредством симпорта с Na+ (1') и оттуда через анионный обменник (пендрин) выходит в просвет фолликула и окисляется (2'). Йодированный тирозин соединяется со вторым йодированным тирозином (4). При расщеплении тиреоглобулина образуются тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) (5). Щитовидная железа в основном образует Т4. На периферии происходит дейодирование Т4 для образования более активного Т3 (6)

Тиреоциты также секретируют в полость фолликула тиреоглобулин, богатый тирозином белок.

Под воздействием пероксидазы I– окисляется и связывается с остатками тирозина в составе тиреоглобулина. Так образуется моно- и дийодтирозинтиреоглобулин. На следующем этапе йодированный остаток тирозина присоединяется к другому йодированному остатку тирозина с расщеплением аланина. Таким образом, в составе тиреоглобулина возникают сформировавшиеся Т4 (3,5,3',5'-тетрайодтиронин) и Т3 (3,5,3'-трийодтиро- нин; рис. 21.6). При необходимости тиреоглобулин поглощается тиреоцитами путем эндоцитоза, Т3

иТ4 высвобождаются и поступают в кровь.

Связывание с белками. Большая часть Т3/Т4

в крови связывается с белками плазмы (табл. 21.3),

в первую очередь с альбумином, тироксинсвязывающим преальбумином (транстиретином) и тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). Синтез ТСГ и, следовательно, связывание Т3/Т4 увеличиваются во время беременности. Связывание с белками плазмы служит причиной чрезвычайно длительного периода полувыведения гормонов (около 1 дня для Т3, около 7 дней для Т4).

Периферическое дейодирование. Щитовидная железа преимущественно выделяет намного менее активный Т4. На периферии тем не менее Т4 дейодируется до Т3. При тяжелых заболеваниях вместо Т3 образуется неэффективный обратный rТ3 (3,3',5'-трийодтиронин) и, как следствие, снижается действие гормонов щитовидной железы.

Тиреостатики. Образование гормонов щитовидной железы может быть подавлено фармакологическими средствами на многих этапах (тиреостатики): перхлорат, пертехнат и тиоцианат ингибируют поглощение йода тиреоцитами, а тиоамид ингибирует активность пероксидазы. Образование и секреция Т3 и Т4 может подавляться избытком I–.

Регуляция секреции. Синтез Т3 и Т4 находится под контролем гипоталамуса (разд. 21.2). Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует рост щитовидной железы, а также образование и секрецию Т3 и Т4. Синтез тиролиберина и ТТГ подавляется Т4, по принципу отрицательной обратной связи, что позволяет поддерживать концентрации Т3 и Т4 в крови постоянными. Секреция ТТГ дополнительно ингибируется соматостатином, дофамином, глюкокортикоидами, а стимулируется норадреналином (через α-рецепторы) и эстрогенами.

Функции гормонов щитовидной железы

!Гормоны Т3 и Т4 прежде всего необходимы для развития и, вероятно, для поддержания специализированных функций мозга, сердца, почек и т. д.; они стимулируют рост, оказывают катаболические эффекты и ускоряют основной обмен веществ.

Влияние на развитие. Гормоны Т3 и Т4 стимулируют синтез многих ферментов, участников сигнальных каскадов (например, рецепторов, G-бел- ков), транспортных (например, Nа+/K+-АТФаз) и структурных белков. Действие Т3 и Т4 необходимо для нормального умственного и физического развития. Умственное развитие сильнее всего зависит от этих гормонов. Во время развития мозга Т3/Т4 вызывают рост дендритов и аксонов, образование синапсов и миелинизацию. Кроме того, они стимулируют рост костей в длину, отчасти путем усиления синтеза соматотропина и его секреции.

У других видов Т3 и Т4 тоже играют важную роль в развитии. Метаморфоз амфибий, рост перьев (в процессе линьки) у птиц и развитие рогов у оленей зависят от уровня Т3 и Т4.

к усилению продукции Т3/Т4 и росту железы. Другим следствием аутоиммунного заболевания является ретробульбулярное воспаление, приводящее

к«выпучиванию» глаз (экзофтальму).

Последствия избытка Т3 и Т4. Избыток гор-

монов щитовидной железы повышает частоту сокращений сердца вплоть до аритмии/фибрилляции предсердий (гл. 25). Из-за увеличения ударного объема сердца и периферической вазодилатации возрастает амплитуда артериального давления. Нервно-мышечная возбудимость повышается, возникают гиперрефлексия, тремор и бессонница. Повышенная моторика кишечника приводит к диарее. Основной обмен ускоряется, пациенты часто потеют. Жировая ткань истончается, из-за увеличения экспрессии протеолитических ферментов преобладает разрушение белков, наступает значительная потеря веса. Концентрация свободных жирных кислот в крови повышается, а концентрация холестерина в плазме понижается.

Кальцитонин

!Кальцитонин стимулирует образование кальцитри- ола и вызывает минерализацию костей.

Синтез. Кальцитонин — пептид, который состоит из 32 аминокислот, образуется в С-клетках щитовидной железы и секретируется в ответ на повышение концентрации кальция в плазме.

Действие. Кальцитонин снижает концентрацию кальция и фосфата в плазме, прежде всего путем стимуляции минерализации костей. Он также стимулирует образование кальцитрола, который усиливает всасывание СаНРО4 в кишечнике (разд. 31.2). Кальцитонин необходим прежде всего для минерализации эмбрионального и детского скелета. Для взрослого человека его значение не настолько велико. В связи с этим, в отличие от Т3 и Т4, после удаления щитовидной железы нет необходимости в проведении заместительной терапии кальцитонина.

Коротко

Трийодтиронин и тироксин

Трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) — йодированные производные тирозина, образующиеся и секретирующиеся под воздействием тиреотропного гормона (ТТГ) в фолликулах щитовидной железы. Они стимулируют:

•синтез множества ферментов, сигнальных, транспортных и структурных белков и необходимы для нормального психического и физического развития;

•гликолиз, всасывание глюкозы в кишечнике, гликогенолиз в печени и глюконеогенез;

•липолиз, образование желчных кислот из холестерина;

•обмен основного вещества соединительной ткани (глюкозаминогликанов) и превращение каротина в витамин А;

•периферическое расширение сосудов;

•частоту и силу сокращений сердца;

•почечный кровоток, клубочковый уровень фильтрации и емкость канальцевого транспорта в почках;

•активность потовых и сальных желез кожи;

•моторную активность кишечника;

•нервно-мышечную возбудимость;

•потребление энергии и основной обмен веществ.

Гипотиреоз

Недостаток гормонов щитовидной железы (гипотиреоз):

•необратимо тормозит у ребенка умственное развитие, рост и вызывает нарушение слуха (кретинизм);

•у взрослых может приводить к снижению нерв- но-мышечной возбудимости, гипорефлексии, вялости, депрессиям, гиперхолестеринемии, понижению обмена веществ, гипогликемии, микседеме, запорам.

Недостаток Т3 и Т4 приводит к росту зоба из-за повышенной выработки ТТГ.

Гипертиреоз

Избыток гормонов щитовидной железы (гипертиреоз) повышает:

•частоту сокращений сердца, вплоть до фибрилляции предсердий;

•ударный объем сердца, амплитуду АД;

•нервно-мышечную возбудимость, моторику кишечника и обмен веществ.

Кальцитонин

Кальцитонин, также образующийся в щитовидной железе, секретируется в ответ на увеличение концентрации кальция в плазме и обеспечивает ее снижение за счет стимуляции минерализации костей.

21.4. Гормоны поджелудочной железы

Инсулин

!Инсулин — пептидный гормон, выделяющийся из В-клеток островков Лангерганса.

Структура. Инсулин представляет собой пептид (51 аминокислота), состоящий из двух цепей: А-цепь из 21 аминокислоты и В-цепь из 30 аминокислот связаны друг с другом через два дисульфидных мостика (рис. 21.8).

Место синтеза. Инсулин образуется в В-клет- ках островков Лангерганса. Среди клеток островков Лангерганса 80% составляют В-клетки, 15% приходится на А-клетки, синтезирующие глюкагон, и только небольшая часть клеток продуцирует соматостатин (D-клетки) или панкреатический поли-

Рис. 21.8. Структура проинсулина. Из проинсулина образуется инсулин в результате расщепления С-пептида (зеленый цвет). При этом высвобождаются А-цепь (красный) и В-цепь (синий), связанные между собой двумя дисульфидными мостиками

пептид. Инсулин, секретируемый поджелудочной железой, сначала попадает в воротную вену печени, где его концентрация многократно превышает таковую в периферической крови.

Регуляция секреции инсулина

!Секреция инсулина прежде всего стимулируется повышением концентрации глюкозы и аминокислот в плазме крови, а также некоторыми гастроинтестинальными гормонами.

Регуляция синтеза субстратом. Синтез инсулина усиливается при повышении концентрации в плазме крови глюкозы, аминослот (прежде всего лейцина, а также аргинина и аланина), ацетоуксусной кислоты и в меньшей степени жирных кислот.

Роль ионных каналов. Концентрация глюкозы в плазме служит, несомненно, наиболее важным регулятором секреции инсулина. Как представлено на рис. 21.9, глюкоза отчасти действует через ионные каналы в клеточной мембране. Она поступает в клетку и распадается в ходе гликолиза. При этом образуется АТФ, который ингибирует АТФ-чув- ствительные калиевые каналы (КАТФ-каналы) в клеточной мембране. Эти каналы необходимы для поддержания мембранного потенциала. Их ингибирование приводит к деполяризации, которая инициирует открывание кальциевых каналов. Последующее повышение внутриклеточной концентрации кальция приводит к стимуляции секреции инсулина.

Глюкокиназа, фосфорилирующая глюкозу и таким образом запускающая гликолиз, в В-клетках имеет очень низкую аффинность, ее полунасыщение субстратом наблюдается только при концентрации глюкозы 10 ммоль/л. Поэтому образование АТФ и секреция инсулина достигают максимального значения только при очень высокой концентрации глюкозы (гораздо больше 10 ммоль/л).

Рис. 21.9. Регуляция секреции инсулина. Поступление глюкозы в клетку приводит к образованию АТФ, ингибирующего работу K+-каналов. Последующая деполяризация мембраны обусловливает открывание Ca2+-каналов. Внутриклеточная концентрация Ca2+ повышается, что стимулирует секрецию инсулина

Гиперкалиемия способствует выработке инсулина, а гипокалиемия тормозит его секрецию из-за влияния концентрации K+ на уровень мембранного потенциала.

Ингибирование Катф независимо от глюкозы приводит к деполяризации клеточной мембраны и к выработке инсулина. Так действует сульфонилмочевина, которая за счет ингибирования канала Катф усиливает секрецию инсулина. Поэтому она используется как оральное антидиабетическое средство.

Фазы секреции инсулина. Продукция инсулина происходит пульсаторно. Если при потреблении глюкозы резко повышается ее концентрация в крови и затем сохраняются высокие абсолютные значения, то происходит двухфазная секреция инсулина: сначала быстрое транзисторное повышение секреции в течение 10 мин, затем вторичное возрастание выделения гормона. Часть инсулиносодержащих везикул может экзоцитироваться сразу при повышении внутриклеточной концентрации кальция, в то время как другая часть должна быть подготовлена к освобождению. При стабильно высокой концентрации глюкозы секреция инсулина снова снижается примерно через 2–3 ч.

Стимуляция гастроинтестинальными и панкреатическими гормонами. Синтез инсулина стимулируется глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (GLР), глюкагоном, секретином, желудочным ингибиторным пептидом (GIР), гастрином, кортикотропином (АКТГ) и соматотропином (действуют через инозитолтрифосфат), а также холецистокинином (действует через инозитолтрифосфат и диацилглицерол). Действие гормонов усиливает влияние глюкозы на секрецию инсулина, т. е. они сенсибилизируют В-клет- ки к глюкозе. При низкой концентрации глюкозы в плазме гормоны не действуют.

Усиленное действие гастроинтестинальных гормонов на секрецию инсулина наблюдается во вре-

мя приема пищи: еще до всасывания питательных веществ в кишечнике и до повышения концентрации в плазме глюкозы и аминокислот, секреция инсулина повышается. Поэтому при пероральном приеме глюкозы она значительно сильнее, чем при внутривенном введении.

Торможение секреции инсулина. Секреция инсулина затормаживается соматостатином, амилином и панкреастатином. Соматостатин образуется и секретируется в близлежащих D-клетках островков Лангерганса. Его секреция стимулируется глюкозой, аминокислотами, жирными кислотами, ацетилхолином, адреналином (через β-рецепторы),

глюкагоном, вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), секретином и холецистокинином.

Регуляция вегетативной нервной системой.

Ацетилхолин стимулирует секрецию инсулина путем активации деполяризующих натриевых каналов. Симпатическая система тормозит секрецию инсулина за счет норадреналина (через α-рецеп-

торы) и комедиатора галанина, также участвующего в процессе. Они, по крайней мере, частично действуют через активацию калиевых каналов, которые гиперполяризуют клетку. Селективная активация β-рецепторов стимулирует выделение

глюкагона, паракринно усиливающего секрецию инсулина, из соседних А-клеток.

Действие инсулина

!Основное действие инсулина заключается в накоплении энергии в случае, если наблюдается избыток энергетических субстратов (например, глюкозы).

Метаболические эффекты. Действие инсулина нацелено на накопление энергетических субстратов: инсулин стимулирует потребление клетками (прежде всего мышечными и жировыми) глюкозы, аминокислот и жирных кислот. Потребление глюкозы клетками в частности, стимулируется усиленным встраиванием в клеточную мембрану глюкозного транспортера, GLUT4. Инсулин способствует разрушению триглицеридов в хиломикронах

иЛПОНП крови. Образующиеся при этом свободные жирные кислоты и глицерин под воздействием инсулина поступают в жировую ткань и там снова накапливаются. Инсулин стимулирует образование гликогена и синтез белков (рис. 21.10), но в тоже время тормозит липолиз, гликогенолиз, протеолиз

иглюконеогенез. С другой стороны, инсулин стимулирует гликолиз.

Действие на внутриклеточный транспорт.

Действие инсулина отчасти связано с активацией

Na+/H+-обменника и Nа+,K+,2Сl–-котранспортера

в клеточной мембране. Активность обоих переносчиков приводит к набуханию клеток, что, по крайней мере в печени, ингибирует распад макромолекул

Рис. 21.10. Действие инсулина на клетку. В жировых и мышечных клетках инсулин стимулирует захват аминокислот (As), жирных кислот (Fs), глюкозы (Glk), фосфатов (Фн) и Mg2+. Эти субстраты встраиваются в белки (Pr), глицерин (Glg) и триглицериды (TG). Кроме того инсулин активирует Na+/H+-обмен, работу Na+,K+,2Cl–-контранспорта и Na+/K+-АТФазы. В результате усиливается захват K+-клеткой и возникает внутриклеточный алкалоз, который стимулирует гликолиз и клеточное деление

(гликогена и белков). Активация Nа+/Н+-обмен- ника далее приводит к клеточному алкалозу. Поскольку оптимальный рН главных ферментов гликолиза находится в щелочной области, инсулин стимулирует гликолиз за счет вызываемого им алкалоза. Натрий, проникающий в клетку через Nа+/Н+-обменник и Na+,K+,2Сl–-котранспортер, выкачивается из клетки с помощью Nа+/K+-АТФазы в обмен на K+.

Следствием активации Nа+,K+,2Сl–-котранс- портера и Nа+/K+-АТФазы является поступление в клетку K+. Связывание фосфата с глюкозой, поступающей в клетку, также приводит к потреблению фосфата. Наконец, инсулин стимулирует попадание в клетку Мg2+. Наряду с этим повышается всасывание Nа+ в почках через стимуляцию эпителиального натриевого канала.

Действие на силу сердечных сокращений и клеточное деление. Инсулин повышает мощность сердца. Он стимулирует деление клеток и участвует в ростовых процессах.

Инсулин и старение. Активация фосфатидил- инозитол-(РI) 3-киназного пути с помощью инсулина, по-видимому, играет важную роль при старении. Торможение этого действия увеличивает продолжительность жизни у многих видов животных, возможно, и у человека.

Сахарный диабет

!Абсолютный или относительный недостаток инсу- лина приводит к сахарному диабету.

Абсолютный недостаток инсулина. В-клетки поджелудочной железы могут быть разрушены при аутоиммунном заболевании, в ходе которого образуются антитела к элементам В-клеток и островки Лангерганса становятся мишенью для собственной иммунной системы (см. 21.4). В результате секреция инсулина снижается или полностью прекращается. При абсолютном недостатке инсулина пациент вынужден постоянно принимать инсулин (инсулинозависимый сахарный диабет, или сахарный диабет 1-го типа).

21.4. Диабет после инфекций

Нередко сахарный диабет 1-го типа возникает после вирусной инфекции. Раньше предполагали, что сходство вирусных белков с антигенами В-клеток поджелудочной железы приводит к тому, что лимфоциты, направленные против возбудителей болезни, разрушают только В-клетки. Вирусная инфекция, однако, вызывает аутоиммунную реакцию путем активации toll-подобных рецепторов вирусными белками (разд. 24.1). Следствием является образование интерферона α, который стимулирует

выделение молекул МНС I в В-клетках поджелудочной железы (разд. 24.1). Только при экспрессии МНС I В-клетки уязвимы для действия иммунной системы. Если образуются Т-лимфоциты к антигенам В-клеток и воспаление в островках Лангерганса индуцирует экспрессию молекул МНС I, то развивается аутоиммунное заболевание, разрушающее В-клетки и вызывающие сахарный диабет.

Относительный недостаток инсулина встречается гораздо чаще, чем абсолютный. При этом концентрация инсулина в крови часто повышена, однако органы менее чувствительны к гормону. Причинами может служить снижение плотности рецепторов из-за постоянно увеличенной концентрации инсулина или из-за генетических дефектов рецепторов или участников внутриклеточных сигнальных каскадов. Пациенты с относительным недостатком инсулина часто страдают от ожирения, которое снижает периферическую чувствительность к инсулину. Развитию ожирения способствует множество вариантов генов. Кроме того, на развитие ожирения влияет доступность и качество пищи, физическая активность, настроение и т. д. Для лечения сахарного диабета, вызванного относительным недостатком инсулина (инсулиннезависимый сахарный диабет, или сахарный диабет 2-го типа), применяют диету, пероральные антидиабетические препараты и физические упражнения. На более поздней стадии диабета 2-го типа секреция инсулина может снижаться из-за повреждения В-клеток, в этом случае становится необходимым его терапевтическое введение.

Относительный недостаток инсулина может возникать при повышенной секреции гормонов,

вызывающих увеличение концентрации глюкозы в плазме крови (рис. 21.4). К их числу относятся соматотропин, тиреоидные гормоны, глюкагон, глюкокортикоиды (стероидный диабет) и катехоламины.

Последствия сахарного диабета

!Сахарный диабет — глубокое нарушение метаболизма углеводов, белков и жиров. Основной причиной негативных последствий является гипергликемия.

Острый эффект абсолютного недостатка инсулина. Абсолютный недостаток инсулина приводит к расщеплению жиров и белков, повышению концентрации глюкозы в плазме, аминокислот и жирных кислот в крови. Накопление жирных кислот и кетоновых тел (ацетоуксусная кислота и β-гидроксибутират) приводит к метаболическому

ацидозу. Респираторная компенсация метаболического ацидоза вызывает сильно учащенное дыхание (дыхание Куссмауля). Замедленный распад липопротеинов приводит к гиперлипопротеинемии.

Чем больше концентрация глюкозы в плазме крови, тем больше глюкозы фильтруется в почечных клубочках. Если отфильтрованное количество глюкозы превышает максимальную транспортную способность почечных канальцев (превышение почечного порога; разд. 29.10), то происходит ее выделение почками (глюкозурия). Содержащая глюкозу, сладкая моча дала название заболеванию — сахарный диабет.

Не прошедшая реабсорбцию глюкоза препятствует обратному всасыванию воды и электролитов (осмотический диурез; разд. 29.6) и приводит к росту их содержания в моче. Жажда и необходимость выделять большое количество воды могут быть первыми признаками сахарного диабета. У пациентов часто наблюдается обезвоживание.

Концентрация K+ и фосфата в клетках в отсутствие инсулина снижается. Тем не менее их содержание в плазме крови обычно не увеличивается, так как K+ и фосфат интенсивно выводятся почками.

Нарушение энергетического, водного и электролитного обменов при некомпенсированном сахарном диабете может сильно ухудшать функционирование нервной системы, приводя к потере сознания (диабетическая кома).

Острые эффекты относительного недостатка инсулина. Последствия сахарного диабета при относительном недостатке инсулина немного другие: так как для влияния на метаболизм липидов и белков требуются более низкие концентрации гормона, чем для эффектов на углеводный обмен, в случае относительного недостатка инсулина преобладает гипергликемия, тогда как, например, ацидоз встречается реже.

Поздние осложнения при сахарном диабете.

При хроническом абсолютном или относительном недостатке инсулина гиперлипидемия и гипергликемия вызывают ряд других нарушений.

Глюкоза связывает белки и изменяет их свойства. В результате возникают конечные продукты гликирования (advanced glycation end products, AGE). Среди прочих гликозилируется и гемоглобин. Продукт гликозилирования НbА1с служит диагностически значимым маркером ранней гипергликемии, поскольку даже после нормализации концентрации глюкозы в плазме его уровень остается повышенным. Только после разрушения содержащих HbA1c эритроцитов (продолжительность жизни примерно 100 дней, при сахарном диабете немного меньше; разд. 23.3) гликозилированный гемоглобин исчезает.

Конечные продукты гликирования могут вызывать образование соединительной ткани. За счет гликозилирования и образования соединительной ткани стенки сосудов утолщаются, тогда как функциональные ткани вытесняются. Повреждение сосудов приводит к сердечным приступам, периферическим нарушениям кровоснабжения и отмиранию сетчатки глаза. Особенно страдают почки (диабетическая нефропатия). Повреждение почек вызывает развитие гипертонии, которая приводит к дальнейшим нарушениям сосудов.

Избыток глюкозы служит причиной образования сорбитола, который задерживает воду и способствует ее накоплению в хрусталике глаза. Хрусталик при этом становится мутным (катаракта). Чтобы избежать отека, клетки выделяют инозитол, но его затем не хватает для синтеза фосфолипидов мембраны. В результате происходит повреждение нервов (диабетическая нейропатия).

Гиперинсулинизм

!Избыток инсулина часто является вследствием неадекватного ятрогенного введения инсулина или пероральных антидиабетических средств; важнейшие последствия — гипогликемия и гипокалиемия.

Гиперинсулинемия. Избыток инсулина иногда возникает при наличии опухоли, клетки которой секретируют инсулин, или неадекватной стимуляции его продукции. При высокой концентрации аминокислот в крови (например, из-за нарушенной их деградации при печеночной недостаточности) секреция инсулина, обусловливающая концентрацию глюкозы в плазме крови, может становиться несоразмерно высокой. Однако чаще всего ятрогенный избыток инсулина наблюдается, если при лечении сахарного диабета вводят слишком много гормона или пероральных антидиабетических средств. При лечении сахарного диабета необходимо учитывать, что потребность в инсулине снижается при физи-

ческой активности и определенная в больнице доза будет слишком высока для применения после выписки пациента.

Последствия гиперинсулинемии. Важнейшее следствие избытка инсулина — острая гипогликемия (см. 21.5). Даже доза инсулина, подобранная для коррекции диабетической гипергликемии, может вызвать негативные эффекты. Под влиянием инсулина клетки, утратившие K+ и фосфат во время его недостатка (см. выше), потребляют K+ и фосфат. Интенсивный захват K+ иногда приводит к тяжелой гипогликемии. В результате происходит нарушение возбудимости, которое особо опасно для сердца (разд. 30.6).

21.5. Гипогликемия

Причины. Гипогликемия (концентрация глюкозы в плазме составляет менее 3 ммоль/л) возникает из-за недостаточного питания (например, при алкоголизме) или из-за ограниченного всасывания ее в кишечнике. Гипогликемия возникает также при (относительном) избытке инсулина, например при неадекватном лечении сахарного диабета, при развитии выделяющих инсулин опухолей, у детей, рожденных от матерей, страдающих диабетом, или при стимуляции выработки инсулина посредством аминокислот (например, при печеночной недостаточности). После приема пищи (постпрандиально) слишком быстрое повышение концентрации глюкозы и аминокислот в плазме может привести

кнеадекватно возросшему синтезу инсулина (особенно после резекции желудка, так называемый демпинг-синдром или поздний демпинг). Крайне редко гипогликемию может вызывать выработка активных антител к рецепторам инсулина. При печеночной и почечной недостаточности, как и при некоторых генетических дефектах ферментов (в т. ч. галактоземии, наследственной непереносимости глюкозы), образование глюкозы ограниченно, что способствует развитию гипогликемии. Повышенная потребность в глюкозе наблюдается при тяжелой физической работе, опухолях, тяжелых инфекциях и температуре. Снижение секреции гормонов, способствующих развитию гиперкликемии (глюкокортикоидов, адреналина, соматотропина, глюкогона), тоже приводит к гипогликемии.

Последствия. Гипогликемия прежде всего нарушает нервную систему (нейрогликопения), функционирование которой зависит от постоянного поступления глюкозы. В результате развиваются чувство голода, нервозность, тремор, ухудшение умственных способностей, потеря сознания и необратимое повреждение мозга, ведущее к его смерти. Активация симпатической нервной системы приводит

кпотоотделению, тахикардии и повышению АД.

Похожие нарушения могут встречаться при потреблении пищи после голодания (реалиментация). При длительном воздержании от приема пищи