3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

и 2004; Kang, 2002; Re, 2003; Krishnan, 2004). У ВИЧ-инфицированных с лимфомой Беркитта успешно применяются также интенсивные протоколы, которые исходно были разработаны для ВИЧ-отрицательных больных (см. ниже).

Сегодня главный вопрос о применении более интенсивной химиотерапии у ВИЧ-инфициро- ванных заключается не в том, можно ли ее вообще применять при ВИЧ-инфекции, а в том, в каких клинических ситуациях она действительно принесет пользу.

Когда начинать АРТ и какую схему назначать?

В ранних исследованиях не удавалось выявить существенного влияния комбинированной АРТ на прогноз НХЛ у ВИЧ-инфицированных (Levine, 2000; Matthews, 2000). Однако за последние годы во многих исследованиях было продемонстрировано, что АРТ значительно улучшает прогноз у больных СПИДом с НХЛ (Antinori, 2001; Besson, 2001; Ratner, 2001; Hoffmann, 2003; Navarro, 2003; Vaccher, 2003). Помимо общего улучшения выживаемости, в некоторых исследованиях обнаруживалось также улучшение безрецидивной выживаемости, частоты ответа на лечение и даже улучшение переносимости химиотерапии. Сообщалось о случаях наступления полной ремиссии лимфомы только на фоне АРТ (Amengual, 2008). Сейчас не вызывает сомнений, что всем больным СПИД-ассоциированной лимфомой необходимо начинать АРТ, даже в случае относительно сохранного иммунного статуса.

Больные, уже получающие вирусологически эффективную АРТ, в большинстве случаев могут продолжать ее прием на фоне химиотерапии. Однако необходимо заменить зидовудин (угнетающий кроветворение препарат) и d4T/ddI (высокий риск полинейропатии) другими нуклеозидными аналогами или назначить схему АРТ без НИОТ. Перед введением в схему АРТ абакавира рекомендуется провести генотипирование на носительство аллеля HLA-B*5701. При переходе на прием тенофовира необходимо тщательно следить за изменениями показателей функции почек.

Пациентам, которые ранее не получали антиретровирусные препараты, до начала АРТ можно провести один или два цикла CHOP. Некоторые специалисты предпочитают завершить все 6 циклов химиотерапии до начала ВААРТ, чтобы избежать возникновения лекарственных взаимодействий и кумулятивной токсичности (Little, 2003). По нашему мнению, это необязательно, несмотря на то, что данных о возможных лекарственных взаимодействиях между антиретровирусными препаратами и цитостатиками крайне мало (обзор: Mounier, 2008). Например, ИП и ННИОТ, по-видимому, оказывают весьма умеренное влияние на уровни доксорубицина (Toffoli, 2004), и, по результатам большинства исследований, одновременный прием АРТ и цитостатиков в достаточной степени безопасен и приемлем (Powles, 2002; Weiss, 2006; Simcock, 2007; Bower, 2008).

Пациентам, ранее не получавшим АРТ, у которых нет заболевания почек, можно назначить комбинацию тенофовира, ламивудина или эмтрицитабина и ННИОТ. Однако при высоком уровне виремии такая схемы АРТ может быстро привести к формированию резистентных штаммов вируса. Поэтому мы рекомендуем начинать АРТ с ИП-содержащей схемы и регулярно измерять уровни ингибитора протеазы в плазме крови.

Отдельные нозологические формы лимфом

Лимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомы. Даже у ВИЧ-отрицательных больных эти лимфомы отличаются особенно высокой пролиферативной активностью и быстрым агрессивным ростом. При этих лимфомах схема CHOP недостаточно эффективна (Trümper, 2001). Многие специалисты в последние годы предпочитают применять более интенсивные схемы лечения при таких типах лимфом, хотя неясно, следует ли это делать при лечении лимфом Беркитта у ВИЧ-инфицированных. Для лечения лимфом Беркитта и B-клеточных острых лимфобластных лейкозов у ВИЧ-отрицательных больных обычно применяется модифицированный протокол с коррекцией доз, разработанный Германской группой по проведению многоцентровых исследований острых лимфобластных лейкозов у взрослых (German multicenter study group for adult acute lymphoblastic leukemia, GMALL). Этот протокол включает 4–6 коротких интенсивных пя-

тидневных циклов полихимиотерапии с чередованием циклов A и B. Перед началом первого цикла проводятся циторедуктивные курсы циклофосфамида и преднизона, по 5 дней каждый. Во время цикла A в течение 5 дней вводятся фракционированные дозы ифосфамида, средние или высокие дозы метотрексата (500–3000 мг/м2), тенипозид (VM26), цитарабин (ara-C), винкристин и дексаметазон. Во время цикла B цитарабин, тенипозид и ифосфамид заменяются на доксорубицин и циклофосфамид (Hoelzer, 1996). Предварительные данные показали, что результаты применения этой схемы у ВИЧ-инфицированных были лучше, чем при применении схемы CHOP (Hoffmann, 2006), и были сопоставимы с результатами, полученными у ВИЧ-от- рицательных больных (Oriol, 2008). Однако протокол GMALL — это очень интенсивная химиотерапия, которая не осуществима в амбулаторных условиях. В течение нескольких недель больной должен находиться в стационаре под тщательным наблюдением. Этот протокол не должен назначаться ВИЧ-инфицированным в клиниках, в которых нет опыта проведения данного протокола.

Помимо протокола GMALL описано применение еще ряда интенсивных протоколов у ВИЧинфицированных (Cortes, 2002; Wang, 2003). Существенным недостатком этих исследований является отсутствие контрольной группы. Рандомизированных исследований также не проводилось. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что у ВИЧ-инфи- цированных пациентов, получающих стандартное лечение по поводу лимфомы Беркитта, прогноз остается плохим, несмотря на применение комбинированной АРТ (Conti, 2000; Lim, 2005; Spina, 2005). Поэтому интенсивную химиотерапию следует, по-возможности, проводить всем пациентам с лимфомой Беркитта, хотя не все результаты исследований подтверждают правильность этой тактики (Bower, 2005). Тяжелый иммунодефицит или сопутствующая оппортунистическая инфекция не обязательно являются противопоказанием к химиотерапии (Lehmann, 2005).

Плазмобластная лимфома. Это относительно «новая» нозологическая форма лимфомы у ВИЧинфицированных. Плазмобластная лимфома, по-видимому, принадлежит к группе диффузных крупноклеточных НХЛ, но обладает совершенно особым иммунофенотипом, который обычно характерен для активированных клеток постгерминального центра — у них нет B-клеточного антигена CD20, но они реагируют с антителами к рецепторам плазматических клеток VS38c и CD138 (Brown, 1998; Teruya-Feldstein, 2004).

Поражается ротовая полость (Gaidano, 2002), возможны очаги другой локализации (Chetty, 2003). Существует тесная связь с ВГЧ-8, а также вирусом Эпштейна-Барр (Castillo, 2008; Riedel, 2008). Как и лимфома Беркитта, плазмобластная лимфома характеризуется очень высокой пролиферативной активностью и высоко злокачественным течением. Последние данные показали, что АРТ значительно улучшает прогноз, который до наступления эпохи ВААРТ был крайне неблагоприятным (Teruya-Feldstein, 2004; Lester, 2004; Riedel, 2008). В исследовании, включавшем 89 больных НХЛ, нам удалось доказать, что наличие у клеток лимфомы иммунофенотипических признаков, характерных для клеток постгерминального центра (что часто встречается при плазмобластных лимфомах), является независимым прогностическим фактором неблагоприятного прогноза (Hoffmann, 2005). По нашему мнению, для лечения плазмобластной лимфомы следует применять более интенсивные схемы химиотерапии, чем CHOP-21.

Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) или первичная лимфома серозных оболочек. Это относительно редкий тип лимфом, известный также под названием «лимфома серозных полостей тела» (Carbone, 1997, 2000). Нередко возникают затруднения при проведении гистологического диагноза этих лимфом. Видимое глазом объемное образование обычно отсутствует, можно обнаружить только злокачественные клетки в полостях тела (т. е. плевральной или брюшной полости, а также полости перикарда). Есть гистологическое сходство с иммунобластными и анапластическими клетками ни B-, ни T-фенотипа. ПВЛ нужно исключать у каждого ВИЧ-ин- фицированного с выпотом в плевральной полости или полости перикарда, в котором содержатся злокачественные клетки. О предполагаемом диагнозе нужно обязательно сообщать патоморфологу. Характерна тесная связь с ВГЧ-8, который обнаруживается в злокачественных клетках и который обеспечивает экспрессию относительно типичного набора белков на по-

3 13. Злокачественные лимфомы

Литература

Amengual JE, Zhang X, Ibrahim S, Gardner LB. Regression of HIV-related diffuse large B-cell lymphoma in response to antiviral therapy alone. Blood 2008, 112:4359-60.

Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to HAART. AIDS 2001, 15:1483-91.

Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC). Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy: not all AIDS-defining conditions are created equal. Clin Infect Dis 2009, 48:1138-51.

Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of HAART. Blood 2001, 98:2339-44.

Bi J, Espina BM, Tulpule A, Boswell W, Levine AM. High-dose cytosine-arabinoside and cisplatin regimens as salvage therapy for refractory or relapsed AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma. J AIDS 2001, 28:416-21.

Bonnet F, Burty C, Lewden C, et al. Changes in cancer mortality among HIV-infected patients: the Mortalité 2005 Survey. Clin Infect Dis 2009, 48:633-9.

Bonnet F, Lewden C, May T, et al. Malignancy-related causes of death in hiv-infected patients in the era of HAART. Cancer 2004, 101:31724.

Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2006, 24:4123-8.

Boulanger E, Agbalika F, Maarek O, et al. A clinical, molecular and cytogenetic study of 12 cases of human herpesvirus 8 associated primary effusion lymphoma in HIV-infected patients. Hematol J 2001, 2:172-9.

Boulanger E, Daniel MT, Agbalika F, Oksenhendler E. Combined chemotherapy including high-dose methotrexate in KSHV/HHV8-associated primary effusion lymphoma. Am J Hematol 2003, 73: 143-8.

Bower M, Stebbing J, Tuthill M, et al. Immunologic recovery in survivors following chemotherapy for AIDS-related non-Hodgkin lymphoma. Blood 2008;111:3986-90.

Breen EC, Boscardin WJ, Detels R, et al. Non-Hodgkin’s B cell lymphoma in persons with acquired immunodeficiency syndrome is associated with increased serum levels of IL10, or the IL10 promoter -592 C/C genotype. Clin Immunol 2003, 109:119-29.

Breen EC, Epeldegui M, Boscardin WJ, et al. Elevated levels of soluble CD44 precede the development of AIDS-associated non-Hodgkin’s B-cell lymphoma. AIDS 2005, 19:1711-2.

Breen EC, Fatahi S, Epeldegui M, et al. Elevated serum soluble CD30 precedes the development of AIDS-associated non-Hodgkin’s B cell lymphoma. Tumour Biol 2006, 27:187-94.

Brown RS, Campbell C, Lishman SC, et al. Plasmablastic lymphoma: a new subcategory of HIV-related NHL. Clin Oncol 1998, 10:327-9.

Bryant A, Milliken S. Successful reduced-intensity conditioning allogeneic HSCT for HIV-related primary effusion lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2008, 14:601-2.

Carbone A, Cilia AM, Gloghini A, et al. Primary effusion lymphoma cell lines harbouring human herpesvirus type-8. Leuk Lymphoma 2000, 36:447-56.

Carbone A, Gaidano G. HHV-8-positive body-cavity-based lymphoma: a novel lymphoma entity. Br J Haematol 1997, 97: 515-522.

Carson KR, Evens AM, Richey EA, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy following rituximab therapy in HIV negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Event and Reports (RADAR) project. Blood. 2009 Mar 5.

Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. HIV-associated plasmablastic lymphoma: lessons learned from 112 published cases. Am J Hem 2008, 83:804-9.

Chadburn A, Hyjek E, Mathew S, et al. KSHV-positive solid lymphomas represent an extra-cavitary variant of primary effusion lymphoma. Am J Surg Pathol 2004, 28:1401-16.

Chetty R, Hlatswayo N, Muc R, et al. Plasmablastic lymphoma in HIV+ patients: an expanding spectrum. Histopathology 2003, 42:605-9. Clarke CA, Glaser SL. Epidemiologic trends in HIV-associated lymphomas. Curr Opin Oncol 2001, 13:354-359.

Cortes J, Thomas D, Rios A, et al. Hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone and highly active antiretroviral therapy for patients with AIDS-related Burkitt lymphoma/leukemia. Cancer 2002, 94:1492-9.

Costello RT, Zerazhi H, Charbonnier A, et al. Intensive sequential chemotherapy with hematopoietic growth factor support for non-Hodgkin lymphoma in patients infected with the human immunodeficiency virus. Cancer 2004, 100:667-76.

Epeldegui M, Breen EC, Hung YP, Boscardin WJ, Detels R, Martínez-Maza O. Elevated expression of activation induced cytidine deaminase in peripheral blood mononuclear cells precedes AIDS-NHL diagnosis. AIDS 2007, 21:2265-70.

Fan W, Bubman D, Chadburn A, et al. Distinct subsets of primary effusion lymphoma can be identified based on their cellular gene expression profile and viral association. J Virol 2005, 79:1244-51.

Gabarre J, Azar N, Autran B, Katlama C, Leblond V. High-dose therapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation for HIV- 1-associated lymphoma. Lancet 2000, 355:1071-2.

Gabarre J, Marcelin AG, Azar N, et al. High-dose therapy plus autologous hematopoietic stem cell transplantation for HIV-related lymphoma: results and impact on HIV disease. Haematologica 2004, 89:1100-8.

Gaidano G, Cerri M, Capello D, et al. Molecular histogenesis of plasmablastic lymphoma of the oral cavity. Br J Haematol 2002,; 119: 622628.

Goedert JJ. The epidemiology of AIDS malignancies. Semin Oncol 2000, 27:390-401.

Grulich AE, Wan X, Law MG, et al. B-cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma in people with AIDS. AIDS 2000, 14:133-40.

Hocqueloux L, Agbalika F, Oksenhendler E, Molina JM. Long-term remission of an AIDS-related primary effusion lymphoma with antiviral therapy. AIDS 2001, 15:280-2.

Hoffmann C, Repp R, Schoch R, et al. Successful autologous stem cell transplantation in a severely immunocompromised patient with relapsed AIDS-related B-cell Lymphoma. Eur J Med Res 2006, 11:73-6.

Hoffmann C, Tiemann M, Schrader C, et al. AIDS-related B-cell lymphoma (ARL): correlation of prognosis with differentiation profiles assessed by immunophenotyping. Blood 2005, 106:1762-9.

Hoffmann C, Wolf E, Fatkenheuer G, et al. Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 2003, 17:1521-9.

Hoffmann C, Wolf E, Wyen C, et al. AIDS-associated Burkitt or Burkitt-like lymphoma: short intensive polychemotherapy is feasible and effective.Leuk Lymphoma 2006, 47:1872-80.

3 13. Злокачественные лимфомы

3 СПИД

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Kang EM, de Witte M, Malech H, et al. Nonmyeloablative conditioning followed by transplantation of genetically modified HLA-matched peripheral blood progenitor cells for hematologic malignancies in patients with AIDS. Blood 2002, 99:698-701.

Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase III trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: AIDS-malignancies consortium trial 010. Blood 2005, 106:1538-43.

Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al. Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma associated with HIV infection. N Engl J Med 1997, 336:1641-8.

Kirk O, Pedersen C, Cozzi-Lepri A, et al. Non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients in the era of HAART. Blood 2001, 98: 3406-3412.

Krishnan A, Molina A, Zaia J, et al. Durable remissions with autologous stem cell transplantation for high risk HIV-associated lymphomas. Blood 2005, 105:874-8.

Landgren O, Goedert J, Rabkin C, et al. Risk of AIDS Non-Hodgkin’s Lymphoma is strongly predicted by elevated levels of circulating im- munoglobulin-free light chains. Abstract 29, 16th CROI 2009, Montréal.

Lehmann C, Wyen C, Hoffmann C, Fatkenheuer G. Successful administration of aggressive chemotherapy concomitant to tuberculostatic and HAART in a patient with AIDS-related Burkitt’s lymphoma. HIV Med 2005, 6:51-3.

Lester R, Li C, Galbraith P, et al. Improved outcome of human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma of the oral cavity in the era of HAART: a report of two cases. Leuk Lymphoma 2004, 45:1881-5.

Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood 2000, 96: 4084-4090.

Levine AM, Tulpule A, Espina B, et al. Liposome-encapsulated doxorubicin in combination with standard agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in patients with newly diagnosed AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma: results of therapy and correlates of response. JCO 2004; 22:2662-70.

Levine AM, Tulpule A, Tessman D, et al. Mitoguazone therapy in patients with refractory or relapsed AIDS-related lymphoma: results from a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 1997;15:1094-103.

Levine AM. AIDS-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 2000, 27:442-53.

Lewden C, May T, Rosenthal E, et al. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The «Mortalité 2000 and 2005» surveys (ANRS EN19 and Mortavic). J AIDS 2008, 48:590-8.

Lim ST, Karim R, Nathwani BN, AIDS-related Burkitt’s lymphoma versus diffuse large-cell lymphoma in the pre-highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: significant differences in survival with standard chemotherapy. J Clin Oncol 2005, 23:4430-8.

Little RF, Gutierrez M, Jaffe ES, et al. HIV-Associated non-Hodgkin lymphoma: incidence, presentation, and prognosis. JAMA 2001, 285:1880-1885.

Little RF, Pittaluga S, Grant N, et al. Highly effective treatment of AIDS-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood 2003, 101:4653-9.

Matthews GV, Bower M, Mandalia S, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the introduction of HAART. Blood 2000, 96:27302734.

Miles SA, McGratten M. Persistent panhypogammaglobulinemia after CHOP-Rituximab for HIV-related lymphoma. JCO 2005;23:247-8. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-1998: the Eurosida study. Lancet 2000, 356:291-296.

Mounier N, Katlama C, Costagliola D, Chichmanian RM, Spano JP. Drug interactions between antineoplastic and antiretroviral therapies: Implications and management for clinical practice. Crit Rev Oncol Hematol 2008 Dec 11. [Epub ahead of print]

Navarro JT, Ribera JM, Oriol A, et al. Improved outcome of AIDS-related lymphoma in patients with virologic response to highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32: 347-8.

Oriol A, Ribera JM, Bergua J, et al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma : comparison of results in human immunodeficiency virus-infected and noninfected patients. Cancer 2008.

Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004, 104:634-41.

Polesel J, Clifford GM, Rickenbach M, et al. Non-Hodgkin lymphoma incidence in the Swiss HIV Cohort Study before and after highly active antiretroviral therapy. AIDS 2008;22:301-6.

Porcu P, Caligiuri MA. AIDS-related lymphomas: future directions. Sem Oncology 2000, 4:454-62.

Powles T, Imami N, Nelson M, Gazzard BG, Bower M. Effects of combination chemotherapy and HAART on immune parameters in HIV-1 associated lymphoma. AIDS 2002, 16:531-6.

Ratner L, Lee J, Tang S et al. Chemotherapy for HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with HAART. J Clin Oncol 2001, 19: 2171-8.

Re A, Cattaneo C, Michieli M, et al. High-dose therapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation as salvage treatment for HIV-associated lymphoma in patients receiving HAART. JCO 2003, 21:4423-7.

Ribera JM, Oriol A, Morgades M, et al. Safety and efficacy of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-associated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br J Haematol 2008;140:411-9.

Riedel DJ, Gonzalez-Cuyar LF, Zhao XF, Redfield RR, Gilliam BL. Plasmablastic lymphoma of the oral cavity: a rapidly progressive lymphoma associated with HIV infection. Lancet Infect Dis 2008;8:261-7.

Serrano D, Carrion R, Balsalobre P, et al. HIV-associated lymphoma successfully treated with peripheral blood stem cell transplantation. Exp Hematol 2005, 33:487-94.

Simcock M, Blasko M, Karrer U, et al. Treatment and prognosis of AIDS-related lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: findings from the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2007;12:931-9.

Simonelli C, Spina M, Cinelli R, et al. Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single-insti- tution study. J Clin Oncol 2003, 21:3948-54.

Simonelli C, Tedeschi R, Gloghini A, et al. Characterization of immunologic and virological parameters in HIV-infected patients with primary effusion lymphoma during antiblastic therapy and highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005, 40:1022-7.

Sparano JA, Lee S, Chen MG, et al. Phase II trial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J Clin Oncol 2004, 22:1491-500.

Spina M, Jaeger U, Sparano JA, et al. Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (R-CDE) in HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: pooled results from three phase II trials. Blood 2005, 105:1891-7.

Spina M, Simonelli C, Talamini R, Tirelli U. Patients with HIV with Burkitt’s lymphoma have a worse outcome than those with diffuse large-

3 СПИД

Первичная лимфома ЦНС

Первичная лимфома ЦНС (ПЛ ЦНС) — позднее осложнение ВИЧ-инфекции, которое развивается почти у 10% больных СПИДом. Анализ большого числа данных аутопсий в конце 90-х годов показал, что это заболевание встречается еще чаще. В последние годы заболеваемость первичной лимфомой ЦНС заметно снизилась по сравнению с системными лимфомами (Polesel, 2008). Почти в 100% случаев первичные лимфомы ЦНС связаны с инфекцией вирусом Эп- штейна-Барр (Camilleri-Broet, 1997). Гистологическая картина почти всегда соответствует диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме. К моменту постановки диагноза количество лимфоцитов CD4 у больных почти всегда меньше 50 мкл-1. До наступления эпохи ВААРТ первичная лимфома ЦНС сопровождалась самым плохим прогнозом по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями; медиана продолжительности жизни больных составляла менее 3 месяцев (Fine, 1993). В последние 10 лет эта безрадостная картина существенно изменилась. В эпоху ВААРТ продолжительность жизни после постановки диагноза может составлять несколько лет, а в некоторых случаях даже удается добиться полной ремиссии (Hoffmann, 2001).

Клинические проявления

Неврологические нарушения зависят от локализации лимфомы. Первым проявлением заболевания может быть эпилептический припадок. Также часто встречаются изменения личности, нарушения концентрации внимания, головная боль и очаговые неврологические нарушения (парезы). Лихорадки обычно не бывает. Поскольку заболевание почти всегда развивается при глубоком иммунодефиците, на фоне общего тяжелого состояния больного неврологические нарушения могут оставаться нераспознанными.

Диагностика

КТ или (лучше) МРТ головы следует выполнить как можно скорее. В дифференциальной диагностике на первом месте стоит церебральный токсоплазмоз. Для ПЛ ЦНС более типично единичное объемное образование. Однако иногда выявляются 2–4 очага, обычно довольно крупные (более 2 см в диаметре). Более 4 очагов при первичной лимфоме ЦНС бывает редко.

Помимо расширенного серологического исследования на токсоплазмоз, при отрицательном результате которого церебральный токсоплазмоз маловероятен, следует определить количество лимфоцитов CD4. Чем выше иммунный статус, тем менее вероятна первичная лимфома ЦНС. В нашей когорте больных на момент установления диагноза количество лимфоцитов CD4 было выше 50 мкл-1 менее чем у 20% больных. Однако церебральный токсоплазмоз при количестве лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1 тоже менее вероятен.

Наряду с полным врачебным осмотром необходимо провести минимальное инструментальное обследование (рентгенографию грудной клетки и УЗИ брюшной полости), чтобы выяснить, не является ли очаг в ЦНС вторичным, т. е. проявлением системной лимфомы. Для исключения поражения глаз (до 20% случаев) всем больным нужно проводить исследование глазного дна.

Помимо церебрального токсоплазмоза в дифференциальный диагноз следует включать абсцесс, глиобластому и метастазы солидных опухолей в головной мозг. Если нет повышения внутричерепного давления, показана люмбальная пункция. Если больной получает глюкокортикостероиды, вероятность выявления злокачественных клеток снижается. ДНК вируса ЭпштейнаБарр часто обнаруживается в СМЖ у ВИЧ-инфицированных пациентов. Исследование СМЖ методом количественной ПЦР на ДНК вируса Эпштейна-Барр повышает специфичность диагностического обследования, однако обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барр обладает слишком низкой диагностической ценностью, чтобы использовать его в качестве отдельного маркера ПЛ ЦНС (Corcoran, 2008).

В большинстве случаев сначала можно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если оно не даст результатов, диагноз первичной лимфомы ЦНС более вероятен. В этих случаях для подтверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга.

Лечение

Много лет облучение головы было единственным методом лечения первичной лимфомы ЦНС независимо от ВИЧ-статуса. У ВИЧ-отрицательных больных лучевая терапия в комбинации с глюкокортикостероидами обычно позволяет достичь ремиссии длительностью 12–18 месяцев. У ВИЧ-инфицированных до наступления эпохи ВААРТ лучевая терапия позволяла продлить жизнь с 0,9 месяца до трех месяцев (Fine, 1993). Продолжительность жизни более года после установления диагноза была редкостью.

В последние годы прогноз у ВИЧ-отрицательных больных улучшился благодаря применению химиотерапии на основе метотрексата в сочетании с лучевой терапией. Результаты небольших исследований показали, что монотерапия высокими дозами метотрексата может быть эффективной, поэтому лучевую терапию, возможно, следует оставить в резерве для лечения рецидивов (De Angelis, 2001). Применимы ли эти результаты к ВИЧ-инфицированным, неизвестно. Кроме того, заболеваемость первичной лимфомой ЦНС сегодня снизилась настолько, что в ближайшем будущем получить достаточные данные об эффективности терапии вряд ли возможно. Поэтому дать определенные рекомендации по лечению сейчас трудно.

Многие специалисты у ВИЧ-инфицированных предпочитают применять только облучение головы (фракционированно, суммарная доза 40 Гр). По нашему опыту, можно начать с пробного лечения метотрексатом в/в (3 г/м2 каждые 14 сут плюс фолинат кальция (лейковорин)), чтобы избежать неврологических осложнений лучевой терапии. Результаты небольшого исследования подтвердили обоснованность такого подхода у ВИЧ-инфицированных (Jacomet, 1997).

Однако решающий фактор, который определяет продолжительность жизни больного во всех случаях, независимо от выбранной терапии — максимально возможное восстановление иммунной системы. Благодаря АРТ можно продлить жизнь больного на несколько лет. Полные ремиссии описаны даже на фоне одной только АРТ (McGowan, 1998; Aboufila, 2007). В нашей когорте из 29 больных с гистологически подтвержденной первичной лимфомой ЦНС, все четверо больных, у которых произошло повышение количества лимфоцитов CD4, жили более 18 месяцев от момента установления диагноза. У 3 из 4 больных наступила полная ремиссия. Один больной живет без рецидивов вот уже более 6 лет (Hoffmann, 2001). С помощью многофакторного анализа было показано, что, помимо облучения головы, АРТ — единственный фактор, который улучшает выживаемость. Однако через 3 года двое больных из этой когорты умерли от прогрессирующего неврологического синдрома, обусловленного, по-видимому, отдаленными осложнениями лучевой терапии. В связи с улучшением прогноза для пациентов, сегодня токсичность лучевой терапии имеет большее значение, чем раньше. Результаты последующих трех исследований, проведенных во Франции, США и Австралии, показали, что АРТ способна продлить жизнь таким больным на несколько лет (Rigolet, 2001; Skiest, 2003; Newell, 2004).

Таким образом, все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать интенсивную АРТ для достижения максимально возможного восстановления иммунной системы. Если возможно лишь умеренное восстановление иммунной системы, следует оценить перспективы назначения дополнительной иммуномодулирующей или противовирусной терапии. Однако к первым сообщениям о высокой эффективности ганцикловира и интерлейкина-2 (Raez, 1999; Aboulafia, 2002), а также гидроксимочевины (Slobod, 2000), следует относиться с осторожностью. В этих публикациях количество больных не превышало 2–4 человек, и если читать эти публикации «между строк», то можно предположить, что почти во всех случаях определенную роль сыграла АРТ.

При появлении признаков повышенного внутричерепного давления необходимо быстро назначать глюкокортикостероиды (например, дексаметазон 8 мг 3 раза в сутки с быстрым снижением дозы после исчезновения отека), несмотря на то, что стероиды могут существенно затруднить дальнейшее диагностическое обследование.

3 13. Злокачественные лимфомы

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)

У ВИЧ-инфицированных заболеваемость лимфогранулематозом в 5–15 раз выше, чем у ВИЧотрицательных. Некоторые варианты лимфогранулематоза (например, смешанноклеточный вариант и вариант с подавлением лимфоидной ткани) у ВИЧ-инфицированных встречаются еще чаще (Frisch, 2001). Несмотря на повышенную заболеваемость лимфогранулематозом среди ВИЧ-инфицированных, а также на накапливающиеся доказательства отчетливой связи по крайней мере двух вышеуказанных вариантов лимфогранулематоза с иммунодефицитом, ВИЧассоциированный лимфогранулематоз не включен в число СПИД-индикаторных заболеваний. Появляется все больше данных, что заболеваемость ВИЧ-ассоциированным лимфогранулематозом повышается при улучшении состояния иммунной системы. По данным нескольких исследований, заболеваемость лимфогранулематозом за последние несколько лет увеличилась (Clifford 2005; Biggar 2006; Engels 2008). В наблюдаемой нами когорте больных мы обнаружили существенные различия между НХЛ и лимфогранулематозом (Wyen, 2008). В то время как НХЛ в большинстве случаев диагностировалась у ранее не получавших АРТ пациентов, лимфогранулематоз в основном развивался у пациентов, получающих вирусологически эффективную АРТ. У 54% пациентов с ВИЧ-ассоциированным лимфогранулематозом на момент установления диагноза вирусная нагрузка ВИЧ была ниже порога определения (НХЛ: 21%, p <0,001). Причина этого феномена неясна. Поскольку Т-лимфоциты CD4 обычно превалируют в микроокружении клеток опухоли при лимфогранулематозе, было выдвинуто предположение, что при восстановлении иммунной системы на фоне АРТ обеспечивается достаточное количество сигналов роста, необходимое для пролиферации и жизнедеятельности неопластических клеток Рид-Штернберга, которые являются морфологическим субстратом при лимфогранулематозе (Gloghini, 2007). Кроме того, взаимодействия CD40-CD40L и сопутствующая инфекция вирусом Эпштейна-Барр могут способствовать выраженной активации ядерного фактора NFkB, который подавляет апоптоз клеток Рид-Штернберга.

Обычно диагноз устанавливается уже на поздней стадии заболевания, когда часто обнаруживаются экстранодальные очаги и тенденция к формированию более тяжелого варианта (Tirelli, 1995; Rapezzi, 2001; Thompson, 2004). Поражение средостения у ВИЧ-инфицированных встречается значительно реже, чем у не инфицированных ВИЧ пациентов. Еще одно отличие от лимфогранулематоза у ВИЧ-отрицательных пациентов — это преобладание случаев с выявлением клеток Рид-Штернберга, а также отчетливая связь с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр, частота которой в разных исследованиях составляла 80–100%. Поэтому вирус Эпштейна-Барр считается важным этиологическим фактором в развитии ВИЧ-ассоциированного лимфогранулематоза.

В отличие от ВИЧ-отрицательных пациентов, у которых лимфогранулематоз хорошо поддается лечению, прогноз у ВИЧ-положительных пациентов с лимфогранулематозом в эпоху до появления ВААРТ был неблагоприятным. Почти во всех когортных исследованиях, проведенных до наступления эпохи ВААРТ и включавших более 20 ВИЧ-инфицированных больных лимфогранулематозом, медиана продолжительности жизни составляла всего 15–20 месяцев (Andrieu, 1993; Errante, 1999; Tirelli, 1995; Levine, 2000). Лимфогранулематоз у ВИЧ-инфицированных хуже поддавался терапии, чем у ВИЧ-отрицательных. Частота полных ремиссий составляла 40– 80%; часто развивались инфекционные осложнения и осложнения со стороны системы крови. Эта мрачная картина резко изменилась после появления комбинированной АРТ. В нашей многоцентровой когорте, включающей 56 пациентов, медиана продолжительности жизни составила 40 месяцев. Среди пациентов, получавших эффективную АРТ, двухлетняя выживаемость составила 84%, что весьма обнадеживает (Hoffmann, 2004). В других исследованиях также отмечено улучшение прогноза на фоне ВААРТ (Ribera, 2002; Gйrard, 2003; Berenguer, 2008).

3 13. Злокачественные лимфомы