3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

При повторном анализе образцов крови, собранных в исследованиях II и III фазы, наличие МРИП было подтверждено, однако также были выявлены новые мутации резистентности (Kohlbrenner, 2004). У штаммов вирусов, выделенных от получавших типранавир пациентов, обнаруживались следующие мутации резистентности: L10F, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, Q58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D и I84V (Croom, 2005).

На основании результатов этих исследований была разработана «невзвешенная» балльная шкала резистентности к типранавиру, в которую была включена 21 мутация резистентности к ИП в 16 кодонах (I10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, N43T, M46L, I47V, I54A/M/V, Q58E, H69K, T74P, V82L / T, N83D и I84V); по этой шкале каждая мутация оценивается в один балл (Baxter, 2006).

На смену этой балльной шкале пришла «взвешенная» балльная шкала резистентности, созданная на основании результатов исследований RESIST (Scherer, 2007). В эту шкалу были включены все мутации из «невзвешенной» шкалы и еще пять мутаций, повышающих чувствительность вируса к типранавиру. Каждой мутации было присвоено определенное количество баллов в зависимости от ее влияния на резистентность вируса. Для определения значимости резистентных свойств определяется общая сумма баллов, соответствующая имеющимся мутациям резистентности. Основные мутации резистентности I47V, I54A/M/V, Q58E, T74P, V82L/T и N83D вносят более существенный вклад в уровень резистентности вируса, поэтому им присвоено большее количество баллов, чем второстепенным мутациям, например, I10V, M36I, N43T и M46L. Мутации L24I, I50L/V, I54L и L76V повышают чувствительность вируса к препарату, поэтому им присвоено отрицательное число баллов (см. таблицу 6). Мутация L33F, а также мутации I13V и H69K, наиболее часто обнаруживаемые у не-В-подтипов вируса, не вошли в эту шкалу.

Дарунавир также обладает хорошей противовирусной активностью против широкого спектра штаммов, резистентных к ИП. В экспериментах in vitro резистентность к дарунавиру развивалась медленнее, чем к нелфинавиру, ампренавиру и лопинавиру.

После нескольких пересевов in vitro помимо мутаций R41T и K70E появлялись дополнительные мутации, что приводило к снижению репликативной способности (жизнеспособности) вируса. У мутантного штамма с более чем 10-кратным снижением чувствительности к дарунавиру было обнаружено также соответствующее снижение чувствительности к саквинавиру, но не к остальным ИП (чувствительность к атазанавиру на проверялась). Это значит, что наличие основных мутаций к дарунавиру не обязательно приводит к полной перекрестной резистентности к ИП первого поколения (De Meyer, 2003 и 2005).

Выявлено одиннадцать мутаций в 10 кодонах, которые приводят к снижению чувствительности к усиленному ритонавиром дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V/L, I54L/M, T74P, L76V, I84V и L89V. При наличии трех и более мутаций из этого перечня вероятность вирусологического ответа снижается.

Отдельные мутации по-разному снижают чувствительность вируса к дарунавиру. Мутация I50V снижает чувствительность в наибольшей степени, за ней по силе влияния располагаются мутации I54M, L76V и I84V; мутации V32I, L33F и I47V снижают чувствительность в меньшей степени. Наиболее слабое влияние оказывают мутации V11I, I54L, G73S и L89V. Такое распределение мутаций по силе влияния на резистентность необходимо подтвердить дальнейшими исследованиями (валидировать).

Новые мутации, появляющиеся на фоне неэффективности дарунавира — V32I, L33F, I47V, I54L и L89V. IC50 дарунавира возросла в 8,14 раза (медиана). Приблизительно 50% этих изолятов чувствительны к типранавиру. IC50 типранавира изменилась всего в 0,82 раза (медиана). И наоборот, более 50% изолятов вируса со сниженной чувствительностью к типранавиру оставались чувствительными к дарунавиру (De Meyer, 2006a; De Meyer, 2006b; Prezista US Product Information, 2006; Johnson 2008).

Ингибиторы слияния

Ген, кодирующий gp41, состоит из 351 кодона и содержит как высоко вариабельные, так и консервативные участки. Точечные полиморфизмы встречаются во всех участках гена, кодирующего gp41. Участок гептадных повторов 2 (HR2) характеризуется наибольшей вариабельностью.

310

Первичная резистентность к энфувиртиду, единственному ингибитору слияния, одобренному для применения, встречается крайне редко (Wiese, 2005).

Утрата эффективности в основном связана с появлением мутаций в участке гена, кодирующем участок связывания энфувиртида (участок гептадных повторов 1 (HR1) гена, кодирующего gp41). Особенно часто мутации возникают в кодонах с 36 по 45 участка гена, кодирующего HR1, в том числе G36D/E/S, 38A/M/E, Q40H/K/P/R/T, N42T/D/S, N43D/K и L45M/L.

Коэффициент резистентности (изменение IC50 в определенное количество раз), который может составлять от ≤10 до нескольких сотен, зависит от положения заменяемой аминокислоты (точнее, от номера кодона в участке гептадных повторов 1) и от того, на какую аминокислоту произошла замена. Снижение чувствительности выше при двойных мутациях, чем при одиночных. При двойных мутациях G36S+L44M, N42T+N43K, N42T+N43S или Q40H+L45M коэффициент резистентности составляет >250. Дополнительные мутации в участке гена, кодирующем HR2, также снижают чувствительность к энфувиртиду (Sista, 2004; Mink, 2005). У изолятов вируса с единичной мутацией G36D коэффициент резистентности составлял от 4 до 450. У изолятов с коэффициентом резистентности 450 выявлялась гетерозиготная замена в кодоне 126 участка гена, кодирующего HR2 (N/K). В гене, кодирующем gp41, также обнаруживались мутации в кодонах 72, 90 и 113 (Sista, 2004; Monachetti, 2004; Loutfy, 2004).

В одном небольшом исследовании у 6 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью лечения дополнительно появлялась мутация S138A в участке гена, кодирующем участок HR2 гликопротеина gp41, которая в большинстве случаев сочеталась с мутацией в кодоне 43 участка гена, кодирующего участок HR1 гликопротеина gp41, а также различными полиморфизмами участка гена, кодирующего участок HR2 (Xu, 2004).

Репликативная способность вируса при наличии мутаций в участке гена, кодирующего HR1, существенно снижается по сравнению с репликативной способностью вируса дикого типа . По репликативной способности вирус дикого типа и мутантные штаммы можно расположить в следующем порядке: вирус дикого типа > N42T > V38A > N42T, N43K ≈ N42T, N43S > V38A, N42D ≈ V38A, N42T. Наблюдается обратная корреляция между репликативной способностью вируса и его чувствительностью к энфувиртиду (r = 0,99, p<0,001) (Lu, 2004).

Блокаторы рецепторов CCR5

Блокаторы рецепторов CCR5 применяются строго для лечения пациентов, у которых популяция вируса состоит только из R5-тропных вирусов. Применять блокаторы рецепторов CCR5 у пациентов с X4-тропными вирусами или с двойной/смешанной популяцией вируса не рекомендуется.

Приблизительно у 80% ранее не получавших АРТ пациентов и у 50–60% пациентов, ранее получавших АРТ обнаруживается только R5-тропный вирус. Ситуация, когда у пациента обнаруживается только X4-тропный вирус, маловероятна, но возможна (Demarest, 2004; Brumme, 2005; Moyle, 2005; Wilkinson, 2006; Hunt, 2006; Coakley, 2006; Melby, 2006).

Приблизительно у одной трети пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на маравирок, первый одобренный к применению блокатор рецепторов CCR5, наблюдался сдвиг в популяции в сторону преобладания X4-тропных штаммов вируса. В отдельных случаях сдвиг тропизма также происходил на фоне эффективной терапии. Стандартная тест-система для определения тропизма вируса TrofileTM, которая применялась в исследованиях маравирока, обладает порогом чувствительности 5–10%. Минорные штаммы, доля которых в популяции ниже этого порога, не обнаруживаются. С помощью ретроспективных исследований было выявлено, что у некоторых пациентов, у которых маравирок был неэффективен, перед началом лечения были минорные X4-тропные штаммы вируса (Heera, 2008; Greaves, 2006; Mori, 2007; Lewis, 2007).

Исследования викривирока еще не завершены. В одном из исследований фазы IIb был проведен повторный анализ 118 образцов крови, взятых у пациентов перед началом исследования, с помощью усовершенствованной тест-системы TrofileTM, порог чувствительности которой составляет всего 0,3%.При повторном анализе в 25 образцах крови, в которых ранее были обнаружены только R5-тропные вирусы, была выявлена популяция вируса с двойным тропизмом. Наличие минорных популяций X4-тропного вируса приводило к снижению вирусологического ответа

311

2 10. Определение резистентности ВИЧ

2 Антиретровирусная терапия

на викривирок (Reeves, 2008). Однако данные, полученные по минорным X4-тропным штаммам, пока несколько противоречивы.

Методологические сравнительные исследования проводились с использованием тест-системы TrofileTM. Результаты, полученные при помощи этой тест-системы, были сопоставимы на не менее чем 80% с результатами других фенотипических тестов (PhenoscriptTM ENV) и генотипических тестов, в которых использовались специфические биоинформационные методы для прогнозирования тропизма. В частности, для генотипического прогнозирования тропизма применяются аналитические методы, в том числе поддерживающие векторные машины и построение дерева решений или так называемое «правило чистого результата» (net charge rule) (Garrido, 2007; Skrabal, 2007; Obermeier, 2008).

Программы для прогнозирования тропизма по генетическим последовательностям можно найти на следующих сайтах:

§geno2pheno coreceptor, http://coreceptor.bioinf.mpi-sb.mpg.de/cgi-bin/coreceptor.pl

§Wetcat, http://genomiac2.ucsd.edu:8080/wetcat/v3.html

§web-PSSM (с использованием кодоно-специфичных матриц для количественной оценки), http://indra.mullins.micro-biol.washington.edu/webpssm/

Преимуществами определения тропизма методом генотипирования являются широкая доступность и быстрое получение результата. Кроме того, неопределимая вирусная нагрузка не является препятствием для проведения этого теста. В этом случае можно выполнить генотипирование провирусной ДНК. Начальные результаты показали хорошую корреляцию между результатами, полученными с помощью системы TrofileTM и результатами прогнозирования тропизма вируса на основании генотипирования провирусной ДНК (Obermeier, 2008). Генотипирование провирусной ДНК приносит большую пользу при необходимости замены схемы терапии по причине побочных эффектов.

При неэффективности лечения маравироком или викривироком обнаруживаются различные мутации участка гена, кодирующего петлю V3 gp120, гликопротеина наружной оболочки ВИЧ- 1. Профили резистентности (сочетания мутаций резистентности) непостоянны и включают мутации за пределами участка, кодирующего петлю V3. Частота и клиническая значимость этих мутаций гена env изучается в клинических исследованиях и методика определения уровня резистентности пока не разработана. Некоторые из выявленных мутаций не приводят к повышению IC50, но на кривых фенотипической резистентности (зависимости дозы от вирусологического ответа) наблюдается уменьшение величины максимального ингибирования (Mori, 2008). Уменьшение величины максимального ингибирования при определении фенотипической чувствительности указывает на то, что вирусные штаммы, резистентные к блокатору рецепторов CCR5 маравироку, используют для входа в клетку рецепторы с присоединенным к ним блокатором (Landovitz, 2006; Westby, 2007; Johnson, 2008). Возникновение перекрестной резистентности между маравироком и викривироком описано после нескольких пересевов вируса in vitro, однако клинических данных пока нет. Что это — перекрестная резистентность только между этими двумя препаратами или полная перекрестная резистентность ко всем препаратам данной группы, включая находящиеся на стадии разработки (TAK-652) — еще предстоит выяснить.

Ингибиторы интегразы

Секвенирование геномов вирусов, выделенных от пациентов, ранее не получавших АРТ, показало, что ген интегразы отличается полиморфностью, однако большая часть кодонов, в которых могут появляться мутации резистентности, в том числе 148 и 155, относятся к консервативным (Hackett, 2008). Поэтому в настоящее время определение резистентности вируса к ингибиторам интегразы показано только в случаях вирусологической неэффективности лечения ингибиторами интегразы.

Основная (ключевая) мутация резистентности N155H была обнаружена у двух пациентов, начавших лечение ралтегравиром, тенофовиром и ламивудином; у одного из этих пациентов были также обнаружены другие мутации резистентности вируса к ингибиторам интегразы. У других пациентов обнаруживались мутации резистентности только к ламивудину. Через 48 недель новых мутаций к ралтегравиру обнаружено не было (Markowitz, 2007 и 2008). У пациентов, ранее получавших лечение ралтегравиром, было обнаружено три механизма развития резистентности. Основные мутации резистентности —N155H, Q148K/R/H и, реже, Y143R/C. В сочетании с му-

312

тацией N155H выявлялись мутации L74M, E92Q, T97A, V151I, G163R, G163K или S230R. Вместе с мутацией Q148K/R/H могли возникать мутации L74M, T97A, E138A, E138K, G140A, G140S и G163R, при этом преобладали мутации в кодоне 140.

С основной мутацией Y143H/R/C возникали мутации E92Q, T97A, V151I, G163R или S230R (Cooper, 2007; Fransen, 2008; Steigbigel, 2008; Hazuda, 2007). Накопление дополнительных мутаций после появления основных мутаций приводит к усилению резистентности и, в зависимости от сочетания мутаций, к повышению репликативной способности вируса. Это в особенности касается мутации Q148H (Goethals, 2008; Hatano, 2008).

Мутации N155H и Q148K/R/H не возникают в пределах одного генома; это также относится к мутации E92Q и мутациям в кодоне 148. Варианты вируса с мутацией N155H и дополнительными мутациями часто вытесняются вариантами вируса с более высокой репликативной способностью, с двойной мутацией Q148H + G140S (Fransen, 2008; Miller, 2008).

Мутации, возникающие при неэффективности элвитегравира, еще изучаются. К ним относятся E92Q, E138K, Q148R/H/K и N155H. Мутация E92Q часто обнаруживается в сочетании с компенсаторной мутацией L68V. Высокий уровень перекрестной резистентности между ралтегравиром и элвитегравиром обеспечивает сочетаний мутаций Q148H/R+G140S. Ответ на лечение ралтегравиром после неэффективности элвитегравира маловероятен. Это подтверждается отдельными клиническими случаями (Mc Coll, 2007; DeJesus, 2007; Goodman, 2008).

Резюме

Первично резистентные штаммы обнаруживаются не менее чем у 10% ранее не получавших АРТ пациентов во всех уголках мира, где проводится антиретровирусная терапия. Определение резистентных свойств вируса перед началом антиретровирусной терапии существенно увеличивает вероятность вирусологического ответа на терапию. Возникновение мутантных штаммов вируса одна из основных причин вирусологической неэффективности АРТ. С помощью тестов на резистентность можно существенно улучшить результативность антиретровирусной терапии. Результаты фармакоэкономических исследований показали, что генотипирование вируса экономически эффективно как у ранее получавших, так и еще не получавших АРТ пациентов (Sax, 2005; Corzillius, 2004; Weinstein, 2001). Определение резистентных свойств ВИЧ рекомендуется национальными и международными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. В этот анализ необходимо включить новые группы препаратов, в том числе ингибиторы интегразы и блокаторы рецепторов CCR5. Однако генотипирование, включающее анализ последовательностей гена интегразы или гена белка наружной оболочки пока только частично оплачивается программой медицинского страхования в ряде стран.

Сегодня определения резистентности и тропизма вируса методами генотипирования и фенотипирования характеризуются высокой воспроизводимостью результатов как в пределах одного метода, так и при применении разных методов. Интерпретация профилей генотипической резистентности (сочетаний мутаций) очень сложна. Для правильной интерпретации необходимо постоянно следить за обновлениями соответствующих руководств. Важнейшее условие эффективного использования результатов (виртуального) фенотипирования — определение клинических пороговых величин.

Безусловно, при неэффективности лечения необходимо проверить все возможные причины — степень соблюдения режима терапии, метаболизм препаратов и их концентрацию в крови, однако определение резистентных свойств вируса и тропизма вируса имеет огромное значение.

Наконец, необходимо подчеркнуть, что даже при правильно интерпретированных результатах исследования резистентности вируса только опытный специалист по лечению ВИЧ-инфекции должен начинать, прекращать или менять антиретровирусную терапию, исходя из конкретной клинической ситуации и психосоциальных обстоятельств.

313

2 10. Определение резистентности ВИЧ

2 Антиретровирусная терапия

Таблицы мутаций резистентности

При составлении таблиц были использованы базы данных с разными правилами интерпретации результатов генотипирования, в том числе HIV-GRADE (http://www.hiv-grade.de), ANRS-AC 11 Resistance Group (http://www.hivfrenchresistance.org/) и Группы исследований мутаций резистентности к лекарственным препаратам (Drug Resistance Mutations Group) Американского отделения Международного общества по борьбе со СПИДом (International AIDS Society-USA, IAS-USA) (Johnson, 2008), а также литературные источники, упомянутые в тексте.

Информация в этих таблицах не является исчерпывающей и не может заменить консультацию врача со специалистами в области генотипирования ВИЧ по поводу интерпретации полученных результатов.

Таблица 10.4. Мутации гена обратной транскриптазы, обеспечивающие резистентность к НИО

МРАТ = мутации резистентности к аналогам тимидина

* T69SSX в сочетании с T215Y/F и другими МРАТ обеспечивает резистентность высокого уровня ко всем нуклеозидным ИОТ и тенофовиру.

314

3 СПИД

11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Кристиан Хоффман

В индустриальных странах Запада многие в прошлом распространенные оппортунистические инфекции (ОИ) сейчас встречаются редко. В особенности это касается инфекций, развивающихся на фоне тяжелого иммунодефицита, в частности вызванных цитомегаловирусом и Mycobacterium avium-intracellulare. С появлением ВААРТ заболеваемость этими инфекциями снизилась более чем в 10 раз (Brooks, 2009). Кроме того, АРТ не только снизила показатели заболеваемости ОИ, но и существенно изменила их течение. В первые годы эпидемии ВИЧинфекции ожидаемая продолжительность жизни после выявления первого СПИД-индикатор- ного заболевания составляла не более 2–3 лет. Сегодня многие больные после установления диагноза СПИДа живут дольше 15 лет. Выполненный автором анализ данных 144 пациентов с церебральным токсоплазмозом показал, что в 1990–1993 гг. 5-летняя выживаемость составляла 8%, в 1994–1996 гг. уже 30%, а к 1997 году она выросла до 80% (Hoffmann 2007).

Сегодня большинство случаев СПИДа и тяжелых ОИ диагностируется у людей, которые не знают о том, что инфицированы ВИЧ. Обычно такие пациенты обращаются за медицинской помощью поздно, находясь в очень тяжелом состоянии. Поскольку СПИД остается угрожающим жизни состоянием, каждый врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфицированных, должен уметь диагностировать и лечить оппортунистические инфекции. Хотя в последние годы достигнуты большие успехи в лечении ОИ, многие проблемы остались. Во-первых, до сих пор нет эффективного лечения таких заболеваний, как прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и криптоспоридиоз. Во-вторых, все острее становится проблема возникновения резистентности возбудителей ОИ к лекарственным препаратам для других ОИ, таких, как пневмоцистная пневмония. В-третьих, АРТ не всегда приводит к быстрому улучшению, и может даже ухудшить состояние больного из-за атипичного течения инфекций на фоне восстановления иммунной системы (см. ниже отдельный раздел «Воспалительный синдром восстановления иммунной системы»). За пределами США пока нет официальных рекомендаций по профилактике ОИ, а рекомендации, опубликованные в США в 2008 году (www.aids.info), могут применяться далеко не везде, в связи с различиями в распространенности разных инфекционных возбудителей.

Более того, в небольших клиниках по лечению ВИЧ-инфекции или в регионах с низкой распространенностью ВИЧ-инфекции могут возникать затруднения с диагностикой различных ОИ. Врачи, не знакомые с редкими инфекциями, не могут распознать их. Поэтому настоятельно рекомендуется отправлять образцы крови и другие материалы в специализированные референсные лаборатории. За советом при необходимости можно обратиться к специалисту по ВИЧ-инфекции или в крупный центр по лечению ВИЧ-инфекции.

Таблица 11.1. Основные пороговые величины количества лимфоцитов CD4, при превышении которых развитие СПИД ассоциированных заболеваний маловероятно. Приведенные значения не являются абсолютными — всегда возможны исключения

Основное правило, которое касается почти всех ОИ, неизменно: чем тяжелее иммунодефицит, тем раньше следует начинать интенсивно обследовать больного, включая инвазивные методы. Не следует воздерживаться от обследования только потому, что некоторые процедуры могут быть неприятными для больного. Более того, если первичное обследование никакой патологии не выявило, его следует повторить. Лечение нужно начинать без промедления.

318

Второе правило: во многих случаях знание количества лимфоцитов CD4 позволяет практически исключить ряд ОИ из диагностического поиска. Поэтому определение текущего количества лимфоцитов CD4 у пациента крайне важно. В таблице 1 приведены пороговые значения количества лимфоцитов CD4, при которых можно ожидать появления тех или иных инфекций. Возникновение указанных в таблице ОИ при количестве лимфоцитов выше соответствующей пороговой величины возможно, но лишь как редкое исключение.

Третье правило: если пациент до сих пор не получает АРТ, ее следует начать как можно скорее. Восстановление иммунной системы — лучшая защита против рецидивов уже имеющихся ОИ и возникновения новых ОИ. У пациентов с ОИ, для которых не существует специфического лечения (например, ПМЛ или криптоспоридиоз), можно надеяться только на улучшение на фоне начала эффективной АРТ. Однако пока нет единого мнения о том, когда лучше начинать АРТ на фоне активно текущей ОИ, например, пневмоцистной пневмонии. Некоторые специалисты полагают, что лучше отложить АРТ на несколько дней и даже недель, поскольку препараты для лечения ОИ, например, ТМП-СМК, высокотоксичны и вступают с антиретровирусными препаратами в лекарственные взаимодействия. Недавно были опубликованы результаты первого проспективного клинического исследования, в котором была сделана попытка найти ответ на этот вопрос (Zolopa, 2009). В исследовании ACTG 5164 в общей сложности 282 пациента были рандомизированы либо в группу немедленного начала АРТ (в течение 14 дней до включения в исследование), либо в группу отсроченного начала АРТ (после завершения лечения ОИ). Из исследования были исключены пациенты с туберкулезом и пациенты, получавшие АРТ в течение 8 недель, предшествовавших включению в исследование. Наиболее частыми ОИ на момент включения в исследование были пневмоцистная пневмония (63%), криптококковый менингит (13%), и бактериальная пневмония (10%). АРТ была начата в первой группе через 12 дней (медиана), а во второй группе через 45 дней (медиана) после начала лечения ОИ.

Вгруппе немедленного начала АРТ отмечалось меньше случаев смерти и дальнейшего прогрессирования ВИЧ-инфекции (p=0,035). Через 48 недель 14% пациентов из группы немедленного начала АРТ умерло или у них появились новые тяжелые ОИ (по сравнению с 24% пациентов в группе отсроченного начала АРТ, p=0,04). В группе немедленного начала АРТ наблюдалась тенденция к более частой замене схемы АРТ вскоре после ее начала, однако существенных различий по частоте побочных эффектов 3-й или 4-й степени тяжести, степени соблюдения режима терапии, количеству госпитализаций или частоте ВСВИС. Однако справедливы ли эти выводы в отношении других ОИ или в отношении пациентов других этнических групп (поскольку в исследовании ACTG 5164 большинство участников были чернокожими (37%) и латиноамериканцами (36%), еще предстоит выяснить.

Вэтой главе приведена наиболее полезная практическая информация. В нее не были включены инфекции, которые встречаются крайне редко. В списке литературы указаны интересные обзоры и результаты исследований, почти исключительно — контролируемых, по возможности — рандомизированных.

Литература к разделу «Введение»

Brodt HR, Kamps BS, Gute P, Knupp B, Staszewski S, Helm EB. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8.

Brooks JT, Kaplan JE, Holmes KK, et al. HIV-associated opportunistic infections—going, going, but not gone: the continued need for prevention and treatment guidelines. Clin Inf Dis 2009;48:609–611

Hoffmann C, Ernst E, Meyer P, et al. Evolving characteristics of toxoplasmosis in patients infected with hiv-1: clinical course and Toxoplasma gondii-specific immune responses. Clin Microbiol Infect 2007, 13:510-5.

Kirk O, Reiss P, Uberti-Foppa C, et al. Safe interruption of maintenance therapy against previous infection with four common HIV-asso- ciated opportunistic pathogens during potent ART. Ann Int Med 2002, 137:239-50.

Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. JAMA 1999, 282: 2220-6.

Makadzange A, Ndhlovu C, Tkarinda C, et al. Early vs delayed ART in the treatment of cryptococcal meningitis in Africa. 36c, 16th CROI 2009, Montréal.

McNaghten AD, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS, Ward JW. Effects of antiretroviral therapy and opportunistic illness primary chemoprophylaxis on survival after AIDS diagnosis. AIDS 1999, 13:1687-95.

Sepkowitz KA. Effect of HAART on natural history of AIDS-related opportunistic disorders. Lancet 1998, 351: 228-230.

Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.

319

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)