3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

Во многих исследованиях отмечалось, что замена АРТ привела к существенному повышению качества жизни, возможно, вследствие уменьшения количества принимаемых таблеток.

Замена ИП другим препаратом повышает риск вирусологической неэффективности лечения, особенно у пациентов, получавших раньше АРТ только нуклеозидными аналогами, поскольку у них вирус обладает соответствующими мутациями резистентности. Один пример того, какие последствия может повлечь за собой замена препарата из стратегических соображений, приведен в таблице 6.7.3. Этот случай показывает, насколько осторожно следует подходить к замене препаратов, если у пациента в анамнезе есть период приема неадекватной (двухкомпонентной!) схемы лечения.

Переход на абакавир сопровождается более высоким риском вирусологической неэффективности, особенно у пациентов, ранее получавших только НИОТ. Похожие наблюдения были недавно сделаны в исследованиях SWITCHMRK, в которых изучалась возможность замены ИП ингибитором интегразы ралтегравиром (Eron, 2009). В этих широкомасштабных исследованиях II фазы учаcтвовало в общей сложности 702 пациента, которые перед включением в исследование длительное время получали схему АРТ с LPV/r с хорошим и стойким вирусологическим ответом. Все пациенты были рандомизированы в две группы: пациентам одной группы LPV/r в составе схемы АРТ был заменен на ралтегравир, вторая группа продолжила прием прежней схемы с LPV/r. После замены терапии наблюдалось улучшение липидного баланса, однако по результатам через 24 недели не удалось доказать не меньшую эффективность ралтегравира по сравнению с LPV/r. По данным ITT-анализа, через 24 недели вирусная нагрузка меньше 50 копий/мл была зарегистрирована только у 82% пациентов, получавших ралтегравир, по сравнению с 88% пациентов, продолжавших прием ингибитора протеазы. Рост вирусной нагрузки чаще наблюдался у пациентов, у которых уже были случаи вирусологической неэффективности АРТ в прошлом (66%).

При каждой замене АРТ необходимо учитывать риск развития побочных эффектов. При замене ИП на невирапин следует ожидать развития сыпи или лекарственного поражения печени, а эфавиренз может вызывать побочные эффекты со стороны ЦНС. Абакавир вызывает реакции гиперчувствительности, частота которых в исследовании TRIZAL достигала значительного уровня — 10%. Сегодня риск развития РГЧ можно существенно уменьшить с помощью предварительного HLA-типирования.

В то же время результаты недавно проведенного метаанализа свидетельствуют, о том, что замена ИП на ННИОТ может привести к некоторому снижению иммунологического ответа, поскольку на фоне ННИОТ количество лимфоцитов CD4 растет медленнее, чем на фоне ИП (Owen, 2004). Возможно, ИП не всегда нужно менять на препарат другой группы. В случае тяжелой дислипидемии можно заменить прежний ИП атазанавиром (Wood, 2004; Gatell, 2007; Soriano, 2008), который, по нашему опыту, не вызывает липодистрофию. Улучшения липидного баланса можно добиться, назначив атазанавир, не усиленный ритонавиром (Sension, 2009).

Пока нет данных о последствиях замены ИП маравироком, но этот вариант сейчас изучается.

Замена ставудина

Аналог тимидина ставудин, который отличается наиболее выраженным токсическим действием на митохондрии (см. главу 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии»), часто заменяют другим нуклеозидным аналогом. Изучалась такая тактика мало и лишь в небольших исследованиях, ценность которых зачастую невелика, поскольку замена ставудина проводилась одновременно с заменой ИП (см. таблицу 6.7.2).

Несмотря на то, что исследования были весьма разнородными, большинство из них все же показало уменьшение проявлений липоатрофии после замены ставудина, например, абакавиром. В частности, наблюдалось увеличение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях, хотя поначалу это улучшение не было заметно внешне и выявлялось только с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (Martin, 2004). Результаты гистологических исследований показали, что после замены ставудина другим препаратом повышенная скорость апоптоза адипоцитов возвращалась к норме (Cherry, 2005; McComsey, 2005).

200

Таблица 6.7.2. Контролируемые клинические исследования замены d4T на другие препараты (все рандомизированные, за исключением McComsey, 2004)

Ни в одном из исследований вирусологическая эффективность не изменилась. ЛА – липоатрофия.

В исследованиях McComsey, 2004 и Moyle, 2005 участвовали только пациенты с липоатрофией.

Исходя из полученных данных, представляется целесообразным заменять ставудин другим нуклеозидным аналогом, если есть такая возможность. В странах с ограниченными ресурсами уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов можно путем снижения дозы ставудина (McComsey, 2008).

Переход на тенофовир

Исследования с участием пациентов, ранее не получавших АРТ, показали, что краткосрочная токсичность у тенофовира менее выражена, чем у d4T или AZT (Gallant, 2004+2006). В исследовании 903 у пациентов, которым заменили ставудин тенофовиром, улучшались показатели липидов в крови. Кроме того, через три года было зарегистрировано увеличение средней толщины подкожного жирового слоя на конечностях (Madruga, 2007).

Спустя некоторое время неожиданные результаты были получены в двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании ACTG A5206, в котором было установлено, что даже добавление тенофовира к вирусологически эффективной схеме АРТ способствует улучшению липидного баланса. Эти данные свидетельствуют о наличии у тенофовира собственного гиполипидемического действия. Мы считаем, что необходимы дальнейшие исследования механизма гиполипидемического действия и возможного эффекта «бумеранга» в виде повышения уровня триглицеридов после отмены тенофовира (Tungsiripat, 2009).

В ретроспективном исследовании замена d4T тенофовиром приводила к улучшению как уровней липидов крови, так и активности печеночных трансаминаз (Schewe, 2006). Даже уровень митохондриальной ДНК, сниженный на фоне приема d4T, по-видимому, возрастает (Ribera, 2003). Однако на текущий момент было проведено очень мало рандомизированных исследований замены аналогов тимидина на тенофовир. В одном таком исследовании, включавшем 105 пациентов с липоатрофией, в котором аналог тимидина в схеме АРТ заменялся на тенофовир или абакавир, было показано, что проявления липоатрофии уменьшались одинаково как на фоне тенофовира, так и на фоне абакавира. Через 48 недель изменения состояния подкожной жировой клетчатки были одинаково выражены в обеих группах, однако улучшение липидного баланса было более выражено в группе, получавшей тенофовир (Moyle, 2006).

Однако, учитывая не вполне благоприятные данные по применению схем из трех НИОТ, содержащих тенофовир (см. выше), необходимо крайне осторожно делать такого рода замены. Недостаточная эффективность содержащих тенофовир схем из трех НИОТ наблюдалась не только у пациентов, ранее не получавших АРТ, но также у пациентов, до замены получавших вирусологически эффективную АРТ, которым пытались упростить режим лечения (Hoogewerf, 2003; PerezElias, 2005). Пример неблагоприятных последствий замены АРТ показан в таблице 6.7.3.

201

2 6. АРТ в 2009 году. 7. Когда менять схему АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

Таблица 6.7.3. Клинический случай, иллюстрирующий неблагоприятные последствия замены АРТ (н. д. = нет данных).

Примечание: учитывая то, что аллергические реакции вызывают как ABC, так и NVP, АРТ была заменена в феврале 2003 года в два этапа. Сыпь вместе с лекарственным поражением печени действительно развилась на фоне приема NVP, поэтому в июле 2003 года NVP был заменен на 3TC — получилась схема из трех НИОТ! Можно с достаточной долей уверенности утверждать, что обнаруженная резистентность вируса сформировалась при лечении двумя НИОТ AZT+ddC (в 1996–1998 годах), однако не проявлялась на фоне лечения ИП-содержащей схемой.

На практике схему АРТ приходится менять не только для того, чтобы исключить из нее ИП или ставудин (или зидовудин) из-за риска отдаленных побочных эффектов. Подобные изменения схемы АРТ (например, замена диданозина на абакавир или тенофовир) основываются на результатах лабораторных исследований, которые указывают, что НИОТ различаются по выраженности токсического действия на митохондрии (см. главу 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии»). Кроме того, появляется все больше сообщений о попытках упрощения схемы АРТ с применением монотерапии и схем без НИОТ (см. ниже).

На сегодняшний день не получено бесспорных доказательств того, что замена АРТ приносит клиническую пользу пациентам. Таким образом, пациенты подвергаются ненужному риску повышения вирусной нагрузки и, возможно, риску формирования резистентности. Сейчас более разумно не спешить менять схемы АРТ, а подождать результатов соответствующих клинических исследований.

Переход на схемы АРТ без НИОТ

В некоторых исследованиях изучались попытки полностью отказаться от НИОТ. В таблице 6.7.4 перечислены исследования, в которых проводились замены схем АРТ на схемы, включающие один ИП и один ННИОТ. Тактика назначения схем без НИОТ также проверялась в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших АРТ (см. предыдущий раздел). Ее перспективность доказали успешные результаты исследования ACTG 5142 (Riddler, 2008). В этом исследовании схема АРТ без НИОТ оказалась не только вирусологически эффективной, но и способствовала уменьшению проявлений липоатрофии. Однако ее переносимость была не лучше, чем переносимость обычных схем АРТ, да и дислипидемия развивалась чаще (Riddler, 2008).

Пока получены противоречивые данные о заменах стандартной схемы АРТ на схемы без НИОТ. В исследовании ACTG 5116 (Fischl, 2007), пока самом крупном из всех, в котором участвовали 236 пациентов, проводилась замена вирусологически эффективной схемы АРТ на комбинацию LPV/r+EFV или на стандартную комбинацию EFV + 2 НИОТ. В группе, получавшей LPV/r+EFV, отмечалась более высокая частота досрочного прекращения АРТ по причине повышенной частоты вирусологической неэффективности и побочных эффектов. Результаты этого исследования вступают в противоречие с результатами некоторых других исследований, а также с результатами исследования применения схемы LPV/r+EFV у пациентов, ранее не получавших АРТ (Riddler, 2008). Сейчас, по-видимому, еще рано рекомендовать переходить на схемы АРТ без НИОТ. Это касается не только препаратов новых групп — ингибиторов интегразы и блокаторов рецепторов CCR5 (пока нет данных), но также и монотерапии усиленными ИП (см. следующий раздел).

202

Таблица 6.7.4. Исследования замены стандартной схемы АРТ на схему АРТ без НИОТ (ННИОТ+ ИП)

ЛА – липоатрофия, * in Switch Arm

Замена АРТ по причине вирусологической неэффективности

Каждая замена схемы АРТ по причине вирусологической неэффективности требует от врача знаний, определенной доли интуиции и решительности. Здесь множество подводных камней, и риск ошибиться крайне высок. С одной стороны, на фоне недостаточного вирусологического ответа есть опасность появления у вируса новых мутаций резистентности (если они уже не появились), а с другой стороны, молодые врачи часто стремятся поменять схему терапии как можно быстрее, что тоже не всегда является верным решением. Во многих случаях частая смена схемы терапии сбивает пациента с толку и вызывает беспокойство. Если дело в недостаточном соблюдении режима лечения, замена схемы терапии без обсуждения вопросов соблюдения режима лечения не решит проблему. Замена схемы терапии в этой ситуации лишь усугубит недопонимание и, со временем, приведет к возникновению у вируса резистентных свойств. Всегда очень важно объяснять пациентам, в каких ситуациях возникает необходимость замены схемы терапии и почему это необходимо, поскольку пациенты часто относятся к предложению поменять схему терапии с недоверием («Разве не следует оставить другие препараты в резерве?»).

Если вирусная нагрузка снижается недостаточно быстро или растет, схему АРТ следует менять безотлагательно, иначе выбор препаратов сузится еще больше. Даже единичная точечная мутация резистентности может стать серьезной проблемой. Абакавир, ламивудин, эмтрицитабин и диданозин теряют эффективность при наличии у вируса всего одной точечной мутации K65R, которая часто закрепляется на фоне приема схемы из трех НИОТ, включающей тенофовир. Репликация вируса на фоне недостаточной сывороточной концентрации антиретровирусных препаратов создает идеальные условия для закрепления мутаций резистентности в популяции вируса. Поэтому, если нет сомнений в вирусологической неэффективности лечения, действовать нужно безотлагательно; в этом случае промедление усугубляет тяжесть ситуации. О недостаточном вирусологическом ответе свидетельствует вирусная нагрузка больше 50 копий/мл. Некоторые врачи, однако, могут ждать месяцами, пока она не достигнет 500 копий/мл или даже 1000 копий/мл. На наш взгляд, в случаях, когда пациенту, хорошо соблюдающему режим лечения, можно назначить эффективную схему, это неблагоразумно. Частые заверения пациентов в том, что они хорошо себя чувствуют, не следует принимать во внимание. Очевидно, что на практике эти соображения не всегда применяются. По результатам анализа данных пациентов, проведенного в Великобритании, 34% из 694 пациентов более полугода продолжали прием вирусологически неэффективной схемы. Рано меняли терапию при низком количестве лимфоцитов CD4, высокой вирусной нагрузке и пациентам пожилого возраста (Lee, 2008).

После возникновения у вируса важной мутации резистентности ситуация резко меняется. На сегодняшний день было проведено немного рандомизированных исследований для сравнения разных тактик ведения пациентов, у которых в прошлом были неэффективны несколько схем АРТ: немедленная замена схемы АРТ или замена схемы АРТ только после того, как вирусная нагрузка достигнет определенного уровня (ранняя замена и отсроченная замена АРТ). Предварительные результаты показывают, что даже в таких случаях можно подождать с заменой АРТ

203

2 6. АРТ в 2009 году. 7. Когда менять схему АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

в течение короткого времени (Nasta, 2006; Tenorio, 2009). Однако в этих исследованиях участвует очень мало пациентов. По-видимому, достаточно сложно мотивировать как пациентов, так и врачей участвовать в таких «стратегических» исследованиях.

При вирусологической неэффективности ИП-содержащих схем в запасе больше времени. В проспективном когортном исследовании Джонса Хопкинса не было выявлено зависимости между отсрочкой изменения схемы АРТ и смертностью у пациентов с вирусологической неэффективностью ИП-содержащей схемы АРТ (Petersen, 2008). В исследовании TITAN количество возникших мутаций резистентности к ИП не влияло на эффективность схем с DRV/r, в отличие от схем с LPV/r (De Meyer, 2008).

Целесообразность изменения схемы АРТ у больных с вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл при клинической (ВИЧ-инфекция прогрессирует) или иммунологической (количество лимфоцитов CD4 не растет или снижается) неэффективности лечения не установлена. Некоторые комбинации антиретровирусных препаратов, например, TDF+ddI, неблагоприятны для восстановления иммунной системы (Negredo, 2004). Это, возможно, относится и к схемам с зидовудином; такие схемы необходимо заменить.

Важно установить причину вирусологической неэффективности схемы лечения, а для этого тщательно проанализировать информацию о пациенте. В частности, следует ответить на перечисленные ниже вопросы.

Каковы причины недостаточного подавления вирусной нагрузки?

Вирусная нагрузка больше 50 копий/мл не всегда свидетельствует о наличии у вируса мутаций резистентности. Часто это просто «всплеск» вирусной нагрузки (см. раздел 4 «Цели и принципы АРТ», глава 6). Эти кратковременные и почти всегда небольшие повышения вирусной нагрузки обычно не имеют значимых последствий. Однако вирусная нагрузка выше порога определения может указывать на вирусологическую неэффективность схемы лечения. Ее причиной также могут быть недостаточные сывороточные концентрации антиретровирусных препаратов (по возможности, их нужно регулярно определять). Возможны нарушения всасывания, лекарственные взаимодействия или всего лишь недостаточная доза (в частности, если пациент крупный, с большим весом).

Кроме того, очень важна степень соблюдения режима лечения. Необходимо расспрашивать пациента о том, что ему мешает соблюдать режим терапии. Слишком много таблеток? Невыполнимые требования к приему пищи? Удобнее ли будет принимать препараты один раз в день? Есть ли другие причины (например, депрессия)? Плохо разобрались, как именно принимать препараты? Пациенту необходимо напоминать, что нарушение режима лечения может привести к появлению у вируса устойчивости к лекарственным препаратам. Если у пациента выявляется виремия выше порога определения при достаточной концентрации препаратов в крови (для исключения «всплеска» виремии следует повторно определить вирусную нагрузку через несколько недель), схему лечения необходимо изменить безотлагательно.

204

2 Антиретровирусная терапия

8. Как менять схему АРТ?

Кристиан Хоффман

Менять вирусологически эффективную схему АРТ, вызвавшую тяжелые побочные эффекты, обычно просто. Достаточно установить, какой препарат вызвал этот побочный эффект, и заменить его препаратом той же группы. Сложности возникают, если остальные препараты данной группы противопоказаны из-за риска токсических побочных эффектов, либо высока вероятность наличия резистентности к ним. В таких случаях необходимо подбирать схему терапии индивидуально.

Это особенно касается пациентов, получающих АРТ в течение 10–15 лет, у которых вирус приобрел резистентность ко многим антиретровирусным препаратам. Даже врачи с большим опытом лечения должны обсуждать такие сложные случаи со своими коллегами. В нескольких крупных центрах проводятся так называемые «конференции по АРТ». На этих конференциях вирусологи (интерпретирующие результаты тестов на резистентность) и клиницисты (лечащие врачи, обладающие сведениями о конкретном пациенте) обсуждают сложные случаи.

В данном разделе будут рассмотрены основные принципы изменения схемы АРТ в двух важнейших случаях: вирусологическая неэффективность лечения и упрощение режима лечения. Изменение схемы АРТ из-за липодистрофии рассматривалось в предыдущих разделах.

Замена схемы АРТ по причине вирусологической неэффективности лечения

При замене схемы лечения из-за вирусологической неэффективности необходимо учитывать те же обстоятельства, что и при начале ВААРТ: дисциплинированность больного, режим лечения (количество таблеток и частота приема), наличие сопутствующих заболеваний, прием других препаратов, лекарственные взаимодействия. Кроме того, следует принять во внимание анамнез антиретровирусной терапии, а также вероятность наличия у вируса мутаций резистентности. Перед внесением любых изменений в схему АРТ желательно проводить тесты на резистентность, однако на практике это не всегда осуществимо. В связи с этим полезно знать типичные мутации лекарственной устойчивости, особенно к НИОТ (см. таблицу 6.8.1).

Таблица 6.8.1. Основные мутации резистентности, формирующиеся на фоне приема базовых комбинаций НИОТ

Основные принципы изменения схемы АРТ при вирусологической неэффективности лечения таковы: чем быстрее менять схему АРТ, тем лучше — необходимо оставить вирусу как можно меньше времени на формирование новых мутаций резистентности. Кроме того, чем больше новая схема содержит новых препаратов, тем выше вероятность ее успеха.

При неудаче лечения ННИОТ ситуация почти однозначна: как правило, резистентность появляется ко всем препаратам данной группы. Продолжать лечение ННИОТ в присутствии мутаций резистентности к ННИОТ совершенно бессмысленно, поскольку эти мутации не снижают способность вируса к репликации. Более того, накопление дополнительных мутаций резистентности к ННИОТ может привести к снижению эффективности ННИОТ второго поколения, например, этравирина. Прием препаратов группы ННИОТ в случае выявления резистентности следует прекратить как можно скорее.

К ИП тоже могут формироваться мутации перекрестной резистентности. Принципы замены ИП-содержащих схем и последовательность назначения схем описаны в следующем разделе (раздел 9 «Резервная терапия»). В таблице 6.8.2 даны примерные рекомендации по изменению схемы АРТ в отсутствие сведений о мутациях резистентности.

206

Таблица 6.8.2. Замена начальной схемы АРТ (первого ряда) в отсутствие сведений о мутациях резистентности*

* Примечание: Предлагаемые варианты не подкреплены достаточными данными. Необходим индивидуальный подход: иногда лучше внести другие изменения в схему АРТ, а иногда — просто подождать.

Все ИП должны быть усилены ритонавиром (ИП/r). Тактика ведения сложных случаев описана в главе 9.

Если повышение вирусной нагрузки незначительно, добиться успеха часто позволяют простейшие изменения в схеме при условии, что они будут сделаны быстро. Например, повысить эффективность схемы из двух НИОТ и одного ННИОТ часто удается, просто добавив абакавир (Degen, 2000; Katlama, 2001). Так, в плацебо-контролируемом исследовании у 41% пациентов с вирусной нагрузкой 400–5000 копий/мл через 48 недель после добавления абакавира к прежней схеме АРТ вирусная нагрузка стала ниже 400 копий/мл (Katlama, 2001). Однако в других исследованиях не было выявлено стабильного вирусологического ответа после добавления абакавира к неэффективной схеме АРТ (Chabera, 2004).

В отдельных случаях к прежней схеме АРТ достаточно добавить тенофовир (количество ежедневно принимаемых таблеток увеличится всего на одну). В одном исследовании эта мера позволила сократить вирусную нагрузку на 0,62 lg (в 4 раза) (Schooley, 2002). По нашему опыту, данный подход эффективен при незначительном повышении вирусной нагрузки (до 500 копий/мл) при условии отсутствия мутаций резистентности к аналогам тимидина (МРАТ).

Пациентам, которые получали только НИОТ (в течение длительного периода), подобные простые изменения в схеме АРТ обычно не помогают. У таких пациентов вирус успел приобрести множество мутаций резистентности к антиретровирусным препаратам, так что схему АРТ необходимо заменить полностью. По крайней мере в двух рандомизированных клинических исследованиях (с частичной маскировкой) было показано, что наиболее успешен переход на схему, включающую ННИОТ, ИП и хотя бы один новый НИОТ. В этих исследованиях применялись комбинации нелфинавир + эфавиренз и индинавир + эфавиренз (Albrecht, 2001; Haas, 2001). Если же старая схема АРТ включала препараты групп НИОТ или ННИОТ, в новую схему необходимо включить ИП, усиленный ритонавиром.

У пациентов с неэффективностью ИП-содержащей схемы АРТ переход на ННИОТ-содержа- щую схему часто не приносит успеха (Abgrall, 2007; Khaykin, 2008). Необходимо рассмотреть возможность назначения новых препаратов, таких как ралтегравир и маравирок, с учетом мутаций резистентности и анамнеза АРТ. Тактика ведения пациентов с множественными мутациями резистентности вируса рассматривается в следующем разделе.

Упрощение режима лечения: эффективны ли поддерживающие схемы?

Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию подобно некоторым болезням крови или туберкулезу, то есть начать с высокоактивной схемы (фаза индукции), а затем перейти на менее токсичную (и более дешевую) поддерживающую схему АРТ? Идея весьма привлекательна, и вопрос этот обсуждается давно — почти с момента появления комбинированной АРТ. В период с 1998 по 2003 г. на него отвечали однозначно: поддерживающие схемы неэффективны. К 1998 году результаты трех рандомизированных исследований (Trilиge, ADAM и ACTG 343) разрушили все надежды на возможность сокращения схемы АРТ до двухили однокомпонентной терапии.

Во французском исследовании Trilиge 279 участников, получавших вирусологически эффективные схемы АРТ, путем рандомизации распределили в три группы, получавшие АРТ разной интенсивности (Flander, 2002). Через 18AZT + 3TC + индинавир, 46 пациентов — AZT + ламивудин и 27 пациентов — AZT + индинавир. Однако временная двухкомпонентная терапия не оказала вреда пациентам и не привела к развитию резистентности (Descamps, 2000). Участники исследования ADAM (Reijers, 1998) в течение нескольких месяцев получали d4T + 3TC + саквинавир + нелфинавир, а затем они либо продолжали принимать ту же схему, либо исключали

207

2 6. АРТ в 2009 году. 8. Как менять схему АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

из нее НИОТ. Уже на стадии промежуточного анализа стало ясно, что исследование обречено: через 12 недель вирусная нагрузка стала определимой у 9 из 14 (64%) пациентов, получавших упрощенную схему, и только у 1 из 11 (9%) пациентов, продолжавших прием полной схемы. Окончательно разбило надежды на возможность поддерживающей терапии третье исследование — ACTG 343. В нем участвовали 316 пациентов, у которых вирусная нагрузка не превышала 200 копий/мл на протяжении по крайней мере двух лет. В одной группе оставили прежнюю схему АРТ — AZT + 3TC + индинавир, а в двух группах схему упростили, оставив либо AZT + 3TC, либо индинавир. Частота вирусологической неэффективности лечения (вирусная нагрузка выше 200 копий/мл) в обеих группах поддерживающей терапии составила 23%, а в группе, продолжавшей прием исходной схемы АРТ — всего 4% (Havlir, 1998).

За последние годы одобрено к применению несколько новых, более сильных антиретровирусных препаратов. В частности, лопинавир и дарунавир обладают не только высокой антиретровирусной активностью, но и высоким барьером к развитию резистентности. Вполне вероятно, что теперь поддерживающая терапия может предстать в ином свете. В нескольких пилотных исследованиях было показано, что у пациентов со стойким вирусологическим ответом на текущую схему АРТ можно успешно упростить схему лечения до монотерапии (см. таблицу 6.8.3).

В исследованиях было показано, что в большинстве случаев вирусологический ответ сохраняется, если в качестве поддерживающей АРТ назначается монотерапия ИП/r. В исследовании OK04, в котором схема АРТ упрощалась до монотерапии LPV/r, наблюдалось уменьшение частоты липоатрофии. Период наблюдения в настоящее время продлен до четырех лет (Cameron, 2007; Pulido, 2008).

Однако у некоторых пациентов обнаруживается низкоуровневая виремия, особенно в сочетании с низким количеством лимфоцитов CD4, и, как предполагается, они недостаточно хорошо соблюдают режим приема препаратов (Campo, 2007; Pulido, 2008). Аналогичная картина наблюдалась среди пациентов, ранее не получавших АРТ. В исследовании MONARK было показано, что среди 136 пациентов с исходной вирусной нагрузкой менее 100 000 копий/мл, доля пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл уменьшилась через 48 недель лечения (Delfraissy, 2008). Больше случаев низкоуровневой виремии также регистрировалось у пациентов, получавших монотерапию ИП, по сравнению с пациентами, получавшими AZT+3TC+LPV/r. Во всех исследованиях резистентность вируса возникала редко. Итак, монотерапия LPV/r, повидимому, менее эффективна, чем обычные трехкомпонентные схемы АРТ.

В отношении монотерапии другими ИП накоплено меньше данных. Пилотное исследование монотерапии ATV/r было прекращено досрочно по причине развития вирусологической неэффективности у 5 из 15 пациентов (Karlstrom, 2006). В исследовании Ataritmo у некоторых пациентов, получавших атазанавир, было обнаружено повышение содержания РНК ВИЧ в спинномозговой жидкости на фоне достаточного подавления виремии. Исследования дарунавира еще не завершены.

Таблица 6.8.3. Новые исследования поддерживающей терапии (монотерапия ИП/r)

У всех пациентов вирусная нагрузка была меньше 50 (75) копий/мл в течение по крайней мере шести месяцев перед началом исследования.

208

Упрощение режима лечения: возвращение схем из трех НИОТ

Схемы из трех НИОТ, которые были вычеркнуты из числа схем первого ряда (для начальной терапии) (см. раздел 5 «С чего начинать АРТ?», глава 6), могут пригодиться для поддерживающей терапии. По крайней мере в трех рандомизированных исследованиях не было установлено ухудшения вирусологического эффекта (Katlama, 2003; Bonjoch, 2005; Markowitz, 2005). В исследовании ESS40013 448 пациентов получали AZT+3TC+ABC + эфавиренз. Через 36 или 44 недели 282 пациента, у которых к этому времени вирусная нагрузка стала ниже порога определения, были рандомизированы в две группы: первая группа продолжала прием полной схемы, а вторая группа перестала принимать эфавиренз. Через 96 недель вирусная нагрузка менее 50 копий/мл была зарегистрирована у 79% пациентов первой группы и 77% пациентов второй группы, что свидетельствовало о не меньшей эффективности схемы из трех НИОТ (Markowitz, 2005). В испанском исследовании 134 пациента, у которых регистрировалась неопределимая вирусная нагрузка в течение не менее 24 недель до включения в исследование, были рандомизированы в две группы: одна группа получала Тризивир®, а вторая — Комбивир® + невирапин (Bonjoch, 2005). Через 48 недель процентные доли пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой в обеих группах были сопоставимы (71% и 73%, по данным ITT-анализа). Похожие результаты были получены в исследовании TRIZAL, в котором было рандомизировано 209 пациентов (Katlama, 2003). В швейцарском когортном исследовании среди 495 пациентов с исходно неопределимой вирусной нагрузкой, перешедших на прием Тризивира®, частота вирусологической неэффективности была низкой. У пациентов, ранее получавших монотерапию НИОТ или терапию двумя НИОТ, у которых на момент упрощения схемы низкое количество лимфоцитов CD4 или стадия СПИДа, повышен риск вирусологической неэффективности терапии, поэтому Тризивир® таким пациентам лучше не назначать (Wolbers, 2007).

Также получены некоторые данные о долгосрочном применении схемы АРТ из четырех НИОТ, включающей Тризивир® и тенофовир (d’Ettore, 2007; Llibre, 2008).

Подход, изучавшийся во французском исследовании COOL, оказался неудачным. В этом исследовании 140 пациентов были рандомизированы в две группы: группу, получавшую TDF+3TC+эфавиренз, и группу, получавшую TDF+эфавиренз. Продолжительность приема исследуемых препаратов составляла 48 недель. Критерием включения в исследование был прием вирусологически эффективной АРТ, на фоне которой вирусная нагрузка составляла менее 50 копий/мл по крайней мере в течение трех месяцев, предшествующих включению в исследование. Пациентов, у которых хотя бы одна схема АРТ была вирусологически неэффективна, в исследование не включали. По количеству лимфоцитов CD4 ограничений не было. Анализ данных показал существенное ухудшение показателей у пациентов, получавших двухкомпонентную терапию. Кроме того, показатели частоты побочных токсических эффектов в обеих группах были сопоставимы. Таким образом, ламивудин, по-видимому, необходим для поддержания стойкого вирусологического ответа, а его отмена не приводит к улучшению переносимости АРТ (Girard, 2006).

Поддерживающая терапия Тризивиром®, по-видимому, возможна. Однако польза от поддерживающей терапии сомнительна. Другие варианты поддерживающей терапии, например, монотерапия усиленными ритонавиром ИП, еще не одобрены к применению вне клинических исследований.

Литература

Abgrall S, Yeni PG, Bouchaud O, et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz, nevirapine, or abacavir. Clin Infect Dis 2007, 44:120-7.

Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:398-407.

Arranz Caso JA, Lopez JC, Santos I, et al. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. HIV Med 2005, 6:353-9.

Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under longterm successful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12.

Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago.

Bonjoch A, Paredes R, Galvez J, et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. J AIDS 2005, 39:313-6.

Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005;6:410-20.

209

2 6. АРТ в 2009 году. 8. Как менять схему АРТ?