3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

(погружение рецептора вместе с агонистом в цитоплазму клетки) (Ferain, 2008). Этот агонист рецепторов CCR5 снижает плотность рецепторов на поверхности клетки. В экспериментах in vitro он столь же эффективен, как и маравирок. Учитывая его длительный эффект, он может стать альтернативным препаратом, применяющимся даже при наличии вирусов, резистентных к блокаторам рецепторов CCR5, при условии, что в клинических исследованиях будет доказана его безопасность.

Апрепитант (Эменд®) — одобрен для применения как антагонист рецепторов нейрокинина-1 и как противорвотное средство для пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Очевидно, что он обладает активностью против R5-тропных вирусов, уменьшая экспрессию рецепторов CCR5. В экспериментах in vitro было установлено, что он вызывает дозозависимое угнетение репликации ВИЧ (Wang, 2007; Manak, 2008). Возможно, в настоящее время уже начаты исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов.

Блокаторы рецепторов CXCR4

На ранних стадиях инфекции у большинства пациентов обнаруживаются R5-тропные вирусы; X4-тропные вирусы появляются на более поздних стадиях. X4-тропные вирусы обнаруживаются примерно у 50% пациентов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии (Hoffmann, 2007). Таким образом, теоретически, возможность блокирования рецепторов CXCR4 очень привлекательна, поскольку возможности лечения таких пациентов ограничены, и блокада рецепторов CXCR4 принесет им большую пользу. Интересной возможностью представляется терапия комбинацией из блокаторов рецепторов CXCR4 и CCR5. Однако в разработке блокаторов рецепторов CXCR4 пока удалось продвинуться намного меньше, чем в разработке блокаторов рецепторов CCR5 (Khan, 2007). В основном это объясняется тем, что, теоретически, блокада рецепторов CCR5 не должна приводить к тяжелым последствиям для человеческого организма, поскольку лица с врожденным генетическим дефектом рецепторов CCR5 здоровы. Напротив, случаи врожденного дефекта рецепторов CXCR4 у людей с минимальными последствиями для здоровья неизвестны. Блокада рецепторов CXCR4 у животных приводила к тяжелым побочным эффектам, в том числе к нарушению ангиогенеза, гемопоэза и развития головного мозга (Tachibana, 1998; Nagasawa, 1998; Zou, 1998). Безусловно, необходимы годы фундаментальных научных изысканий, прежде чем можно будет начать проведение крупных клинических исследований. В уже проведенных клинических исследованиях был выявлен интересный побочный эффект: оказалось, что некоторые блокаторы рецепторов CXCR4 способны мобилизовывать стволовые клетки. Поэтому один из первых пробных препаратов, AMD 3100, который получил название «плексифор», сейчас изучается как фактор роста для лейкоцитов, а также как альтернатива Г-КСФ (Uy, 2008). Однако очевидно, что такой эффект у препарата, предназначающегося для длительной терапии ВИЧ-инфекции, крайне нежелателен.

AMD 11070 — блокатор рецепторов CXCR4, разработанный компанией AnorMED. Переносимость AMD 070 у здоровых добровольцев была хорошей, однако у них часто развивался лейкоцитоз (Stone, 2004). Эффективность у ВИЧ-инфицированных пациентов с популяцией вируса с двойным (смешанным) тропизмом была доказана в двух пилотных исследованиях (Moyle, 2007; Saag, 2007). Через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снизилась не менее чем на 1 lg (в 10 раз) у 7 из 15 пациентов. Однако в 2007 году испытания препарата были досрочно прекращены по причине гепатотоксичности. AMD 11070 и его предшественник AMD 3100 связываются с разными участками рецептора CXCR4, поэтому, возможно, именно здесь кроется путь к созданию нового, более мощного и менее токсичного блокатора рецепторов CXCR4 (Wong, 2007). По крайней мере начало было положено — был создан препарат AMD 11070 и получены доказательства его эффективности.

KRH-3955 и KRH-3140 — два новых блокатора рецепторов CXCR4, эффективность которых была доказана в экспериментах на мышах (Tanaka, 2006). Кроме того, сейчас проходит доклинические испытания препарат POL3026, который, возможно, будет способен подавлять сдвиг в сторону X4-тропизма вируса у пациентов, получающих блокаторы рецепторов CCR5 (Moncunill, 2008).

140

Литература к разделу «Новые блокаторы корецепторов»

Baba M, Miyake H, Wang X, Okamoto M, Takashima K. Isolation and characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to the small-molecule CCR5 antagonist TAK-652. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:707-15.

Cohen C, DeJesus E, Mills A, et al. Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB009471 over 14 days of monotherapy. Abstract TUAB106, 4th IAS 2007, Sydney.

Dorr P, Westby M, McFadyen L, et al. PF-232798, a Second Generation Oral CCR5 Antagonist. Abstract 737, 15th CROI 2008, Boston.

Fatkenheuer G, Hoffmann C, Slim J, et al. The effect of vicriviroc upon HCV viral load in HIV/HCV-co-infected patients receiving a ritona- vir-containing protease inhibitor regimen. Abstract 1068, 15th CROI 2008, Boston.

Ferain O, Schols D, Bernard J, et al. ESN-196, a novel, small-molecule CCR5 agonist inhibits R5 HIV infection. Abstract 738, 15th CROI 2008, Boston.

Gardner J, Cohen M, Rosenfield SI, Nagashima KA, Maddon PJ, Olson WC. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 876, Abstract 444, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

Giguel F, Beebe L, Migone TS, Kuritzkes D. The anti-CCR5 mAb004 inhibits hiv-1 replication synergistically in combination with other antiretroviral agents but does not select for resistance during in vitro passage. Abstract 505, 13th CROI 2006, Denver.

Gulick RM, Su Z, Flexner C, et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV-1-Infected, treatment-ex- perienced patients: ACTG 5211. JID 2007;196:304-12.

Hoffmann C. The epidemiology of HIV coreceptor tropism. Eur J Med Res 2007;12:385-90.

Jacobson JM, Saag MS, Thompson MA, et al. Antiviral activity of single-dose PRO 140, a CCR5 monoclonal antibody, in HIV-infected adults. J Infect Dis 2008, 198:1345-52.

Khan A, Greenman J, Archibald SJ. Small molecule CXCR4 chemokine receptor antagonists: developing drug candidates. Curr Med Chem 2007;14:2257-77.

Lalezari J, Yadavalli GK, Para M, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of HGS004, a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5, in HIV-1-infected patients. J Infect Dis 2008, 197:721-7.

Landovitz RJ, Angel JB, Hoffmann C, et al. Phase II study of vicriviroc versus efavirenz (both with zidovudine/lamivudine) in treatmentnaive subjects with HIV-1 infection. J Infect Dis 2008, 198:1113-22.

Manak M, Moshkoff D, Nguyen L, et al. Anti-HIV activity of aprepitant and synergistic interactions with other ARVs. Abstr. 750, 15th CROI 2008, Boston.

Moncunill G, Armand-Ugon M, Clotet I, et al. Anti-HIV Activity and Resistance Profile of the CXCR4 Antagonist POL3026. Mol Pharmacol 2008.

Moyle G, DeJesus E, Boffito M, et al. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD 11070. Abstract 511, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Murga JD, Franti M, Pevear DC, Maddon PJ, Olson WC. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and small-molecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:3289-96.

Nagasawa T, Tachibana K, Kishimoto T. A novel CXC chemokine PBSF/SDF-1 and its receptor CXCR4: their functions in development, hematopoiesis and HIV infection. Semin Immunol 1998, 10:179-85.

Ogert RA, Wojcik L, Buontempo C, et al. Mapping resistance to the CCR5 co-receptor antagonist vicriviroc using heterologous chimeric HIV-1 envelope genes reveals key determinants in the C2-V5 domain of gp120. Virology 2008.

Olson W, Doshan H, Zhan C et al. First-in-humans trial of PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract WePe6.2C04, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

Olson WC, Doshan H, Zhan C. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 515, 13th CROI 2006, Denver.

Pett SL, McCarthy MC, Cooper DA, et al. A phase I study to explore the activity and safety of SCH532706, a small molecule chemokine re- ceptor-5 antagonist in HIV type-1-infected patients. Antivir Ther 2009, 14:111-5.

Schürmann D, Rouzier R, Nourgarede R. SCH D: Antiviral activity of a CCR5 receptor antagonist. Abstract 140LB, 11th CROI 2004, San Francisco.

Saag M, Rosenkranz S, Becker S, et al. Proof of concept of ARV activity of AMD 11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG protocol A5210). Abstract 512, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Tachibana K, Hirota S, Iizasa H, et al. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract. Nature 1998, 393:591-4.

Tanaka Y, Okuma K, Tanaka R, et al. Development of novel orally bioavailable CXCR4 antagonist, KRH-3955 and KRH-3140: binding specificity, pharmacokinetics and anti-HIV activity in vivo and in vitro. Abstract 49 LB, 13th CROI 2006, Denver.

Thompson M, Lalezari J, Saag M et al. Weekly and biweekly subcutaneous PRO 140 demonstrates potent, sustained antiviral activity. Abstract 571A, 16th CROI 2009 Montréal. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00784147?term=TNX-355&rank=1

Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol 2001, 75:579-88.

Tsibris AM, Paredes R, Chadburn A, et al. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211. Clin Infect Dis 2009, 48:642-9.

Tsibris AM, Sagar M, Su Z, et al. Emergence in vivo of vicriviroc resistance in HIV-1 subtype C: role of V3 loop and susceptibility to other CCR5 antagonists. Abstract 870, 15th CROI 2008, Boston.

Uy GL, Rettig MP, Cashen AF. Plerixafor, a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells. Expert Opin Biol Ther 2008, 8:1797-804.

Wang X, Douglas SD, Lai JP, Tuluc F, Tebas P, Ho WZ. Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) inhibits drug-resistant HIV-1 infection of macrophages in vitro. J Neuroimmune Pharmacol 2007;2:42-8.

Westby M, Smith-Burchnell C, Mori J, et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J Virol 2006 Dec 20, Epub ahead of print.

Wong R, Bodard V, Metz M, et al. Understanding the interactions between CXCR4 and AMD 11070, a first-in-class small-molecule antagonist of the HIV coreceptor. Abstract 495, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Zingman B, Suleiman J, DeJesus E, et al. Vicriviroc, a next generation CCR5 antagonist, exhibits potent, sustained suppression of viral replication in treatment-experienced adults: VICTOR-E1 48-week results. Abstract 39LB, 15th CROI 2008, Boston.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998, 393:595-599.

141

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

Новые ингибиторы слияния

Хотя именно ингибитор слияния энфувиртид стал первым одобренным для применения ингибитором проникновения, прогресс в этой области крайне невелик. Многие ингибиторы слияния можно вводить только подкожно, что делает их непривлекательными в глазах пациентов и врачей. Эффективность низкомолекулярных ингибиторов слияния (ИС), новых препаратов для приема внутрь, еще предстоит установить (Jiang, 2004; Jiang, 2005). Недавно были получены новые данные о том, что присоединение холестеринового остатка к белковой молекуле ингибитора слияния ВИЧ-1 резко повышает его антиретровирусную активность (Ingallinella, 2009). Эти наблюдения, возможно, послужат толчком для возобновления работы над созданием новых ингибиторов слияния.

Сифувиртид — это ингибитор слияния, созданный в Китае. В исследованиях на обезьянах было установлено, что этот препарат обладает более длительным периодом полувыведения (39 часов) и более высоким сродством к gp41 по сравнению с энфувиртидом (Dai, 2005). Сифувиртид хорошо переносился здоровыми добровольцами (He, 2008); при одновременном применении с энфувиртидом отмечались заслуживающие внимания синергические эффекты (Pan, 2009).

SP01A производства компании Samaritan Pharmaceuticals особенно интересен, поскольку его механизм действия отличается от механизма действия любого другого ингибитора слияния. Будучи прокаина гидрохлоридом, SP01A уменьшает экспрессию ключевого фермента ГМГ-КоА- редуктазы, удаляет холестерин из клеточной мембраны и, по-видимому, ингибирует, не только in vitro, слияние вируса и клетки. Эффективность этого препарата неоднократно проверялась в исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных в течение многих лет, и к сегодняшнему времени уже подтверждена результатами трех исследований II фазы. Полученные результаты достаточно скромные: только у 50% пациентов было зарегистрировано снижение вирусной нагрузки при применении самой высокой дозы препарата — 800 мг. Через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снижалась на 0,4 lg (в 2,5 раза), а через 28 дней — на 0,5 lg (в 3 раза). Эти результаты были опубликованы в июле 2007 года на сайте фармацевтической компании (www.samaritanpharma.com).

TR-999 и TR-144 — два ингибитора слияния нового поколения, разработанные компанией Trimeris в сотрудничестве с компанией Roche (Delmedico, 2006). По данным экспериментов на обезьянах, эти пептиды по силе и продолжительности антиретровирусного действия, а также фармакокинетическим параметрам намного превосходят энфувиртид. Хотя они также вводятся парентерально, достаточно всего одной инъекции в неделю. С 2007 года проводилось всего одно клиническое исследование, результаты которого ожидались в 2008 году. Однако на сайте фармацевтической компании свежей информации не появилось.

Вирип блокирует проникновение ВИЧ-1 в клетку, взаимодействуя с белковым участком слияния гликопротеина gp41. Исследователи из Ульма (Германия) обнаружили этот пептид в гемофильтрате (жидкости, которая отфильтровывается из крови во время гемодиализа для последующего ее замещения растворами электролитов). Таким образом, вирип представляет собой «натуральный» ингибитор слияния, антиретровирусное действие которого можно в значительной степени увеличить путем внесения небольших изменений в его молекулу (замещения некоторых аминокислот) (Munch, 2007). Первые исследования эффективности и безопасности производных вирипа (которые привлекают самое пристальное внимание) с участием людей начались в 2008 году.

С глаз долой, из сердца вон. Ингибиторы проникновения, от дальнейшей разработки которых полностью отказались:

§AMD 3100 (блокатор рецепторов CXCR4) компании AnorMed: по причине кардиотоксичности.

§Аплавирок (блокатор рецепторов CCR5) компании GSK: по причине гепатотоксичности.

§BMS 806 (ингибитор присоединения): неудовлетворительные фармакокинетические параметры.

§FP-21399 (ингибитор слияния) компании Lexigen/Merck: по причине низкой антиретровирусной активности.

142

§PRO 542 (ингибитор присоединения) компании Progenics: компания отдала предпочтение разработке PRO 140.

§SCH-C (блокатор рецепторов CCR5) компании Schering-Plough: вызывает нарушения ритма сердца.

§T-1249 и T-649 (ингибиторы слияния) компаний Roche/Trimeris: слишком низкая вероятность успеха.

§TAK-779, TAK-220 (блокаторы рецепторов CCR5) компании Takeda: заменены препаратом TAK-652.

Литература к разделу «Новые ингибиторы слияния»

He Y, Xiao Y, Song H, et al. Design and evaluation of sifuvirtide, a novel HIV-1 fusion inhibitor. J Biol Chem 2008, 283:11126-34.

Pan C, Lu H, Qi Z, Jiang S. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide, the firstand next-generation HIV-fusion inhibitors. AIDS. 2009 Feb 24.

Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, a novel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Acta Pharmacol Sin 2005, 26:1274-80.

Delmedico M, Bray B, Cammack N, et al. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent, durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Abstract 48, 13th CROI 2006, Denver.

Ingallinella P, Bianchi E, Ladwa NA, et al. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18.

Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

Jiang S, Lu H, Liu S, et al. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. Abstract TuOa0201. 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

Munch J, Standker L, Adermann K, et al. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Cell 2007;129:263-75.

Новые ингибиторы интегразы

Встраивание вирусной ДНК в ДНК зараженной клетки, которое обеспечивается вирусным ферментом интегразой, является крайне важным этапом жизненного цикла ВИЧ. В 2007 году для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен ралтегравир — первый ингибитор интегразы (см. раздел 2, глава 6). Принимая во внимание такой успех, можно ожидать, что в ближайшие несколько лет клинические научные исследования будут сосредоточены на этой группе препаратов. Повидимому, одна из основных проблем этой группы препаратов состоит в формировании у вируса перекрестной резистентности. По этой причине необходимо, чтобы новые ингибиторы интегразы по механизму взаимодействия с интегразой существенно отличались от ралтегравира; нет необходимости создавать аналоги ралтегравира, практически не отличающиеся от него по эффективности и фармакокинетике (Serrao, 2009). Единственный препарат, у которого есть реальные шансы выйти на рынок в течение ближайшей пары лет — элвитегравир. На сегодняшний день среди многих ингибиторов интегразы, находящихся на этапе доклинических исследований, больше нет перспективных препаратов.

Элвитегравир (GS-9137, раньше JTK-303) — ингибитор интегразы, разработанный компанией Gilead. По химической структуре он близок к хинолоновым антибиотикам (Sato, 2006). Как и ралтегравир, элвитегравир блокирует перенос цепи ДНК. Прием отдельных доз характеризовался хорошей биодоступностью, безопасностью и хорошей переносимостью (Kawaguchi, 2006).

Висследовании с участием 40 пациентов (как ранее получавших, так и не получавших АРТ) через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снижалась на 2 lg (в 100 раз) (DeJesus, 2006). Недостаток элвитегравира состоит в необходимости его усиления ритонавиром в дозе 100 мг (Kearney, 2006), однако, с другой стороны, представляется возможным режим приема препарата один раз в сутки.

Висследовании II фазы, в котором 278 пациентов получали либо одну из трех доз (20, 50 или 125 мг) усиленного ритонавиром элвитегравира, либо новый усиленный ритонавиром ИП, отмечалась хорошая переносимость элвитегравира (Zolopa, 2007). Исследование в группе, получавшей 20 мг элвитегравира, было прекращено досрочно по причине высокой частоты вирусологической неэффективности, однако в группах, получавших более высокие дозы элвитегравира, через 16 недель снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл наблюдалось у большей части пациентов (приблизительно у 40% пациентов по сравнению с 30% пациентов). Необходимо отметить, что неправомочно сравнивать эти данные с данными кли-

143

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

нических исследований ралтегравира, поскольку у этих исследований был разный дизайн — элвитегравир сравнивался с активным ИП, а не с плацебо (Zolopa, 2007). Как и ралтегравир, элвитегравир хорошо переносится. В дальнейших исследованиях доза препарата будет составлять 125 мг.

В экспериментах in vitro элвитегравир тоже оказывал селективное действие, приводящее к закреплению мутаций резистентности. По-видимому, существует по крайней мере две мутации резистентности: T661 и E92Q (Shimura, 2008). Мутация E92Q обеспечивает особенно резкое снижение чувствительности (в 36 раз). Профили резистентности к элвитегравиру и ралтегравиру в значительной степени перекрываются, поэтому перекрестная резистентность, по-види- мому, неизбежна (Kodama, 2006; Jones, 2007). В небольшом клиническом исследовании замена элвитегравира на ралтегравир после повышения вирусной нагрузки до уровня выше порога определения оказалась вирусологически неэффективной (DeJesus, 2007).

Предполагается, что элвитегравир не будет вступать в значимые лекарственные взаимодействия, по крайней мере с НИОТ, дарунавиром, типранавиром, фосампренавиром и этравирином. Однако дозу маравирока при одновременном применении с элвитегравиром необходимо уменьшить вдвое (Mathias, 2007; Ramanathan, 2008).

Для того чтобы устранить зависимость от ритонавира как усилителя, компания Gilead в настоящее время исследует возможность применения элвитегравира с GS-9350, новым усилителем фармакокинетики (УФК). В исследовании с участием здоровых добровольцев были получены обнадеживающие фармакокинетические показатели (Mathias, 2009), поэтому теперь компания работает над созданием таблетки QUAD, в состав которой входят тенофовир, эмтрицитабин, GS-9350 и элвитегравир. QUAD также пройдет испытания у пациентов, ранее не получавших АРТ. Если результаты дальнейших исследований будут успешными, то арсенал средств для лечения ВИЧ-инфекции пополнится еще одним заслуживающим самого пристального внимания препаратом.

С глаз долой, из сердца вон. Ингибиторы интегразы, от дальнейшей разработки которых недавно отказались:

§BMS-707035: по-видимому, не имеет преимуществ по сравнению с ралтегравиром.

§GSK-364735: по причине токсического действия на печень у обезьян; исследования прекращены на этапе первой фазы в 2007 году.

§S-1360 (Shionogi/GSK): исследования прекращены в 2005 году по причине токсичности.

§L-870810 (Merck): исследования прекращены по причине токсического действия на печень у собак.

Литература к разделу «Новые ингибиторы интегразы»

DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137). Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.

DeJesus E, Berger D, Markowitz M, et al. Antiviral activity, pharmacokinetics, and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. J AIDS 2006, 43:1-5.

Kawaguchi I, Ishikawa T, Ishibashi M, Irie S, Kakee A. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137, a novel HIV integrase inhibitor, in HIV healthy volunteers. Abstract 580, 13th CROI 2006, Denver.

Kearney B, Mathias A, Zhong L, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. Abstract 73, 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006, Lisbon, Portugal.

Kodama E, Shimura K, Sakagami Y, et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS- 9137. Abstract H-254, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Mathias A, Shen G, Enejosa J, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and DRV/r. Abstract TUPDB03, 4th IAS 2007, Sydney.

Mathias A, Hinkle J, Enejosa J, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Tipranavir/r. Abstract TUPDB06, 4th IAS 2007, Sydney.

Mathias AA, West S, Hui J, Kearney BP. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Clin Pharmacol Ther 2009, 85:64-70.

Ramanathan S, West S, Abel S, et al. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir plus maraviroc. Abstract H-1425, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Ramanathan S, Kakuda TN, Mack R, West S, Kearney BP. Pharmacokinetics of elvitegravir and etravirine following coadministration of ri- tonavir-boosted elvitegravir and etravirine. Antivir Ther 2008, 13:1011-7.

Ramanathan S, Mathias AA, Shen G, et al. Lack of clinically relevant drug-drug interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and fosamprenavir/r. Abstract WEPEB014, 4th IAS 2007, Sydney.

Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney BP. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir and zidovudine, didanosine, stavudine, or abacavir. J AIDS 2007;46:160-6.

144

Ингибиторы созревания

Так называемые ингибиторы созревания угнетают репликацию ВИЧ на очень поздней стадии жизненного цикла вируса, т. е. на стадии отпочковывания или созревания новых вирионов. 2005 год можно считать годом рождения не только ингибиторов интегразы, но и ингибиторов созревания: в этом году впервые было установлено наличие антиретровирусного эффекта у ингибитора созревания при применении у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ингибиторы созревания, без сомнения, очень интересная группа новых антиретровирусных препаратов. Тем не менее, перспективы появления в клинической практике пока неясны ни для препаратов, созданных на основе первичной модели (например, бевиримата), ни для других препаратов этой группы.

Бевиримат (PA-457, сейчас MPC-4326) — производное бетулиновой кислоты, которая была выделена в виде тритерпеновой карбоновой кислоты из бересты. Бевиримат разработан биотехнологической компанией Panacos. Этот препарат ингибирует отпочковывание или созревание новых вирионов (Li, 2003) путем блокирования превращения прекурсора капсида (p25) в зрелый капсидный белок (p24). Это препятствует образованию вирусных частиц, способных заражать другие клетки. Благодаря длительному периоду полувыведения препарат можно назначать один раз в сутки (Martin, 2007; Smith, 2007). На сегодняшний день бевиримат получали более 650 пациентов; при этом была установлена его хорошая переносимость, в том числе при одновременном применении с атазанавиром (Martin, 2008). Результаты плацебо-контролируемого исследования IIa фазы, в котором пациенты в течение 10 дней получали пероральную монотерапию бевириматом в режиме приема один раз в сутки,были опубликованы осенью 2005 года (Beatty, 2005). В группе, получавшей самую большую дозу бевиримата (200 мг), было достигнуто снижение вирусной нагрузки на 1,03 lg (в 10,7 раза); в группе, получавшей 100 мг препарата, вирусная нагрузка снизилась всего на 0,48 lg (в 3 раза). Однако у некоторых пациентов на фоне приема препарата не было зарегистрировано значимого снижения вирусной нагрузки.

Предполагается, что отсутствие значимого снижения вирусной нагрузки связано с особыми полиморфизмами гена gag (van Baelen, 2009). Если у вируса отсутствовали полиморфизмы (мутации) гена gag в позициях Q369, V370 или T371 до начала терапии, то вирусологический эффект бевиримата был выше. По данным исследований, полиморфизмы гена gag в популяции вируса отсутствуют только у 50–70% пациентов. Полиморфизмы гена gag в популяции ВИЧ обнаруживаются с одинаковой частотой у пациентов, ранее получавших и не получавших АРТ, а также у пациентов с разной степенью иммунодефицита (Margot, 2009; Knapp, 2009). Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости проверки на наличие у вируса полиморфизмов гена gag до начала терапии бевириматом и, возможно, другими ингибиторами созревания, аналогично определению тропизма вируса перед назначением блокаторов рецепторов CCR5. По-видимому, компанию не смутил тот факт, что бевиримат будет эффективен не более чем у двух третей от всего количества ВИЧ-инфицированных, поскольку запланированы уже исследования III фазы (Lalezari, 2008). Необходимо также уточнить оптимальную дозу препарата и доработать лекарственную форму. Компания Panacos в 2009 году продала бевиримат компании Myriad Pharmaceuticals (Солт-Лейк-Сити), теперь он называется MPC-4326.

PA1050040 похож на бевиримат, у него тот же самый механизм действия, однако, по-видимому, он обладает активностью против вирусов, резистентных к бевиримату (с мутацией L363M). Фармакокинетические параметры у него лучше, чем у бевиримата, а потенциал к лекарственным взаимодействиям меньше. Компания Panacos объявила о начале испытаний I фазы (Kilgore, 2007).

145

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

UK-201844 — ингибитор созревания, разработанный компанией Pfizer. Он был найден среди более миллиона соединений путем скринингового отбора (Blair, 2006). Механизм действия, повидимому, связан с нарушением процессинга gp160, что приводит к образованию вирусных частиц, не способных заражать новые клетки.

BIT-225 — специфический ингибитор репликации ВИЧ в макрофагах (но не в Т-лимфоцитах), разработанный австралийской компанией Biotron (Khoury, 2007). Механизм его действия отличается от остальных ингибиторов созревания — он блокирует ионные каналы, образованные вирусным белком Vpu, и тем самым препятствует высвобождению вирусных частиц из макрофагов. BIT-225, возможно, будет играть роль в элиминации вируса из латентных резервуаров. Согласно информации, предоставленной компанией Biotron, исследование I фазы завершилось успешно в сентябре 2007 года. У 40 здоровых добровольцев, получивших BIT-225 в дозе от 35 до 400 мг, препарат не вызывал токсических проявлений, а его фармакокинетические параметры были удовлетворительными.

MPC–9055 — ингибитор созревания, разработанный компанией Myriad Pharmaceuticals (Солт- Лейк-Сити). В исследовании с участием 55 здоровых добровольцев были установлены хорошая переносимость и удовлетворительные фармакокинетические параметры (Beelen, 2009). Предположительно, планируется исследование для определения оптимальной дозы препарата.

Литература к разделу «Ингибиторы созревания»

Beatty G, Jacobson J, Lalezari J, et al. Safety and Antiviral Activity of PA-457, the First-In-Class Maturation Inhibitor, in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract Abstract H-416D, 45th ICAAC 2005, Washington.

Beelen A, Otto J, Fidler M, et al. Phase 1, single ascending oral dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel HIV- 1 maturation inhibitor in HIVhealthy volunteers. Abstract 570, 16th CROI 2009, Montréal.

Blair W, Cao J, Jackson L, et al. Execution of a high throughput HIV-1 replication screen and the identification of a novel small molecule inhibitor that targets HIV-1 envelop maturation. Abstract 50LB, 13th CROI 2006, Denver.

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, et al. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. Abstract MOPDX06, 4th IAS 2007, Sydney.

Kilgore N, Reddick M, Zuiderhof M, et al. Characterization of PA1050040, a second generation HIV-1 maturation inhibitor. Abstract MOPDX05, 4th IAS 2007, Sydney.

Knapp D, Huang S, Harrigan R. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. Abstract 636, 16th CROI 2009, Montréal.

Lalezari J, McCallister S, Gigliotti M, et al. A Phase 2 safety and efficacy study of bevirimat (BVM) in heavily treatment experienced HIV+ patients identifies the target Phase 3 study profile. Abstract H-891, 48th ICAAC 2008. Washington.

Li F, Goila-Gaur R, Salzwedel K, et al. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:13555-60.

Margot N, Gibbs C, Miller M. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Abstract 637, 16th CROI 2009´, Montréal.

Martin DE, Blum R, Wilton J, et al. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457), a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3063-6.

Martin DE, Galbraith H, Schettler J, Ellis C, Doto J. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label, parallel-group study. Clin Ther 2008, 30:1794-805.

Salzwedel K, Martin DE, Sakalian M. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. AIDS Rev 2007;9:162-72.

Smith PF, Ogundele A, Forrest A, et al. Phase I and II study of the safety, virologic effect, and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o- (3´,3´-dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. Antim Ag Chemoth 2007;51:3574-81.

Van Baelen K, Salzwedel K, Rondelez E, et al. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Feb 17.

Иммунотерапия

В последние годы все шире изучаются возможности иммунологических методов лечения ВИЧинфекции в качестве дополнения к стандартной антиретровирусной терапии. Тем не менее, пока не удалось доказать клиническую пользу ни одного метода иммунотерапии в лечении ВИЧ-инфицированных. Самый последний пример неудачи — попытки применения интерлей- кина-2. Тем не менее, было решено составить краткий обзор некоторых препаратов для иммунотерапии (перечисляются в алфавитном порядке).

Гидроксимочевина (ГМ, Литалир®) — старый, относительно малотоксичный противоопухолевый препарат, который до сих пор используют в гематологии (в основном для лечения хронического миелолейкоза). Этот препарат подавляет синтез ДНК, ингибируя рибонуклеозиддифосфатредуктазу, тем самым уменьшая внутриклеточную концентрацию дезоксирибонуклеозидтрифосфатов. В 1994 году был установлен синергический эффект гидроксимочевины и диданозина в отношении подавления репликации ВИЧ (Lori, 1994). В 1998 году внимание специалистов при-

146

влекли результаты швейцарского рандомизированного двойного слепого исследования, в котором 144 пациента получали комбинацию ставудина и диданозина в сочетании либо с гидроксимочевиной, либо с плацебо (Rutschmann, 1998). Через 12 недель снижение вирусной нагрузки до уровня менее 200 мл-1 произошло у 54% пациентов, получавших гидроксимочевину, и только у 28% пациентов, получавших плацебо. Неужели был открыт новый, более дешевый метод лечения ВИЧ-инфекции? Еще большую популярность гидроксимочевине принесла статья о «берлинском пациенте», в которой рассказывалось о том, что один пациент с острой ВИЧ-инфекцией, начавший принимать гидроксимочевину с индинавиром и диданозином, через несколько месяцев смог полностью прекратить прием препаратов, после чего вирусная нагрузка оставалась ниже порога определения (Lisziewicz, 1999). Был ли столь неожиданный результат получен благодаря гидроксимочевине? Положительный эффект гидроксимочевины, особенно в сочетании с диданозином, был подтвержден результатами нескольких небольших исследований в США и Аргентине Врачи все чаще включали гидроксимочевину в схемы АРТ, ее стали назначать даже детям. Многие уже мечтали о применении в Африке новой дешевой комбинации — «диданозин + гидроксимочевина».

Надежды растаяли достаточно быстро. Вскоре обнаружились серьезные проблемы, связанные

сприменением гидроксимочевины, особенно в сочетании с диданозином и ставудином. Сообщалось о случаях тяжелой полинейропатии (Moore, 2000) и панкреатита с летальным исходом (Havlir, 2001). По меньшей мере в трех рандомизированных исследованиях не удалось доказать пользу от применения гидроксимочевины, при этом ее токсичность была очень высокой (Blanckenberg, 2004; Stebbing, 2004; Swindels, 2005). Эффективность гидроксимочевины у пациентов

сострой ВИЧ-инфекцией подтвердить тоже не удалось, и стало ясно, что повторить историю «берлинского пациента» не удастся (Zala, 2002). Гидроксимочевину больше не следует применять с целью антиретровирусной терапии.

Г-КСФ и ГМ-КСФ часто применяются у ВИЧ-инфицированных по разным показаниям. Препараты цитокина Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора): филграстим, пегфилграстим и ленограстим. Препараты цитокина ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагаль- ного колониестимулирующего фактора): сарграмостим и молграмостим.

Г-КСФ одобрен для лечения затяжной нейтропении на поздних стадиях ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций. Особенно большую пользу приносит лечение Г- КСФ пациентам, получающим химиотерапию или средства, угнетающие кроветворение (такие как валганцикловир или зидовудин). Г-КСФ значительно сокращает заболеваемость бактериальными инфекциями у ВИЧ-инфицированных с нейтропенией. В крупном рандомизированном исследовании 258 ВИЧ-инфицированных с нейтропенией (количество нейтрофилов 750– 1000 мкл-1) и количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 получали либо Г-КСФ (3 раза в неделю), либо плацебо. Через 24 недели доля пациентов с глубокой нейтропенией в контрольной группе составила 22%, тогда как в группе, получавшей Г-КСФ, таких больных было всего лишь 2% (Kuritzkes, 1998). Кроме того, у получавших Г-КСФ частота бактериальных инфекций сократилась на 31%, а количество дней пребывания в стационаре — на 45%. На вирусную нагрузку Г-КСФ не влияет. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с цитомегаловирусным ретинитом применение Г-КСФ существенно повышает выживаемость (Davidson, 2002).

ГМ-КСФ, по данным трех двойных слепых рандомизированных исследований, вирусную нагрузку несколько снижает (Angel, 2000; Skowron, 1999; Brites, 2000). В то же время, в одном исследовании среди пациентов с не поддающейся лечению ВИЧ-инфекцией был отмечен некоторый рост вирусной нагрузки на фоне приема ГМ-КСФ (Jacobsen, 2003). Г-КСФ совсем не влияет на вирусную нагрузку (Aladdin, 2000). Судя по всему, при длительных перерывах в антиретровирусной терапии применение ГМ-КСФ позволяет несколько замедлить падение числа лимфоцитов CD4 (Fagard, 2003). Однако применять этот метод вне клинических испытаний не рекомендуется. Кроме того, важно учитывать высокую стоимость и побочные эффекты Г-КСФ и ГМ-КСФ. Клиническая польза от применения этих препаратов пока не установлена.

Глюкокортикостероиды (ГКС). Некоторые врачи, занимающиеся лечением ВИЧ-инфекции, активно применяют глюкокортикостероиды в своей практике. Однако результаты контролируемых испытаний ГКС были неудовлетворительными. В одном плацебо-контролируемом исследовании введение преднизолона в дозе 0,5 мг/кг в течение 8 недель не повлияло ни на

147

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

количество лимфоцитов CD4, ни на вирусную нагрузку (McComsey, 2001). В двойном слепом рандомизированном исследовании ACTG 349 с участием 24 пациентов преднизолон (40 мг/сут) сравнивали с плацебо (Wallis, 2003). Через 8 недель в группе, получавшей преднизолон, была отмечена тенденция к повышению числа лимфоцитов CD4 (более 40%, p = 0,08), однако никакого влияния на маркеры активации T-лимфоцитов или апоптоз выявлено не было. У двух пациентов, получавших преднизолон, развился асептический некроз головки бедренной кости. Эти данные должны стать серьезным предупреждением врачам, назначающим ГКС по «иммунологическим» соображениям.

Интерлейкин-2 (IL-2, алдеслейкин, Пролейкин®). Это цитокин, который вырабатывается активированными T-лимфоцитами. Он стимулирует пролиферацию T- и B-лимфоцитов и натуральных киллеров и заставляет их вырабатывать интерлейкины. Многие годы этот препарат использовали в онкологии. Сейчас его в основном вводят подкожно. Наиболее значимый для лечения ВИЧ-инфекции эффект алдеслейкина — увеличение (в отдельных случаях весьма впечатляющее) количества лимфоцитов CD4 и CD8. После его введения сначала возрастает количество клеток памяти — лимфоцитов CD45RO, а затем возрастает количество «наивных» или «девственных» лимфоцитов — CD45RA (Chun, 1999; Carcelain, 2003). Этот эффект в основном обусловлен замедлением цикла смены Т-лимфоцитов (притока новых и разрушения старых клеток) (Kovacz, 2005; Sereti, 2005; Vento, 2006).

До 2009 года оставалось неясным, отличаются ли вырабатываемые под влиянием алдеслейкина лимфоциты CD4 от обычных лимфоцитов CD4 и есть ли клиническая польза от применения алдеслейкина. Ответы были получены на конференции CROI в феврале 2009 года, когда были доложены результаты двух крупных международных исследований, ESPRIT и SILCAAT. Пользы от применения алдеслейкина выявлено не было (Levy, 2009; Losso, 2009). В рандомизированном исследовании ESPRIT участвовал 4131 пациент с количеством лимфоцитов CD4 не менее 300 мкл-1. Все пациенты получали АРТ в комбинации либо с алдеслейкином, либо с плацебо. Исследование SILCAAT проводилось сходным образом, но в нем участвовали пациенты с количеством лимфоцитов CD4 от 50 до 299 мкл-1. Полученные результаты разочаровали. Хотя добавление алдеслейкина к АРТ приводило к статистически значимому повышению количества лимфоцитов CD4 (ESPRIT: +160 мкл-1, SILCAAT: +59 мкл-1), в обоих исследованиях не удалось выявить статистически значимую разницу при сравнении первичных конечных точек исследования: частотой развития оппортунистических заболеваний и смертностью. Кроме того, по данным исследования ESPRIT, серьезные побочные эффекты (включая лихорадку, общее недомогание, реакции в местах инъекций препарата и тромбозы глубоких вен) чаще возникали у пациентов, получающих алдеслейкин. Таким образом, применение алдеслейкина в качестве вспомогательного средства для лечения ВИЧ-инфекции более не оправдано, даже у пациентов, у которых отсутствует иммунологический ответ на АРТ.

Интерлейкин-7, по-видимому, более перспективен. Этот цитокин играет ключевую роль в гомеостазе Т-лимфоцитов,регулируя тимопоэз, периферическую экспансию и продолжительность жизни Т-лимфоцитов. Безопасность и эффективность применения рекомбинантного человеческого ИЛ-7 изучается в двух небольших рандомизированных плацебо-контролируемых пилотных исследованиях (Levy, 2007; Sereti, 2007). После краха надежд, возлагавшихся на ИЛ- 2, перспективы ИЛ-7 кажутся менее радужными.

Интерлейкин-12 стимулирует Т-лимфоциты и нормальные киллеры, формируя Th1-клеточный иммунный ответ. В рандомизированном клиническом исследовании I фазы, в котором рекомбинантный ИЛ-12 вводили в дозе 100 нг/кг 2 раза в неделю, было показано, что препарат хорошо переносится, однако не влияет ни на численность субпопуляций лимфоцитов, ни на ан- тиген-специфический иммунный ответ, ни на вирусную нагрузку (Jacobson, 2002). Будет ли вестись работа над этим препаратом в дальнейшем, сказать сложно. То же самое относится к препаратам интерлейкина-10 (Angel, 2000) и интерлейкина-15 (Ahmad, 2005). В эпоху, когда существует множество высокоэффективных антиретровирусных препаратов, экспериментальные средства должны отвечать высоким — и постоянно растущим — требованиям.

Интерфероны. Антиретровирусный эффект интерферонов известен уже многие годы (Milvan, 1996). При его ежедневном подкожном введении в дозе 3 000 000 МЕ вирусная нагрузка падает примерно на 0,5–1,0 lg (в 3–10 раз) (Haas, 2000). Более высокие дозы иногда еще эффективнее

148

(Hatzakis, 2001). Мы наблюдали пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С, у которых концентрации РНК ВИЧ в крови снижалась до уровня ниже порога определения только на фоне лечения гепатита С интерфероном и рибавирином. Однако углубленные исследования антиретровирусной активности интерферонов не проводились из-за подкожного способа введения и серьезных побочных эффектов.

Микофенол (Селлсепт®). Применение этого препарата основано на тех же теоретических предпосылках, что и применение гидроксимочевины с циклоспорином А. Микофенол ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, и обычно его применяют для профилактики острого отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации почки, сердца или печени, а также при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Теоретически подавление пролиферации лимфоцитов и снижение количества клеток-мишеней должно тормозить репликацию ВИЧ. По данным пилотных исследований было установлено, что, по крайней мере, у некоторых пациентов микофенол снижает вирусную нагрузку (Margolis, 2002; Press, 2002). Будет ли это наблюдение подтверждено результатами рандомизированных клинических исследований, сказать трудно. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что это маловероятно (Sankatsing, 2004; Margolis, 2006).

Мурабутид — синтетический мурамилдипептид, оказывающий множество разных эффектов на иммунную систему. Он способен повышать неспецифическую устойчивость к инфекциям, стимулировать выработку противовоспалительных цитокинов и факторов роста, а также усиливать противовирусные эффекты цитокинов, в том числе ИЛ-2 и интерферона. Группа французских исследователей применяла его у ВИЧ-инфицированных главным образом в качестве иммуномодулятора. Проведенные исследования включали небольшое количество участников, и эффективность препарата в большинстве из них была весьма скромной (Bahr, 2003).

Ремун®. Все попытки найти хоть малейшую пользу от применения этого первого препарата для терапевтической вакцинации с треском провалились. Этот препарат был разработан группой исследователей под руководством Джонаса Салка (Jonas Salk) и представлял собой терапевтическую вакцину, содержащую инактивированные вирусные частицы ВИЧ без гликопротеина 120 в наружной оболочке, которая хоть и была иммуногенной, однако клиническую пользу не приносила (то есть не влияла ни на продолжительность жизни, ни на скорость прогрессирования заболевания. Крупное клиническое исследование этой вакцины было досрочно прекращено в мае 1999 года ввиду полной ее бесполезности. В это международное исследование для определения клинической пользы от добавления вакцины Ремун® к АРТ, было включено более 2500 ВИЧ-инфицированных, средняя продолжительность наблюдения за которыми составила 89 недель. Помимо отсутствия клинической пользы, не было выявлено влияния вакцины ни на количество лимфоцитов CD4, ни на вирусную нагрузку (Kahn, 2000). По-видимому, эту вакцину уже можно списать со счетов, хотя недавно появились сообщения из Таиланда о выявлении некоторого положительного эффекта.

ТГК, каннабиноиды не влияют на течение ВИЧ-инфекции. Результаты контролируемого проспективного рандомизированного исследования, в котором ВИЧ-инфицированные в дополнение к АРТ либо курили марихуану, либо принимали дронабинол (Маринол™), либо получали плацебо, показали полное отсутствие влияния ТГК на численность субпопуляций лимфоцитов, функцию лимфоцитов и вирусную нагрузку (Bredt, 2002). Дронабинол, метаболизм которого опосредован системой цитохрома P450, не снижал сывороточную концентрацию ИП (Abrams, 2003). Недавно были получены результаты рандомизированного исследования, которые показали, что курение марихуаны хорошо переносилось и эффективно облегчало состояние ВИЧинфицированных с хроническим болевым синдромом, обусловленным сенсорной нейропатией. Эффективность марихуаны была сопоставима с эффективностью пероральных препаратов, применяющихся для купирования хронической боли при нейропатии (Abrams, 2007).

Циклоспорин A (Сандиммун®). Поскольку при активации иммунной системы репликация ВИЧ усиливается, весьма привлекательной выглядела теория о возможности затормозить репликацию ВИЧ, подавив иммунную систему. На основе этой теории были начаты исследования возможности применения у ВИЧ-инфицированных циклоспорина A — препарата, применяемого для профилактики отторжения аллогенного трансплантата. Однако результаты клинических

149

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое