3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

щин. В рандомизированном исследовании, проведенном в Уганде, было показано некоторое увеличение заболеваемости партнерш обрезанных мужчин (Waver, 2008). Это объясняется в основном слишком ранним началом половой жизни после обрезания. После процедуры настоятельно рекомендуется воздерживаться от секса в течение нескольких недель.

Оказывает ли обрезание подобный защитный эффект у МСМ? Полученные данные пока не дают возможности сделать какие-либо определенные выводы. Метаанализ 15 крайне разнородных исследований, включавших 53 567 МСМ, (52% обрезанных) не выявил статистически значимой разницы между обрезанными и необрезанными мужчинами (Millet, 2008).

Профилактическое лечение герпетических инфекций и других заболеваний

Инфекции половых путей, без сомнения, повышают риск заражения ВИЧ. Особенно это касается инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2).

По данным метаанализа, при серопозитивности к ВПГ-2 (при наличии антител к ВПГ-2 в крови) риск заражения ВИЧ возрастает у мужчин в 2,7 раза, а у женщин в 3,1 раза (Freeman, 2006). Существенная доля случаев заражения ВИЧ происходит на фоне сопутствующей инфекции ВПГ-2: 38–69% у женщин и 8–49% у мужчин.

Можно ли уменьшить частоту заражения ВИЧ с помощью подавления герпетической инфекции? Эта гипотеза была проверена в исследовании HPTN 039 — двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы (Celum, 2008). В общей сложности 1871 МСМ из США и Перу и 1380 женщин из Зимбабве, Замбии и ЮАР получали 400 мг ацикловира или плацебо два раза в сутки. Все участники исследования на момент включения в исследование были ВИЧ-отри- цательными и ВПГ-2-положительными. Хотя в группе ацикловира частота эпизодов высыпаний уменьшилась, доказать, что ацикловир уменьшает частоту заражения ВИЧ, не удалось (заболеваемость ВИЧ в группе ацикловира составила 3,9 на 100 пациенто-лет, а в группе плацебо

— 3,3 на 100 пациенто-лет). Эти неутешительные результаты впоследствии были подтверждены результатами исследования, проведенного в Мванзе среди 821 жительницы Танзании. Снижения частоты заражения ВИЧ снова не наблюдалось (Watson-Jones, 2008). На сегодняшний день неэффективность профилактики заражения ВИЧ с помощью противогерпетической терапии ацикловиром следует считать доказанной. Профилактический прием азитромицина для профилактики бактериальных ИППП также не защищал от заражения ВИЧ (Kaul, 2004).

Однако в некоторых исследованиях был обнаружен интересный побочный эффект: небольшое, но количественно измеримое влияние ацикловира и его производных на вирусную нагрузку ВИЧ (van de Perre, 2008). В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 300 женщин из ЮАР прием ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в сутки приводил к снижению вирусной нагрузки на 0,34 lg (в 2,2 раза) (Delaney, 2009). В двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 140 ВИЧ-1/ВПГ-2-инфицированных женщин из Буркина-Фасо, у которых не было возможности получать АРТ, прием валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к существенному уменьшению виремии ВИЧ (на 0,53 lg или в 3,4 раза), а также уменьшению содержания РНК ВИЧ в секрете половых путей (Nagot, 2007). В небольшом рандомизированном исследовании, включавшем 20 женщин из Перу, на фоне приема валацикловира содержание РНК ВИЧ в плазме крови и цервико-вагинальном секрете снизилось на 0,26 lg (в 1,8 раза) и 0,35 lg (в 2,2 раза) соответственно (Baeten, 2008). Эти исследования, возможно, станут толчком к созданию нового производного ацикловира с улучшенной антиретровирусной активностью против ВИЧ.

Микробицидные средства, любриканты, диафрагмы

Микробицидные средства представляют собой химические вещества для местного применения в форме геля; микробициды убивают или иммобилизируют ВИЧ и другие инфекционные возбудители. В настоящее время в качестве микробицидов пытаются использовать вещества с самым разным механизмом действия. Среди них инактивирующие средства, которые препятствуют связыванию вируса с клеткой-мишенью, а также противовирусные препараты, такие как тенофовир или НИОТ стампидин (Stone, 2006). Необходимо, чтобы микробицидные средства были не только недорогими, удобными для применения и нетоксичными, но также защищали от других ЗППП (Schwebke, 2005).

250

К сегодняшнему дню несколько микробицидных средств прошли испытания III фазы, среди них ноноксинол-9, сульфат целлюлозы, каррагард и савви (savvy). До сих пор в клинических исследованиях не удалось доказать наличие защитного эффекта ни у одного из этих препаратов. Более того, на фоне применения ноноксинола повышался риск заражения ВИЧ (Van Damme, 2002). Еще одна неудача постигла разработчиков микробицидных средств в 2007 году. В рандомизированном исследовании, проводимом некоммерческой исследовательской организацией CONRAD (Contraceptive Research and Development Programme [Программа научных исследований и практических разработок в области контрацепции]), 1333 женщины из Южной Африки, Бенина и Уганды получали либо плацебо, либо гель сульфата целлюлозы. В более ранних исследованиях этого геля (Ushercell®) были получены очень обнадеживающие результаты (ElSadr, 2006). При анализе промежуточных результатов исследования CONRAD оказалось, что у некоторых женщин, пользовавшихся гелем сульфата целлюлозы, увеличился риск заражения ВИЧ. Исследование было прекращено досрочно (Van Damme, 2008). Хотя причины такого повышения риска установлены не были, другое крупное исследование в Нигерии также было остановлено.

Первые неотрицательные результаты были получены в начале 2009 года в исследовании HPTN 035 (исследование IIb фазы в четырех группах), включавшем 3099 жительниц Африки (Karim, 2009). В этом исследовании проводилось сравнение двух гелей, PRO 2000 и Buffergel, с двумя контрольными группами (плацебо и отсутствие применения какого-либо геля). PRO 2000, препарат производства компании Indevus Pharmaceuticals, представляет собой полианионное соединение, которое связывается с положительно заряженными участками на поверхности вирусов, препятствуя их проникновению в клетки. Buffergel повышает кислотность среды влагалища. Первый анализ данных, проведенный через 20 месяцев, показал, что всего было зарегистрировано 194 новых случая ВИЧ-инфекции: 36 случаев в группе, пользовавшейся PRO 2000, и по 51–54 случая в остальных трех группах. Итак, в группе, пользовавшейся PRO 2000, наблюдалось снижение заболеваемости ВИЧ на 30%. Эта разница не отвечает критериям статистической значимости, но тем не менее воодушевляет разработчиков микробицидных средств. Результаты более обширного исследования III фазы с участием 9000 пациентов ожидаются в конце этого года (2009 г.).

Как было показано в одном рандомизированном исследовании, применение диафрагм и/или любрикантов в дополнение к презервативам не оказывает защитного эффекта (Padian, 2007).

Доконтактная профилактика (ДКП)

Доконтактная профилактика ВИЧ-инфекции — пероральный прием антиретровирусных препаратов с профилактической целью. Подобно химиопрофилактике малярии, препараты принимают заранее. Исследования ДКП в настоящее время проводятся в группах высокого риска (работников коммерческого секса). В большинстве исследований применяется тенофовир, либо в качестве монопрепарата, либо в комбинации с эмтрицитабином. Однако к таким исследованиям относятся с изрядной долей критики и осуждения. Под давлением отдельных активистов и некоторых организаций исследование в Камбодже было досрочно прекращено в 2004 году, а в Камеруне и Нигерии — в 2005 году (Cohen, 2004; Singh, 2005). Исследователей обвинили в недостаточном информировании участниц исследования, а также в непредоставлении медицинской помощи и лечения участницам, заразившимся ВИЧ во время исследования. Неизвестные отдаленные побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, риск формирования резистентности вируса и настаивание на неиспользовании презервативов во время исследования

— достаточно существенные проблемы этического и политического характера, с которыми приходится сталкиваться при проведении таких исследований.

Однако, учитывая тревожно высокие показатели заболеваемости ВИЧ-инфекцией по всему миру, стратегию ДКП необходимо развивать дальше. Первые результаты крупного исследования ДКП были доложены на Всемирной конференции по СПИДу в Торонто (Petersen, 2006). Приблизительно 1200 женщин из групп высокого риска из Ганы, Камеруна и Нигерии получали плацебо или тенофовир ежедневно. Через год в группе, получавшей тенофовир, было зарегистрировано 6 случаев сероконверсии, а в группе плацебо — 2 случая сероконверсии. Полученная разница статистически незначима, и не дает возможности говорить об эффективности ДКП, однако была доказана ее безопасность. В настоящее время в США, Африке, Южной Америке

251

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

2 Антиретровирусная терапия

и Таиланде проводятся несколько плацебо-контролируемых исследований с участием более 20 000 человек из разных групп риска. Первые результаты ожидаются в конце 2009 года.

Пока неясно, что делать с положительными результатами. В экспериментах на животных была доказана эффективность ДКП тенофовиром и эмтрицитабином (Garcia-Lerma, 2008). Если в исследованиях удастся доказать эффективность ДКП, сразу появится много вопросов. Как следует назначать препараты для ДКП? Кто будет получать ДКП? Как будут покрываться расходы на ДКП? Что можно сказать о риске формирования мутаций резистентности при невыявленной ВИЧ-инфекции? Приведет ли ДКП к уменьшению использования презервативов? Будут ли препараты для ДКП в ближайшем будущем продаваться на черном рынке (что вполне вероятно, учитывая недостаточную работу по соблюдению режима терапии среди ВИЧ-инфицирован- ных)? Это только верхушка айсберга. В Швейцарии уже создана комиссия по решению вопросов, связанных с ДКП, хотя польза ДКП еще не доказана клиническими исследованиями.

В заключение следует отметить, что чрезвычайно высокие показатели распространенности ВИЧ-инфекции во всем мире диктуют необходимость поиска новых стратегий профилактики. Пропаганды безопасного секса недостаточно. Из всех медицинских стратегий профилактики сейчас, бесспорно, первое место принадлежит антиретровирусной терапии. Дебаты по поводу заявления EKAF еще не закончены. Медицинским работникам, оказывающим помощь ВИЧинфицированным, придется считаться с этим заявлением, независимо от того, согласны они с ним или нет. Рано начинать АРТ с профилактической целью (пока) не рекомендуется. Помимо АРТ от заражения ВИЧ защищает обрезание. В области других стратегий профилактики, в том числе лечения ЗППП и применения микробицидных средств, пока нет конкретных препаратов с доказанной эффективностью. Это также относится к ДКП. Однако получение доказательств эффективности ДКП изменит стратегию профилактики ВИЧ-инфекции.

Соблюдение режима лечения

Соблюдение режима лечения — ахиллесова пята антиретровирусной терапии. Недостаточное соблюдение режима лечения является важной, если не самой главной, причиной неэффективности терапии (Turner, 2002). Недостаточные сывороточные концентрации антиретровирусных препаратов и неполное подавление репликации вируса создают условия для формирования резистентности вируса к лекарственным препаратам. Ни у кого не вызывает сомнений, что АРТ либо следует принимать строго по часам в предписанных дозах, либо не принимать совсем. Установлено, что риск лекарственной устойчивости ниже как при приеме более 90%, так и менее 69% назначенных доз (Sethi, 2003).

Под термином «соблюдение режима лечения» (compliance) понимается согласие пациента получать лечение и приемлемость для него режима приема препаратов. В середине 1990-х годов появился новый термин в духе политической корректности — «приверженность лечению» (adherence). Новый термин подразумевает, что врач и пациент вместе выбирают приемлемую схему лечения, и подчеркивает, что ответственность за неэффективность лечения лежит не только на пациенте.

В понятие приверженности включаются все факторы, которые влияют на соблюдение пациентом режима лечения, иными словами, влияющие на приемлемость режима лечения для пациента. Какой бы термин ни использовался, следует помнить три аксиомы:

1. При нерегулярном приеме препаратов шансы на успех лечения резко снижаются.

2. Врачи склонны переоценивать способности своих пациентов соблюдать режим лечения.

3. Степень соблюдения режима терапии уменьшается по мере увеличения сложности режима приема препаратов.

В «группу риска» по недостаточному соблюдению режима терапии входят не только пациенты с зависимостью от алкоголя или наркотиков и пациенты, страдающие от побочного действия препаратов. По данным нескольких исследований, степень соблюдения режима терапии ниже у пациентов с депрессией, одиноко живущих пациентов и у пациентов молодого возраста (Murri, 2001; Frank, 2002). Положительно на соблюдение режима терапии влияют опыт врача, вера пациента в положительное действие АРТ и наличие у пациента социальной поддержки. Этническая принадлежность, пол и стадия ВИЧ-инфекции особого значения не имеют. Зато определенную роль играют взгляды пациента на болезнь и здоровье, его отношение к совре-

252

менной медицине и страх перед побочными эффектами. Однако для каждого эти факторы имеют свое значение, и в конечном счете предсказать, насколько строго конкретный пациент будет соблюдать назначения, трудно (Lerner, 1998). Врачу следует полагаться на свой опыт и интуицию.

Важность регулярного приема антиретровирусных препаратов доказана многочисленными исследованиями. В одном из них у 99 больных определяли степень соблюдения режима лечения с помощью электронной системы наблюдения. Было установлено, что при степени соблюдения режима лечения не менее 95% (то есть при приеме не менее 95% назначенных доз) частота неэффективности лечения составила всего 22%. При приеме 80–94% назначенных доз лечение было неэффективным в 61% случаев, а при приеме менее 80% доз — уже в 80% случаев (Paterson, 2000). Однако следует отметить, что результаты этого достаточно часто цитируемого исследования уже устарели. Современные препараты с увеличенным периодом полувыведения, более высоким генетическим барьером к развитию устойчивости и в целом улучшенной фармакокинетикой, возможно, «терпимее» к пропуску доз (Rosenblum 2009). Однако вернемся к упомянутому исследованию. Среди прочего оно показало, что мнения врачей о степени соблюдения режима лечения их пациентами не оправдались в 41% случаев. Медицинские сестры оказались проницательней и ошиблись только в 30% случаев (Paterson, 2000). В других исследованиях также отмечалась склонность врачей к переоценке степени соблюдения режима лечения их пациентами (Miller 2002). О важности строгого соблюдения режима лечения свидетельствуют также успешные результаты применения стратегии DOT (Directly Observed Therapy — терапии под медицинским контролем) или DAART (Directly Administered ART — АРТ под медицинским контролем) в некоторых исправительных учреждениях США. В одном исследовании, проведенном в исправительных учреждениях Флориды, было установлено, что через 48 недель приема препаратов под медицинским контролем вирусная нагрузка уменьшилась до уровня ниже 400 копий/мл у 100% пациентов, тогда как в контрольной группе, в которой прием препаратов не отслеживался, тот же результат был достигнут только в 81% случаев (Fischl, 2001). По результатам одного рандомизированного исследования, прием антиретровирусных препаратов в рамках DAART повышает частоту вирусологического ответа у наркозависимых (Altice, 2007).

Недостаточное соблюдение режима лечения приводит не только к вирусологической неэффективности. Оно влияет и на состояние иммунной системы. При анализе данных двух проспективных исследований оказалось, что у пациентов, принявших 100% доз, 80–99% доз и 79% доз антиретровирусных препаратов в течение года, вирусная нагрузка снизилась соответственно на 2,77 lg (в 589 раз), 2,33 lg (в 214 раз) и 0,67 lg (в 4,7 раза), а количество лимфоцитов CD4 возросло соответственно на 179 мкл-1, 159 мкл-1 и 53 мкл-1 (Mannheimer, 2002).

Более того, при недостаточном соблюдении режима лечения возрастает риск клинической неэффективности АРТ. В испанском исследовании было показано, что у пациентов, которые пропустили прием более 10% доз, риск смерти возрастает в 4 раза (Garcia, 2002). Это наблюдение подтверждено результатами других исследований (Maher, 1999; Hogg, 2000; Wood, 2004). Установлено также, что пациенты, строго соблюдающие режим лечения, реже госпитализируются (Paterson, 2000). Кроме того, не следует забывать, что при плохом соблюдении режима лечения повышается риск передачи резистентных штаммов ВИЧ. Всем пациентам необходимо разъяснять основные механизмы развития лекарственной устойчивости (резистентности). Важно подчеркивать, что ВИЧ приобретает устойчивость к лекарственным препаратам быстро и навсегда, и именно этим лечение ВИЧ-инфекции отличается от лечения прочих хронических заболеваний. Можно сравнить ВИЧ-инфекцию с сахарным диабетом второго типа или артериальной гипертензией: эти заболевания могут «простить» их владельцу некоторую забывчивость в отношении приема препаратов: артериальное давление или уровень глюкозы крови можно с легкостью нормализовать на следующий день без существенных последствий. Особенность ВИЧ-инфекции в том, что даже незначительная небрежность способна привести к необратимым последствиям. С каждой новой мутацией устойчивости все труднее подбирать эффективную схему терапии. Об этой исключительной особенности ВИЧ-инфекции должен знать каждый пациент. Очень важно периодически возвращаться к этой теме — беседы о соблюдении терапии должны стать частью стандартного протокола диспансерного наблюдения. Полезно также поддерживать связь с общественными организациями для ВИЧ-инфицированных, которые проводят групповые занятия, посвященные соблюдению режима лечения. Некоторые

253

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

Продолжать ли антиретровирусную терапию, если пациент не соблюдает ее режим? Ответить на этот вопрос часто сложно. С одной стороны, лечение способно принести пользу даже некоторым из тех, кто в недостаточной степени соблюдает режим терапии. С другой стороны, следует помнить о дороговизне препаратов, которая не позволяет ими разбрасываться. Разумное распределение препаратов особенно важно в условиях ограниченных ресурсов. До выяснения причин недостаточного соблюдения режима терапии следует наложить определенные ограничения.

Последователи Дюсберга

Пациенты, которые принципиально отказываются от антиретровирусной терапии, требуют особого упоминания. Эти пациенты часто лечатся у врачей (с абсолютно неправильными представлениями), которые называют себя «последователями Дюсберга» (по имени вирусолога и СПИД-диссидента Питера Дюсберга из США, который отрицает любую связь между ВИЧ и болезнью). В таких случаях бывает очень сложно смириться и предоставить пациентов их собственной судьбе. Необходимо предоставлять таким пациентам как можно больше информации во время консультаций, при этом предпочтительно документировать в истории болезни все предпринятые усилия. Приведем пример из практики.

Вамбулаторную клинику для лечения ВИЧ-инфицированных пришел пациент примерно 40летнего возраста с длительным анамнезом нелеченной ВИЧ-инфекции и количеством лимфоцитов CD4 30 мкл-1. У пациента был токсоплазмоз головного мозга, течение которого значительно улучшилось после четырех недель интенсивного (индукционного) лечения (однако на последних МР-томограммах все еще определялись множественные рассеянные очаги поражения). Клиническое состояние его было удовлетворительным, он был полностью ориентирован и в этот день выписывался из больницы. Во время беседы с врачом он категорически отказался начать прием антиретровирусной терапии. Его врач, последователь Дюсберга, категорически не рекомендовал ему антиретровирусную терапию («Зидовудин убьет вас, да и остальные препараты не лучше», и. т. п.). Он принципиально отказался принимать антибиотики. Пациент также отказался от поддерживающей терапии по поводу токсоплазмоза, которая, как он полагал, вызвала у него диарею (NB! вероятно, криптоспоридиоз), проблемы с кожей (себорейный дерматит, молочница), и выраженную потерю массы тела (МАК-инфекция?) с самого первого для пребывания в больнице. Для него было очень важно прекратить прием всех препаратов.

Вподобных случаях мы просим пациентов подписывать информационные листки, чтобы иметь доказательство их информированности. Каждый пациент имеет право принимать решения о получении медицинской помощи самостоятельно (если он в сознании и дееспособен). Однако пациент должен быть полностью информирован в том числе о возможных последствиях своих поступков. Очень важно продемонстрировать уважение к решению пациента и не давить на него, тогда, если он изменит свое мнение, он вернется к вам!

По нашему опыту, спорить с врачами-последователями Дюсберга бесполезно. У них очень ограниченный кругозор и они с завидным упорством твердят одни и те же слова, как заученные мантры. Спорить с ними — пустая трата времени и энергии.

К счастью, таких пациентов все меньше. Первоначальное распространенное скептическое отношение к АРТ существенно уменьшилось благодаря поразительным успехам, достигнутым в этой области за последние несколько лет. Да и Питер Дюсберг уже не так активно ведет свою пропагандистскую деятельность. Секта последователей Дюсберга переживает упадок.

Затраты

Антиретровирусная терапия — дорогостоящее лечение. Врачу следует знать стоимость антиретровирусных препаратов.

Например, в Германии, стоимость отдельных препаратов составляет от 300 (Эпивир®) до 2000 (Фузеон®) евро в месяц; стоимость распространенных трехкомпонентных схемы терапии колеблется от 14000 до 25000 евро в год. Даже в пределах одной группы препаратов разница в стоимости может быть очень большой. Криксиван® (сейчас практически не используется) относительно дешев, в то время как Аптивус® дороже более чем в три раза. Даже схемы для начальной терапии существенно различаются по стоимости. Годовой прием комбинации препаратов Ки-

255

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

2 Антиретровирусная терапия

векса®+Сустива® на 7000 евро дешевле, чем комбинации Трувада®+Презиста®/r. Стоимость резервной терапии для пациента с полирезистентным ВИЧ может превышать 50 000 евро в год.

Причины, по которым стоимость конкурирующих препаратов (ламивудина и эмтрицитабина) почти одинаковы, в то время как стоимость других препаратов одной группы может различаться на 200–300%, включают не только затраты на разработку препарата. В этом нет сомнений. Производство антиретровирусных препаратов — это бизнес, и рынок полон конкурентов. Компа- нии-монополисты, владеющие патентами на препараты, вольны устанавливать свои цены.

Однако, несмотря на недовольство ценами на препараты, нельзя забывать о двух важных вещах.

Во-первых, затраты на разработку новых лекарственных препаратов могут составлять до миллиарда долларов и выше. Большинство разрабатываемых препаратов вообще не выходит на рынок. Даже затраты на создание лицензированного препарата энфувиртида, скорее всего, никогда не окупятся. По данным компании Roche только на разработку и клинические испытания этого препарата было потрачено примерно 600 миллионов долларов. Для того чтобы окупить такие затраты, тысячи пациентов по всему миру должны получать энфувиртид несколько лет подряд, что практически нереально.

Во-вторых, трудно найти более эффективное лечение, чем антиретровирусная терапия. По оценкам экспертов США, затраты составляют примерно 13 000–23 000 долл на каждый дополнительный год жизни с поправкой на ее качество (Freedberg, 2001), что относительно немного по сравнению со многими другими методами лечения. АРТ позволяет уменьшить затраты на лечение оппортунистических инфекций, стационарное и амбулаторное лечение. Как было показано в одном германском исследовании, с 1997 по 2001 год общие затраты на ведение одного пациента сократились с 35 865 до 24 482 евро (Stoll, 2002). Многие пациенты вернулись на свои рабочие места, что в целом принесло экономическую выгоду (Sendi, 1999).

Тем не менее, АРТ — дорогостоящее лечение. Поэтому необходимо стремиться к тому, чтобы пациенты полностью использовали свои запасы лекарственных препаратов, если нет срочности в замене схемы терапии. Все сомнения и опасения (например, беспокойство, вызванное уменьшением количества таблеток или переживания по поводу отдаленных токсических эффектах новых препаратов) необходимо проговаривать во время регулярных бесед с пациентами. Все пациенты должны знать, сколько стоят препараты, которые они получают, чтобы они понимали ценность терапии.

Сначала необходимо выдавать рецепты на месячный запас антиретровирусных препаратов. Так можно быть уверенным в том, что в случае появления признаков непереносимости или тяжелых побочных эффектов не останется гора неиспользованных препаратов. Через некоторое время, когда будет ясно, что АРТ эффективна и хорошо переносится, можно начать выдавать рецепты на трехмесячный запас препаратов.

Многие компании сейчас продают препараты в упаковках, рассчитанных на три месяца приема. Такая практика поддерживается далеко не всеми специалистами. В любом случае не следует выписывать препараты больше чем на три месяца.

В будущем нам всм придется более внимательно следить за ценами на антиретровирусные препараты. Сроки действия патентов на производство зидовудина, диданозина, ламивудина, ставудина и абакавира истекают к концу 2010 года. Будет интересно понаблюдать за изменениями цен. Снятие патентной защиты на первый ИП (саквинавир) займет больше времени и планируется в течение 2010 года.

Литература

Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIVinfected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8.

Attia S, Egger M, Müller M, Zwahlen M, Low N. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS. 2009 Apr 17.

Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, et al. Randomized, controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005; 2: 298.

Baeten JM, Strick LB, Lucchetti A, et al. Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV-1 levels in HSV- 2/HIV-1 coinfected women: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. J Infect Dis 2008, 198:1804-8.

Bailey RC, Moses S, Parker CB, et al. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu, Kenya: a randomized controlled trial. Lancet 2007;369:643-56.

Barreiro P, del Romero J, Leal M, et al. Natural pregnancies in HIV-serodiscordant couples receiving successful antiretroviral therapy. J AIDS 2006;43:324-6.

256

Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahn JO. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Nat Med 2001, 7:1016-20.

Castilla J, Del Romero J, Hernando V, Marincovich B, Garcia S, Rodriguez C. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 96-101.

Celum C, Wald A, Hughes J, et al. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371:2109-19.

Cohen J. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. Science 2004, 305:1092. Cohen J. Treat Everyone Now? A ‘Radical’ Model to Stop HIV’s Spread. Science. 2008;322:1453.

Collier AC, Ribaudo H, Mukherjee AL, et al. A randomized study of serial telephone call support to increase adherence and thereby improve virologic outcome in persons initiating antiretroviral therapy. J Infect Dis 2005, 192:1398-406.

Crepaz N, Hart TA, Marks G. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. JAMA 2004, 292:224-36. Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. AIDS 2000, 14: 415-21.

De Cock KM, Gilks CF, Lo YR, et al. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. 2008. Nov 25.

Delany S, Mlaba N, Clayton T, et al. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebo-controlled trial in South Africa. AIDS 2009, 23:461-9.

Desquilbet L, Deveau C, Goujard C, et al. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. AIDS 2002, 16:2329-33.

Desrosiers R. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. Abstract 91, 15th CROI 2008, Boston.

El-Sadr WM, Mayer KH, Maslankowski L, et al. Safety and acceptability of cellulose sulfate as a vaginal microbicide in HIV-infected women. AIDS 2006; 20: 1109-16.

Fiore JR, Suligoi B, Saracino A, et al. Correlates of HIV-1 shedding in cervicovaginal secretions and effects of antiretroviral therapies. AIDS 2003;17:2169-76.

Fischl M, Castro J, Monroig R, et al. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Abstract 528, 8th CROI 2001, Chicago, USA.

Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J AAIDS 2002, 31 Suppl 1:S10-5, discussion S24-5. Review.

Freedberg KA, Losina E, Weinstein MC, et al. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med 2001;344:824-31.

Freeman EE, Weiss HA, Glynn JR, Cross PL, Whitworth JA, Hayes RJ. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS 2006;20:73-83.

Friedland GH, Williams A. Attaining higher goals in HIV treatment: the central importance of adherence. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S61-72. Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, et al. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. J AIDS 2002, 30:105-10.

Garcia-Lerma JG, Otten RA, Qari SH, et al. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. PLoS Med 2008;5:

Garnett GP, Baggaley RF. Treating our way out of the HIV pandemic: could we, would we, should we? Lancet. 2008. Nov 25.

Glass TR, De Geest S, Weber R, et al. Correlates of Self-Reported Nonadherence to Antiretroviral Therapy in HIV-Infected Patients: The Swiss HIV Cohort Study. J AIDS 2006, 41:385-392.

Granich RM, Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet. 2008. Nov 25.

Gray R, Kigozi G, Serwadda D, et al. Randomized trial of male circumcision for HIV prevention in Rakai, Uganda, Abstract 155LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Hogg R, Yip B, Chan K. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Abstract TuOrB419, 13th International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.

Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002, 34:1391-5.

Karim SA, Coletti A, Richardson B, et al. Safety and effectiveness of vaginal microbicides BufferGel and 0.5% PRO 2000/5 gel for the prevention of HIV infection in women: results of the HPTN 035 trial. Abstract 48LB, 16th CROI 2009, Montréal.

Kaul R, Kimani J, Nagelkerke NJ, et al. Monthly antibiotic chemoprophylaxis and incidence of sexually transmitted infections and HIV-1 infection in Kenyan sex workers: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:2555-62.

Kwara A, Delong A, Rezk N, et al. Antiretroviral drug concentrations and HIV RNA in the genital tract of HIV-infected women receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008;46:719-25.

Lampinen TM, Critchlow CW, Kuypers JM, et al. Association of antiretroviral therapy with detection of HIV-1 RNA and DNA in the anorectal mucosa of homosexual men. AIDS 2000;14:

Law MG, Prestage G, Grulich A, Van de Ven P, Kippax S. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS 2001, 15:1287-94.

LeGoff J, Weiss HA, Gresenguet G, et al. Cervicovaginal HIV-1 and herpes simplex virus type 2 shedding during genital ulcer disease episodes. AIDS 2007;21:1569-78.

Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med 1998, 129:573-8.

Lie RK, Emanuel EJ, Grady C. Circumcision and HIV prevention research: an ethical analysis. Lancet 2006; 368: 522-5.

Liuzzi G, Chirianni A, Bagnarelli P, Clementi M, Piazza M. A combination of nucleoside analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection. Antivir Ther.1999, 4:95-9.

Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adherence, and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:358-63.

Mannheimer S, Friedland G, Matts J, et al. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-in- fected persons in clinical trials. Clin Infect Dis 2002, 34: 1115-21.

Marcelin AG, Tubiana R, Lambert-Niclot S, et al, and the Pitie-Salpetriere AMP a Risque Viral Study Group. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma. Abstract 51, 16th CROI 2009 Montréal.

Miller LG, Liu H, Hays RD, et al. How well do clinicians estimate patients´ adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med 2002; 17: 1-11.

257

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

2 Антиретровирусная терапия

Millett GA, Flores SA, Marks G, Reed JB, Herbst JH. Circumcision status and risk of HIV and sexually transmitted infections among men who have sex with men: a meta-analysis. JAMA 2008, 300:1674-84.

Mills E, Cooper C, Anema A, Guyatt G. Male circumcision for the prevention of heterosexually acquired HIV infection: a meta-analysis of randomized trials involving 11,050 men. HIV Med 2008, 9:332-5. Review.

Montaner JS, Hogg R, Wood E, Kerr T, Tyndall M, Levy AR, Harrigan PR. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. Lancet 2006, 368:531-536.

Morin SF, Shade SB, Steward WT, et al. A behavioral intervention reduces HIV transmission risk by promoting sustained serosorting practices among HIV-infected men who have sex with men. J AIDS 2008, 49:544-51.

Murri R, Ammassari A, De Luca A, et al. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Trials 2001, 2:323-9.

Nagot N, Ouedraogo A, Foulongne V, et al. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. NEJM 2007;356:790-9.

Nathanson N. AIDS vaccine at the crossroads. Abstract 92, 15th CROI 2008, Boston.

Neely MN, Benning L, Xu J, et al. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2007;44:38-42.

Nunnari G, Otero M, Dornadula G, et al. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without on-going cellular infections. AIDS 2002;16:39-45.

Padian NS, van der Straten A, Ramjee G, et al. Diaphragm and lubricant gel for prevention of HIV acquisition in southern African women: a randomized controlled trial. Lancet 2007;370:251-61.

Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133:21-30.

Peterson L, Taylor D, Clarke EEK, et al. Safety and preliminary effectiveness of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women Abstract. XVI IAC 2006, Toronto.

Porco TC, Martin JN, Page-Shafer KA, et al. Decline in HIV infectivity following the introduction of HAART. AIDS 2004, 18:81-8. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. N Engl J Med 2000, 342:9219.

Rosenblum M, Deeks S, Van Der Laan M, Bangsberg D. The risk of virologic failure decreases with duration of continuous viral suppression for adherence levels > 50%. Abstract 583,16th CROI 2009 Montréal.

Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den «AIDS-Skeptikern» wirklich lernen kann.

Schwebke JR. Abnormal vaginal flora as a biological risk factor for acquisition of HIV infection and sexually transmitted diseases. J Infect Dis 2005, 192:1315-7.

Sendi PP, Bucher HC, Harr T, et al. Cost effectiveness of HAART in HIV-infected patients. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999, 13:1115-22.

Sethi AK, Celentano DD, Gange SJ, Moore RD, Gallant JE. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. Clin Infect Dis 2003;37:1112-8.

Sheth P, Kovacs C, Kemal K, et al, and the Toronto Mucosal HIV Res Group. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. Abstract 50, 16th CROI 2009 Montréal.

Siegfried N, Muller M, Deeks J, et al. HIV and male circumcision—a systematic review with assessment of the quality of studies. Lancet Infect Dis 2005; 5: 165-73.

Singh JA, Mills EJ. The abandoned trials of pre-exposure prophylaxis for HIV: what went wrong? PLoS Med 2005, 2:e234.

Stoll M, Claes C, Schulte E, et al. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med Res 2002, 7:463-471

Stone A, Jiang S. Microbicides: stopping HIV at the gate. Lancet 2006; 368: 431-3.

Stürmer M, Doerr HW, Berger A, Gute P. Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008, 13:729-32.

Tobian A, Serwadda D, Quinn T, et al. Trial of male circumcision: prevention of HSV-2 in men and vaginal infections in female partners, Rakai, Uganda. Abstract 28LB, 15th CROI 2008, Boston.

Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002. 29:275-83.

Turner BJ. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. J Infect Dis 2002; 185 Suppl 2: S143-51.

Van Damme L, Govinden R, Mirembe FM, et al. Lack of effectiveness of cellulose sulfate gel for the prevention of vaginal HIV transmission. N Engl J Med 2008, 359:463-72.

Van Damme L, Ramjee G, Alary M, et al. Effectiveness of COL-1492, a nonoxynol-9 vaginal gel, on HIV-1 transmission in female sex workers: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360: 971-7.

Van de Perre P, Segondy M, Foulongne V, et al. Herpes simplex virus and HIV-1: deciphering viral synergy. Lancet Infect Dis 2008, 8:490-7.

Velasco-Hernandez JX, Gershengorn HB, Blower SM. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis 2002, 2:487-93.

Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, et al. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2000;14:117-21.

Vettore MV, Schechter M, Melo MF, Boechat LJ, Barroso PF. Genital HIV-1 viral load is correlated with blood plasma HIV-1 viral load in Brazilian women and is reduced by antiretroviral therapy. J Infect 2006;52:290-3.

Watson-Jones D, Weiss HA, Rusizoka M, et al. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. N Engl J Med 2008, 358:1560-71.

Wawer M, Kigozi G, Serwadda D, et al. Trial of male circumcision in hiv+ men, rakai, uganda: effects in HIV+ men and in women partners. Abstract 33LB, 15th CROI 2008, Boston.

Weiss HA, Thomas SL, Munabi SK, Hayes RJ. Male circumcision and risk of syphilis, chancroid, and genital herpes: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect 2006; 82: 101-9

Williams BG, Lloyd-Smith JO, Gouws E, et al. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. PLoS Med 2006; 3:

Wood E, Hogg RS, Yip B, et al. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 35:261-8.

Yang O, Daar E, Jamieson B, et al. HIV-1 Clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade b strains. J Virol 2005; 79:860-8

258

7. Помощь при побочных эффектах АРТ

Кристиане Шиферштайн–Кнауэр, Томас Бук

У пациентов, получающих АРТ, часто развиваются побочные эффекты антиретровирусных препаратов, которые значительно усложняют лечение, заставляя врача искать равновесие между стабильным подавлением вирусной нагрузки ВИЧ и риском токсичности препаратов. Токсические эффекты препаратов часто становятся причиной откладывания начала антиретровирусной терапии, недостаточного соблюдения режима приема препаратов, изменений схем АРТ и даже отмены АРТ (Nolan, 2005). Из-за побочных эффектов около 25% пациентов прекращают АРТ в первый год лечения (d’Arminio Monforte, 2000; Yuan, 2006). Почти столько же пациентов не принимают препараты в предписанных дозах из-за боязни побочных эффектов. Расстройства ЖКТ — самая частая причина отмены или замены схемы АРТ (Chubineh, 2008). Пациенты, которые жалуются на серьезные побочные эффекты, чаще не соблюдают назначения.

Перед началом лечения пациенту следует подробно рассказать о возможных побочных эффектах, чтобы он мог распознать их появление и вовремя обратиться к лечащему врачу. Иногда своевременное обращение к врачу может спасти жизнь пациенту, например, в случае развития реакции гиперчувствительности на абакавир, или предотвратить необратимые нарушения, как в случае полинейропатии. Пациенты, которые подготовлены к появлению тех или иных проблем и умеют с ними справляться, реже отказываются от терапии и лучше соблюдают назначения. Врачу следует самому в мягкой и доброжелательной манере рассказывать пациенту о побочных эффектах терапии, поскольку в аннотациях к препаратам содержится много избыточной и пугающей информации. Порой непросто отличить побочные эффекты антиретровирусной терапии от проявлений ВИЧ-инфекции. Прежде чем расценить тот или иной симптом как побочный эффект антиретровирусной терапии, нужно исключить другие причины его появления. Для этого необходимо собрать как можно более полный анамнез (в частности, узнать, какие еще препараты, в том числе продаваемые без рецепта, принимал пациент), а также оценить интенсивность, регулярность и изменчивость жалоб.

Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов хорошо переносят АРТ даже годами. Тем не менее рекомендуется, чтобы все пациенты, в том числе не предъявляющие жалоб, регулярно посещали специалиста по ВИЧ-инфекции не менее одного раза в 3 месяца, а после изменения схемы терапии даже чаще — раз в неделю или раз в две недели. В стандартное обследование входят сбор анамнеза (аллергические реакции, другие побочные эффекты), врачебный (физикальный) осмотр, измерение жизненно важных показателей и взвешивание. Плановое обследование включает клинический анализ крови, биохимический анализ крови с определением показателей функции почек, печени и поджелудочной железы, электролитов (у больных, получающих тенофовир, дополнительно определяют уровень фосфата), а также уровни холестерина, триглицеридов и глюкозы натощак. Липодистрофия описана в главе 8 «Липодистрофический синдром».

Нарушения функции ЖКТ

Сейчас, к счастью, желудочно-кишечные нарушения развиваются гораздо реже, поскольку старые НИОТ, такие как зидовудин или диданозин, в современных рекомендациях по антиретровирусной терапии исключены из числа препаратов первого (и второго) ряда. Более новые НИОТ, такие как тенофовир или абакавир, вызывают существенно меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ. На фоне приема зидовудина редко развиваются сильные боли в животе, тошнота и (или) рвота, которые служат основанием для отмены препарата. Ритонавир продолжает быть лидером среди ИП по способности вызывать нарушения функции ЖКТ. Желудочно-ки- шечные нарушения чаще возникают в начале лечения. Типичные жалобы — неприятные ощущения в животе, потеря аппетита, диарея, тошнота и рвота, изжога, боль в животе, вздутие живота или метеоризм и запор. Все ИП часто вызывают диарею, особенно ритонавир, а также лопинавир, атазанавир, типранавир и дарунавир.

Нарушения функции ЖКТ не только мешают вести нормальный образ жизни, но могут привести к обезвоживанию, нарушению питания с истощением, а также к низким концентрациям препаратов в крови с риском появления резистентных штаммов вируса.

259

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ