3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

бенности у больных с сопутствующими пàническими приступàми. Äействие ÒÖÀ может вызывàть устойчивый, мелкорàзмàшистый тремор, чàще всего в верхних конечностях. Íàиболее чàсто перечисленнàя симптомàтикà возникàет в результàте применения дезипрàминà и протриптилинà. Â этой ситуàции целесообрàзно нàзнàчение пропрàнололà (60 мг/сут), который при этом не вызывàет усиления депрессивной симптомàтики. Âозможен тàкже переход нà нàзнàчение препàрàтà с менее вырàженной норàдренергической àктивностью.

Äействие нà центрàльную нервную систему

Ñуществуют сообщения о том, что при проведении àнтидепрессивной терàпии появляется бессонницà, в особенности у больных пожилого возрàстà, но это рàсстройство носит обычно преходящий хàрàктер и купируется при смещении приемà лекàрств нà утренние чàсы или изменении нàзнàчений нà àнтидепрессàнты с более вырàженными седàтивными свойствàми. Âсе препàрàты этой группы имеют седàтивные свойствà, но при этом существуют рàзличия в степени их вырàженности. Íàпример, àмитриптилин, доксепин и трàзодон облàдàют более вырàженным седàтивным эффектом, чем все другие предстàвители этого клàссà (тàбл. 7.23). Áольные должны знàть, что àлкоголь может потенцировàть седàтивный эффект этих препàрàтов. Íàиболее вероятным фàрмàкологическим мехàнизмом седàтивного действия является блокàдà Íггистàминовых рецепторов.

 то же время нàиболее "стимулирующие àнтидепрессàнты" (нàпример, протриптилин, SSRI, венлàфàксин или некоторые ÈÌÀÎ) не потенцируют действие àлкоголя, но могут вызывàть бессонницу. Äля предотврàщения этого нежелàтельного явления прием препàрàт нàзнàчàют в утренние чàсы. ÒÖÀ могут вызывàть крàтковременные состояния шизофреноподобного возбуждения (очень редко), рàстерянности или мàнии, но, кàк прàвило, только у больных с предрàсположенностью к этим состояниям (т.е. эти àнтидепрессивные препàрàты могут проявить психодизлептическое действие толь-

ко у больных, стрàдàвших психотическими рàсстройствàми до проведения дàнной терàпии).

Äополнительно к нàблюдениям передозировки этих препàрàтов можно зàметить, что иногдà и терàпевтические дозы вызывàют судорожные явления. Âсе-тàки причинà этих приступов может быть рàзличной и требует тщàтельной оценки. Preskorn и Fast (1992) устàновили, что единственным фàктором рискà, связàнным с судорожными приступàми у восьми больных, получàвших стàндàртные дозировки ÒÖÀ, уровень концентрàции препàрàтов в крови был высокий (в среднем был рàвен 734±249 нг/мл при диàпàзоне, рàвном 4381200 нг/мл) [21].

Ìàпротилин и бупропион чàще вызывàют судорожные приступы, чем имипрàмин, àмитриптилин или нортриптилин. ×àстотà возникновения судорог при применении мàпротилинà в 6-30 рàз выше, чем у других препàрàтов. Ïри этом судороги возникàют при дозировкàх, всего лишь немного превосходящих рекомендуемый терàпевтический диàпàзон для этого препàрàтà. Ýто зàстàвляет многих врàчей нàчинàть терàпию мàпротилином с низкой дозировки (75 мг/сут, à у больных пожилого возрàстà дàже меньше), постепенно увеличивàя ее по 25 мг в течение двух или более недель (с учетом того, что период полувыведения препàрàтà состàвляет приблизительно 48 ч). Ñредние дозировки мàпротилинà для àмбулàторных больных состàвляют около 150 мг/сут, мàксимàльные — 225 мг.

 своем обзоре 37 клинических случàев, Davidson (1989) покàзàл, что риск формировàния судорожных приступов при использовàнии бупропионà появляется при превышении мàксимàльно рекомендуемой дозировки препàрàтà (т.е. 450 мг/сут) [22]. Ïовышенный риск возникновения судорожных явлений отмечàлся тàкже у больных с рàсстройствàми приемà пищи, что стàло основàнием для временного отзывà препàрàтà с рынкà.

Òики, дизàртрия, пàрестезия, пàрàличмышц конечностей и àтàксия при применении ÒÖÀ встречàются редко. Äвигàтельные рàсстройствà при приеме этих àнтидепрессàнтов не хàрàктерны, à если и появляются, то только у больных пожилого возрàстà.

Ïередозировкà

Ãетероциклические àнтидепрессàнты являются третьей по чàстоте причиной смертности, связàнной с приемом лекàрств, уступàя в этом только комбинàции àлкоголя с лекàрствàми и героину [23]. Õотя возможное летàльное действие этих препàрàтов общеизвестно, четких предстàвлений о соответствующих терàпевтических мероприятия в этой ситуàции не существует.

Ïередозировкà àнтидепрессàнтов типà имипрàминà вызывàет следующую клиническую симптомàтику:

•Êрàтковременное возбуждение, помрàчение сознàния, судорожные явления.

•Ãипотензия, тàхикàрдия, нàрушение сердечной проводимости.

•Ïроявления àнтихолинергической блокàды.

•Ïàрàлич кишечникà и мочевого пузыря.

•Íàрушение темперàтурной регуляции.

•Ìидриàз.

•Äелириозное состояние.

Óбольных может рàзвивàться комàтозное состояние, длящееся не более 24 ч, осложняемое шоком и угнетением дыхàния. Îбычно продолжительность комàтозного состояния, вызвàнного передозировкой ÒÖÀ, незнàчительнà.

Íàиболее хàрàктерными и тяжелыми последствиями передозировки ÒÖÀ являются нàрушения сердечной проводимости иреполяризàции. Êлинически это проявляется в следующем:

•Àтриовентрикулярнàя блокàдà.

•Âнутрижелудочковые рàсстройствà проводимости.

•Óвеличение интервàлà QT.

Íà фоне возникàющих нàрушений проводимости увеличивàется риск появления àритмий. Çлокàчественные желудочковые àритмии возникàют кàк проявления очень знàчительной передозировки препàрàтов.

Ëетàльной может быть дозировкà ÒÖÀ в 1 г, à в некоторых случàях дàже 500 мг. Âсе стàндàртные трициклические àнтидепрессàнты могут стàть причиной смерти при передозировке, это же спрàведливо для некоторых новых гете-

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 365

роциклических àнтидепрессàнтов, тàких кàк мàпротилин (вероятно, с другим мехàнизмом возникновения терминàльной симптомàтики) и àмоксàпин. Â 32 случàях смерти от приемà чрезмерной дозы препàрàтà, 14 человек скончàлись по дороге в больницу; 9 — были еще живи при госпитàлизàции, однàко, нàходились в тяжелом состоянии; остàвшиеся 9 — были достàвлены в стàционàр в относительно блàгополучном состоянии, но клиническàя симптомàтикà тяжелой передозировки у них рàзвилàсь в течение последующих 2 ч [24]. Âсе больные скончàлись в течение 24 ч после приемà токсической дозы препàрàтà.

Íàрушения сердечного ритмà (нàпример, тàхикàрдия, мерцàтельнàя àритмия, фибриляция желудочков и àтриовентрикулярнàя или внутрижелудочковàя блокàдà) нàиболее чàсто являются непосредственной причиной смерти. Òàким обрàзом, очень вàжным является поддержàние сердечной функции. Åсли больной выжил в течение первых чàсов, то при прàвильных неотложных мероприятиях возможно выздоровление больного без тяжелых последствий. Ãлàвное определить, что больной уже не нàходится под непосредственной угрозой смертельного исходà. Áольшинство больных с незнàчительной передозировкой госпитàлизируютсятольковсвязи с этими опàсениями. Èмеются сообщения о более поздних случàях смертельного исходà (спустя 2-5 дней после передозировки), тем не менее в большинстве из них это было связàно с осложнениями, которые возникàли нàмного рàньше [25,26]. Åсли убольноговтечениепервых 6 ч не рàзвились основные перечисленные симптомы: помрàчение сознàния, гипотензия, угнетение дыхàния, судорожные приступы, признàки блокàды или àритмии, то очень мàловероятно, чтоони возникнут позже.

Ëитерàтурные дàнные укàзывàют, что судорожные приступы и àритмии возникàют при уровне концентрàции ÒÖÀ в крови 1000 нг/мл. Îднàко длительность интервàлà QRS может стàть более вàжным рàнним предиктором тяжести состояния больного в случàях передозировки лекàрствà. Òàк, в 49 клинических случàях передозировки ÒÖÀ судорожныеприступывоз-

никàли при продолжительности QRS более 0,10 с, à желудочковàя àритмия — при QRS интервàле большем, чем 0,16 с [26]. Òàким обрàзом, при острой передозировке ÝÊÃ является более нàдежным и быстрым способом оценки тяжести состояния. Îднàко при продолжительности интервàлà QRS меньшем 0,10 с трудно все же с уверенностью говорить о безопàсном состоянии больного, à тàкже рекомендовàть определенные сроки обязàтельного измерения ÝÊÃ. .

Íàиболее чàстыми проявлениями острой передозировки со стороны сердечно-сосудис- той системы являются тàхикàрдия и гипотензия. Ãипотензия чàстично связàнà с уменьшением относительного объемà крови. Õотя лàборàторные дàнные и свидетельствуют об отсутствии прямого эффектà гетероциклических àнтидепрессàнтов нà функцию левого желудочкà, в двух клинических случàях летàльной передозировки препàрàтов было зàрегистрировàно, что при нормàльном ритме и деполяризàции желудочков был резко снижен сердечный выброс. Ìожно предположить, что при очень высоких уровнях концентрàции гетероциклические àнтидепрессàнты могут непосредственно повреждàть миокàрд [28].

 случàе передозировки мàпротилинà причиной смерти в большей степени является токсическое действие нà ÖÍÑ, чем кàрдиологические осложнения.

Ïередозировкà трàзодонà редко ведет к летàльному исходу. SSR1, венлàфàксин, нефàзодон и миртàзàпин в целом безопàсны при передозировке, однàко для окончàтельного суждения требуются более обширные клинические дàнные.

Ëечение

Îсновным принципом лечения последствий передозировки, в отношении которого не существует рàзноглàсий, является немедленнàя отменà препàрàтà и неотложнàя интенсивнàя терàпия. Ïри подозрении о передозировке необходимо немедленно приступàть к опорожнению желудкà, поскольку диàлиз (после всàсывàния препàрàтà) является менее эффективным способом выведения препàрàтà. Ëечение должно включàть:

•Âызывàние рвоты или искусственный отсос из полости желудкà.

•Ëàвàж с àктивировàнным углем.

•Ïротивосудорожные средствà (в/в диàзепàм).

•Êупировàние комàтозного рàсстройствà.

•Ïоддержкà функции дыхàния.

•Ìониторинг и купировàние кàрдиотоксических эффектов.

Ðàствор àктивировàнного угля, вводимый многокрàтно через зонд после опорожнения желудкà, способствует быстрому выведению трициклических àнтидепрессàнтов [29].

 некоторых случàях считàют, что при возникновении желудочковых àритмий, необходимо нàзнàчàть квинидин или ему подобные веществà. Íо если врàч вспомнит, что гетероциклические àнтидепрессàнты сàми по себе являются противоàритмическими средствàми, то, возможно, ему будет понятнà потенциàльнàя опàсность тàкого подходà. Áолее прàвильным будет рàссмàтривàть тàкие состояния, кàк àнàлогичные передозировке квинидинà, которые лечàтся нàзнàчением гипертонического рàстворà нàтрия бикàрбонàтà и электростимуляцией. Òерàпевтический режим должен кàк минимум гàрàнтировàть, что лечение не вызовет обострения или ухудшения симптомàтики. Ïроявления тàхикàрдии чàще всего не предстàвляют особой опàсности, и многие врàчи сомневàются в необходимости применения физостигминà.

Äругие побочные явления

Óвеличение мàссы телà

Ìногие àнтидепрессàнты (нàпример, третичные àмины ÒÖÀ, миртàзàпин) вызывàют прибàвку в весе, однàко точный мехàнизм этого явления неизвестен. Âозможно, тем больным, у которых это явление стàновится серьезной проблемой, предпочтительнее было бы нàзнàчàть бупро-пион, SSRI, фенилпиперàзины и венлàфàксин. Ïри нàзнàчении SSRI в течение первых 6-8 недель лечения может возникàть умереннàя потеря в весе, которàя имеет преходящий хàрàктер. Èменно временный хàрàктер этого явления не позволил продолжить рàзрàботки с препàрàтàми этой группы с целью выпускà лекàрственного средствàдляборьбыспроблемойприбàвкивесà.

Ïоловàя дисфункция

Ïриàпизм предстàвляет собой пàтологическую, болезненную и продолжительную эрекцию, которàя не зàвисит от сексуàльного возбуждения и вызывàется рàзличными причинàми, в том числе и следующими лекàрственными препàрàтàми:

•Àнтипсихотическими средствàми (нàпример, хлорпромàзин и тиоридàзин).

•Íàркотическими веществàми типà мàрихуàны

икокàинà.

•Àнтигипертоническими средствàми типà гуàнитидинà и гидрàлàзинà.

•Àнтидепрессàнтàми типà трàзодонà.

Ïоявление этого синдромà следует рàссмàтривàть кàк неотложное состояние и больной должен нàходиться под нàблюдением в течение нескольких чàсов после его возникновения. Ïри нàрàстàнии отекà полового членà требуется немедленнàя отменà лекàрственного препàрàтà и консультàция урологà. Çàстой крови и нàрàстàние отекà могут привести к фиброзу ткàней полового членà и в конечном счете к импотенции. Òàкое неотложное состояние требует прямой инъекции в луковицу полового членà или хирургического вмешàтельствà по снятию отекà [30].

Ãиперсенсмтивность

Êожные реàкции могут возникàть нà рàнних этàпàх лечения и стихàют по мере его продолжения. Æелтухà, которàя тàкже может возникàть в нàчàле лечения, рàзвивàется тàк же, кàк и в случàе с хлорпромàзином, по типу холестàзà. Àгрàнулоцитоз является очень редким осложнением (в рàвной степени это относится к случàям лейкоцитозà, лейкопении и эозинофилии). Ãоворить о его преимущественном появлении при использовàнии кàкого-либо àнтидепрессàнтà не предстàвляется возможным.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА

^Ïервым SSRI, доступным клиническому при-

'ттснтàию, в ÑØÀ стàл в 1988 г. флуоксетин. Âпоследствии нà рынке появились сертрàлин

(1992), пàроксетин (1993) ифлувоксàмин (1994).

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 367

 связи с широким рàспрострàнением нàкопился достàточно большой мàссив информàции об этих препàрàтàх. Ïри клинических срàвнительных испытàниях SSRI и третичных àминов ÒÖÀ было продемонстрировàно, что профиль побочных свойств новых препàрàтов позволяет больному лучше их переносить, однàко при срàвнении с вторичными àминàми ÒÖÀ это преимущество не выглядит столь очевидным [3136]. Íàиболее вàжным преимуществом SSRI является то, что они не вызывàют тяжелых побочных явлений (нàпример, зàмедления сердечной

ПРОВОДИМОСТИ, СУДОРОЖНЫХ ПрИСТуПОВ, ПОСТ'

урàльной гипотензии) и при передозировке не приводят к летàльному исходу.

Ïрофили побочного действия SSRI и ÒÖÀ в целом рàзличны, кроме тех признàков, которые кàсàются àгонизмà к серотонину [3234,37]. Ê нàиболее чàстым осложнениям относятся:

•Ãоловнàя боль, головокружение.

•Òошнотà, поносы, зàпор.

•Ñонливость или бессонницà.

•Ïотливость, тремор, сухость во рту.

•Òревогà, беспокойство.

Êменее чàстым побочным явлениям отно-

сятся:

•Ïрибàвкà в весе.

•Ïодàвление эякуляции и/или оргàзмà.

•Áруксизм (скрежетàние зубàми по ночàм), миоклонии, пàрестезии.

Êпобочным явлениям, нàиболее чàсто требующим дополнительного терàпевтического вмешàтельствà, относятся:

•Òошнотà. Îбычно преходящàя и связàнà с величиной дозировки. Ñостояние знàчительно улучшàется при снижении дозировки и при нàзнàчении симптомàтического лечения (нàпример, диетà, àнтàцидные средствà, дополнительное нàзнàчение препàрàтов, блокирующих 5-ÍÒ3 рецепторы, типà цизàпридà).

•Àнорексия. Áолее вырàженà у больных с чрезмерным весом и пристрàстием к пище, богàтой углеводàми. Ìожет вызывàть зàвисимость от препàрàтà SSRI у больных, щщàшщих j6y-лимией или нервной àнорексией.

•Óсиление тревоги и рàздрàжительности.

Âозникàет в нàчàле лечения, особенно у боль-

368 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàгàш

ных с вырàженными сопутствующими симптомàми тревоги. Ñостояние улучшàется при проведении психотерàпевтической поддержки, уменьшении дозировки препàрàтà или дополнительном нàзнàчении бензодиàзепинов.

•Òремор. Ñостояние улучшàется при уменьшении дозировки, нàзнàчении Â-блокàторов или бензодиàзепинов.

Ýти побочные явления прàктически никогдà не требуют отмены нàзнàчений. Íекоторые из них (нàпример, тревогà, тремор или тошнотà) обрàтимы при изменении дозировки препàрàтà [37, 38]. Êàк и случàе с другими видàми àнтидепрессàнтов, терàпевтическàя реàкция при нàзнàчении SSRI носит зàпàздывàющий хàрàктер, однàко в отличие от ÒÖÀ преимуществом SSRI является то, что они нàзнàчàются срàзу в терàпевтически эффективной дозировке и не требуют постепенного ее нàрàщивàния. Ó них тàкже нàблюдàется плоский хàрàктер кривой взàимоотношения дозировки и терàпевтической реàкции, ознàчàющий, что повышение дозировки не ведет к повышению кàчествà терàпевтической реàкции. Ïонимàние врàчом этих сведений позволяет избежàть (или уменьшить вероятность) возникновения побочных явлений, в том смысле, что врàч не испытывàет искушения повышàть дозировку препàрàтà в течение первых 2-4 недель терàпии.

Âдополнение к отличномуот ÒÖÀ профилю побочных свойств SSRI облàдàют нàмного более широким диàпàзоном безопàсности, тàк, дàже 10-крàтное превышение дневной дозировки не вызывàет угрожàющих жизни больного проявлений интоксикàции [32]. Ïо этой причине многие прàктические врàчи предпочитàют дàнные препàрàты при лечении больных с высоким рискомсуицидàльногоповедения.

Ýто объяснение, однàко, зàстàвляет сомневàться, не приведет ли применение флуоксетинà (и других SSRI) к увеличению рискà суицидà у некоторых больных [39,40]. Îднàко клинические испытàния нескольких SSRI не покàзàли увеличения чàстоты суицидàльных попыток или зàвершенных суицидов по срàвнению с больными, принимàющими ÒÖÀ или плàцебо [37,41, 42]. Â своем превосходном обзоре Mann и Kapur

(1991) приходят к зàключению, что для большинствà больных суицидàльный риск связàн с сàмим депрессивным состоянием, à общàя чàстотà суицидов одинàковà среди больных, принимàющих рàзличные виды àнтидепрессàнтов. Îднàко возможно, что в определенной подгруппе больных, в большей степени подверженных побочному действию серотонинергических препàрàтов, эти осложнения в виде повышения тревоги и àкàтизии могут стàть провоцирующими фàкторàми для пàрàдоксàльного усиления суицидàльных идей и поведения [41]. Äàлее они предполàгàют, что биохимическим мехàнизмом этого явления может быть временное снижение уровня обменà в пресинàптических серотонинергических нейронàх. Òщàтельное нàблюдение зà динàмикой этих побочных явлений и сàмооценкà больных являются нàиболее нàдежным способом предотврàщения тяжелых последствий в случàе их острого усиления.

ИНГИБИТОРЫ

МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Íесмотря нà противоречивые впечàтления, ÈÌÀÎ в целом хорошо переносятся, если больные соблюдàют огрàничения в диете и избегàют приемà медикàментов, содержàщих симпàтомиметические àмины. Òàким обрàзом, побочное действие этих препàрàтов редко приводит к их отмене, зà исключением возможных случàев гипотензии. Â плàне опàсности передозировки ÈÌÀÎ зàнимàют положение между ÒÖÀ и SSRI. Òяжелàя интоксикàция ÈÌÀÎ не тàкое уж чàстое явление, но требует немедленной отмены препàрàтов и нàзнàчения симптомàтического лечения.

Ãипотонические реàкции

Îсновной проблемой при нàзнàчении ÈÌÀÎ (в случàе, если соблюдàется диетà) является снижение àртериàльного дàвления, которое может быть достàточно ощутимым и должно тщàтельно контролировàться во избежàние неожидàнной обрàтной гипертонической реàкции [43-46]. Â большинстве случàев это снижение ÀÄ по своему происхождению является ортостàтическим, однàко у определенных больных оно может

быть общим. Ýто побочное явление первонàчàльно клинически может проявляться в виде повышенной утомляемости и снижении инициàтивы. Ñледовàтельно, ничего не подозревàющий прàктический врàч может ошибочно интерпретировàть это явление кàк ухудшение депрессивного эпизодà. Ïостоянный контроль кровяного дàвления (кàк в положении лежà, тàк и сидя) должен проводиться при кàждом посещении больным врàчà, à тàкже желàтельно измерение ÀÄ и между визитàми. Ýто рекомендуется делàть кàк можно чàще до тех пор, покà у больного не будет достигнутà оптимàльнàя (в смысле эффективности, переносимости и безопàсности) дозировкà препàрàтà.

Îдной из фàрмàкологических теорий, объясняющей мехàнизм возникновения постурàльной гипотензии, является теория ложного трàнсмиттерà. Òирàмин преврàщàется в инертный метàболит (октопàмин), который, являясь ложным трàнсмиттером, чàстично зàполняет везикулы, преднàзнàченные для хрàнения зàпàсов норàдренàлинà. Îднàко точного докàзàтельствà этой теории покà нет.

Èногдà дозировкà ÈÌÀÎ может быть уменьшенà, но это побочное явление чàсто возникàет при минимàльных терàпевтических дозировкàх. Êупировàть дàнное осложнение можно с помощью увеличения потребления жидкости и соли, использовàния обтягивàющих чулок и нàзнàчения минерàлокортикоидов (нàпример, флуорогидрокортизонà в дозе 0,3-0,8 мг).

Ãипертонический криз

Ê счàстью, гипертонические кризы являются очень редким осложнением при терàпии ÈÌÀÎ, но в случàе их возникновения они стàновятся тяжелыми и фàтàльными. Ýти осложнения являются результàтом взàимодействия ÈÌÀÎ с тирàминсодержàщими пищевыми продуктàми или симпàтомиметическими лекàрственными средствàми. Ïродромàльные признàки включàют:

•Ðезкое повышение àртериàльного дàвления.

•Òяжелые головные боли в облàсти зàтылкà.

•Ðигидность зàтылочных мышц.

•Ïовышенное потоотделение.

•Òошнотà и рвотà.

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 369

 связи с риском этого осложнения до нàчàлà терàпии ÈÌÀÎ всегдà необходимо взвешивàть способность больного соблюдàть рекомендуемые огрàничения в диете. Ñтàционàрным больным нàзнàчàют специàльную диету, à àмбулàторные больные должны быть опрошены по поводу возможных в прошлом суицидàльных поступков, готовности соблюдàть диету, à тàкже желàтельно, чтобы они дàли рàсписку о том, что предупреждены о необходимости диеты. Áольным, которые не могут соблюдàть рекомендàции или склонны к суицидàльным поступкàм, нàзнàчàть препàрàты ÈÌÀÎ не следует.

Âтàбл. 7.24 перечислены пищевые продукты

илекàрственные веществà, которых необходимо избегàть при приеме препàрàтов ÈÌÀÎ. Ïоследние исследовàния свидетельствуют о неожидàнно большом содержàнии тирàминà в некоторых сортàх пивà, особенно в лàгере, à тàкже в безàлкогольном пиве [48,119]. Ïолный список веществ, содержàщих тирàмин, приведен Shulman и др. (1989) в рàботе [47].

Íеспецифическое лечение гипертонических кризов включàет:

•Îтмену препàрàтов ÈÌÀÎ.

•Ïовышение кислотности мочи для ускорения ее выведения.

•Ïоддержàние уровня глюкозы и темперàтурного бàлàнсà.

Äля купировàния гипертонии нàзнàчàют 5 мг фентолàминà в/в с последующими в/м введениями по 0,25-0,5 мг кàждые 4-6 ч. Â кàчестве àльтернàтивного средствà можно рекомендовàть хлорпромàзин 50 мг в/м с последующими введениями по 25 мг в/м кàждые 1-3 ч, или нифедипин по 10 мг под язык. Âо избежàние чрезмерной компенсàции и рàзвития гопотонии необходимо следить зà àртериàльным дàвлением.

Ìы исследовàли содержàние моноàминоксидàзы в тромбоцитàх после отмены фенелзинà и покàзàли, что полупериод восстàновления ÌÀÎ состàвляет 5 дней [49]. Îднàко больным следует рекомендовàть придерживàться диеты около 12 дней после прекрàщения лечения.

FDA зàрегистрировàло ÌÀÎ-Á ингибитор L-депренил для лечения болезни Ïàркинсонà.

Óмеренное содержàние тирàминà (рàзрешàется огрàниченное количество)

Ñоевый соус Ñметàнà

Ãлутàмàт нàтрия, цикломàты

Ïродукты с низким содержàнием тирàминà (допустимые)

Ïàстеризовàнные сыры, творог

Óмеренные количествà àлкоголя Íàпитки, содержàщие кофеин Ñвежàя печень Êопченàя рыбà

Íеобходимо огрàничить

Äекстрометорпàн Ñредствà, повышàющие дàвление Îбщие àнестетики Ñедàтивные средствà Ñредствà, применяемые при гипогликемии

Äопустимые средствà

Áезрецептурные лекàрствà, содержщие кофеин или другие стимуляторы (эфедрин)

Ïри низком уровне концентрàции этот препàрàт не вступàет во взàимодействие с тирàмином, однàко существуют серьезные сомнения в его àнтидепрессивном действии при этих концентрàциях. Â нàстоящее время рàзрàбàтывàются и вскоре появятся нà рынке ÑØÀ другие обрàтимые и избирàтельные ÈÌÀÎ препàрàты. Êàк уже отмечàлось, в некоторых стрàнàх уже используют обрàтимый и избирàтельный ингибитор ÌÀÎ-À — моклобемид.

Ñеротониновый синдром

Ñеротониновый синдром является интоксикàционным гиперсеротонинергическим состоянием, которое может быть результàтом чрезмерной стимуляции 5-ÍÒ1À

рецепторов стволà мозгà и спинного мозгà

[50]. Îн хàрàктеризуется следующими признàкàми:

•Æелудочно-кишечные признàки:

•Áрюшные колики.

•Ìетеоризм.

•Ïонос.

•Íеврологические признàки:

•Äрожàние.

•Ìиоклонические судороги.

•Äизàртрия.

•Íàрушения координàции.

•Ãоловнàя боль.

•Ñердечно-сосудистые признàки:

•Òàхикàрдия.

•Ãипотония.

•Àртериàльнàя гипертония.

•Îстрàя сердечно-сосудистàя недостàточность — смерть.

•Ïсихические рàсстройствà:

•Ïризнàки гипомàнии.

•Ñкàчкà идей.

•Óскореннàя речь.

•Ïовышение нàстроения или дисфория.

•Ïомрàчение сознàния.

•Äезориентировкà.

•Äругие признàки:

•Ïовышенное потоотделение.

•Ïовышение темперàтуры.

•Ãипертермия.

•Ãиперрефлексия.

Ãиперпиретическàя реàкция и смерть могут нàступить в результàте редкого лекàрственного взàимодействия, чàще всего ÈÌÀÎ с SSRI, вен-лàфàксином или нефàзодоном (но, возможно, тàкже и с гетероциклическими àнтидепрессàнтàми и меперидином). Ïоэтому обязàтельно необходимо соблюдàть 2-недельный перерыв при переводе нàзнàчений с SSRI нà ÈÌÀÎ и кàк минимум 5 недель — при переключении с флуок-сетинà нà ÈÌÀÎ, в особенности нà трàнилцип-ромин. Áолее длительные интервàлы требуются при дозировке флуоксетинà свыше 20 мг/сут, тàк кàк этот лекàрственный препàрàт подàвляет процесс собственного клиренсà, и поэтому его период полувыведения стàновится еще более продолжительным. Âероятно, перерыв в несколько дней является достàточным в плàне безопàсности при переводе больного с нàзнàчений трициклических àнтидепрессàнтов нà ÈÌÀÎ. Ïри первых признàкàх рàзвития этого синдромà требуется немедленнàя отменà спровоцировàвшего его препàрàтà. Â этой ситуàции целесообрàзно применение метисергидà (àнтàгонистà серотонинà) или пропрàнололà (àнтàгонистà 5-ÍÒ1À рецепторов), хотя клинического подтверждения этому покà нет.

Ãепàтотоксичность

Ýтà достàточно редкàя реàкция в первую очередь àссоциируется с применением ипрониàзи-дà

— гидрàзинового ÈÌÀÎ, который в нàстоящее время снят с производствà. Ãепàтотоксич-

Ãлàвà 7. Òерàпияàнтидепрессàнтàми 371

ность, по всей видимости, вызывàется высвобождением гидрàзинà, à при применении негидрàзиновых ÈÌÀÎ этого никогдà не происходит. Ïри применении современных гидрàзиновых ÈÌÀÎ (фенелзин, изокàрбоксàзид) риск рàзвития гепàтотоксического действия очень низок.

Äругие побочные явления

Ê другим реàкциям относятся синдром, нàпоминàющий крàсную волчàнку, опять же связàнный с применением ипрониàзидà; кожнàя сыпь; общее подàвление периодà снà — фàзы быстрого движения глàз.

Òàк же, кàк и другие àнтидепрессàнты и литий, ÈÌÀÎ могут вызывàть повышение мàссы телà. Â отличие от трициклических àнтидепрессàнтов, препàрàты ÈÌÀÎ не действуют нà холинергические рецепторы и поэтому не вызывàют сухости во рту, рàсстройствà зрения и зàпоров. Îднàко тàк же, кàк и в случàе с трициклическими àнтидепрессàнтàми, àдренергическое действие ÈÌÀÎ вызывàет зàдержку мочеиспускàния.

Ê нàиболее чàсто встречàющимся психопàтологическим проявлениям интоксикàции препàрàтàми ÈÌÀÎ относится рàзвитие гипомàникàльного или мàниàкàльного эпизодà. Òàкже могут нàблюдàться неусидчивость, гиперàктивность, àжитàция, рàздрàжительность и помрàчение сознàния. Èзвестны отдельные сообщения о рàзвитии пàрàноидных состояний кàк осложнений при терàпии ÈÌÀÎ.

ДРУГИЕ ВИДЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Âенлàфàксин

Âенлàфàксин является единственным предстàвителем своего клàссà, доступным клиническому применению (в нàстоящее время нà стàдии рàзрàботки нàходятся еще 2 препàрàтà — дуолоксетин, милниципрàм) [51]. Â рàмкàх своего терàпевтического диàпàзонà венлàфàксин подàвляет обрàтный зàхвàт кàк серотонинà, тàк и норàдренàлинà. Â ходе исследовàний в лàборàторных условиях было покàзàно, что интенсивность подàвления зàхвàтà серотонинà у

этого препàрàтà в 5 рàз превосходит интенсивность зàхвàтà норàдренàлинà. Ïрофиль побочных свойств венлàфàксинà в полной мере соответствует этим экспериментàльным дàнным [52]. Â нàчàле своего терàпевтического диàпàзонà венлàфàксин вызывàет тàкие же побочные симптомы, кàк и SSRI.

Áезопàсность при острой передозировке

Ïодобно SSRI и нефàзодону венлàфàкисин не облàдàет вырàженным действием не нàтриевые кàнàльцы и блàгодàря этому имеет широкий терàпевтический индекс [53]. Ïри рàзрàботке препàрàтà в период его клинических испытàний больные переносили без дàльнейших серьезных последствий одномоментное нàзнàчение более чем 6750 мг препàрàтà [54]. Ïодобнàя острàя передозировкà не потребовàлà специфических терàпевтических мероприятий, кроме сестринского уходà в связи тàкими побочными явлениями, кàк тошнотà и рвотà. Êстàти, рвотà сàмà по себе уменьшàет тяжесть проявлений знàчительной передозировки препàрàтà.

Ïереносимость препàрàтà при его острой передозировке

Íàиболее чàсто нàблюдàемые побочные явления (нàпример, тошнотà и сонливость) при нàзнàчении венлàфàксинà нàпоминàют те, которые возникàют при приеме SSRI, в чàстности, нà фоне рекомендуемых стàртовых дозировок (75 мг/сут) (см. тàбл. 7.25). Ýто соответствует фàрмàкологическим особенностям венлàфàксинà, тàк кàк его нàиболее интенсивное действие проявляется в виде подàвления обрàтного зàхвàтà серотонинà.

Òем не менее при дàльнейшем увеличении дозировки венлàфàксин вызывàет ряд других осложнений, зàвисящих от уровня дозировки, включàя повышение àртериàльного дàвления, усиление потоотделения и тремор (тàбл. 7.26). Ýто соответствует дàнным о том, что при высоких дозировкàх венлàфàксин вызывàет физиологически знàчимое потенцировàние норàдренàлинà путем подàвления мехàнизмà его обрàтного зàхвàтà. Äàнные случàи повышения àртериàльного дàвления вызвàли некоторые

опàсения, однàко это побочное действие препàрàтà редко проявляется при дозировкàх, ниже 225 мг/сут [54, 55]. Ïри клинических испытàниях препàрàтà тàкое осложнение нàблюдàлось менее чем у 3 % больных (отменà нàзнàчений потребовàлось только 1 % больных) [55]. Â среднем, увеличение àртериàльного дàвления состàвило:

•1 ммрт. ст.у больных, принимàвших 75 мг/сут венлàфàксинà;

•2ммрт.ст.у больных,принимàвших225 мг/сут венлàфàксинà;

•7,5ммрт.ст.убольных,принимàвших375мг/сут венлàфàксинà [56].

Âозрàст, пол, состояние почечной и печеночной функций и изнàчàльный уровень àртериàльного дàвления больного не являлись клинически знàчимыми предикторàми рискà рàзвития дàнного осложнения [54-57]. Ïри проведении клинических испытàний новых препàрàтов больных с неустойчивым àртериàльным дàвлением не включàют в исследовàния, поэтому трудно судить, является ли тàкàя неустойчивость фàктором рискà при приеме венлàфàксинà. Ïри испытàнии венлàфàксинà все больные были рàзбиты нà четыре группы по признàку величины àртериàльного дàвления. Ïри приеме венлàфàксинà в группе больных с нàиболее высоким àртериàльным дàвлением нàблюдàлось его снижение [54].

Áольным, у которых клинически знàчимо проявлялось повышение àртериàльного дàвления при приеме венлàфàксинà, кàк прàвило, не приходилось отменять препàрàт и удàвàлось купировàть это осложнение нàзнàчением гипотензивных средств. Ó этих больных не отменяли венлàфàксин, потому что только он (после неудàчного лечения другими àнтидепрессàнтàми) положительно действовàл нà клинические проявления депрессии.

Êогдà это было возможно, применялись и другие методы: уменьшение дозировки или переключение нà другой клàсс àнтидепрессàнтов. Òàким обрàзом, глàвным было своевременное обнàружение этого осложнения, à лечение его не предстàвляло сложностей. Ôàктически в рàмкàх клинических испытàний все случàи повышения àртериàльного дàвления у больных про-

изошли в течение первых двух месяцев лечения, что и делàет этот период временем тщàтельного нàблюдения [54-57]. Ìы рекомендуем в течение этого периодà у всех больных, принимàющих препàрàт в дозировке свыше 225 мг/сут, во время кàждого посещения врàчà измерять àртериàльное дàвление.

Áезопàсность при длительном применении

Òàк же, кàк и в случàе с SSRI, нàм не известны кàкие-либо сообщения о серьезных осложнениях при длительном нàзнàчении венлàфàксинà. Òем не менее для àбсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения