3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

а) в дражировочном котле; б) распылением; в) в псевдоожиженном слое.

При получении гранулята первым способом действующие и вспомо-

гательные вещества загружают в дражировочный котел и перемешивают при скорости вращения 30 об/мин. Затем с помощью распылителя на по-

верхность порошкообразной массы наносят увлажнитель, при этом образу-

ются маленькие гранулы, после чего на них подается струя теплого воздуха.

Технологическая операция завершается добавлением к высушенному гра-

нуляту скользящего вещества.

Рис. 18. Установка для сухого гранулирования:

1 – валки для измельчения; 2 – перфорированная сетка; 3 – брикеты; 4 – готовый гранулят

Другим видом структурной грануляции является грануляция с помо-

щью распылительной сушилки. Сущность этого способа грануляции заклю-

чается в следующем. Готовят суспензию из вспомогательных веществ и по-

дают ее через распылительные форсунки. Сушку проводят при температуре

150оС. Полученные гранулы смешивают с действующими веществами.

Гранулирование в псевдоожиженном слое (рис. 19) осуществляется двумя способами:

211

а) распылением раствора, который содержит вспомогательные и действующие вещества в псевдоожиженной системе;

б) гранулированием порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения.

Рис. 19. Графическое изображение процесса увлажнения материала (a) и движения частиц (b) в грануляторах с псевдоожиженным слоем

К недостаткам влажной грануляции следует отнести:

а) длительное воздействие влаги и температуры на действующие и вспомогательные вещества;

б) ухудшение распадаемости (скорости растворения).

Производство таблеток, как правило, за редким исключением связано с использованием вспомогательных веществ, независимо от способа полу-

чения таблеток (методом прямого прессования или с применением предва-

рительного гранулирования).

В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько функциональных групп. Однако, такое деле-

ние условно, потому что некоторые из этих веществ одновременно выпол-

няют несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам.

212

Вспомогательные вещества в таблетках по своему назначению разде-

ляют на наполнители, связывающие, разрыхлители (дезинтегранты) и анти-

фрикционные. Кроме того, к ним также относятся вспомогательные веще-

ства, входящие в состав таблеточных покрытий.

В настоящее время химической промышленностью выпускается до-

статочно широкий ассортимент вспомогательных веществ для фармацевти-

ческого применения.

Наполнители используют для обеспечения необходимой массы таб-

леток. С этой целью используют молочный сахар (лактозу), глюкозу, каль-

ция гидрофосфат, сорбит, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу

(МКЦ). Одним из наиболее распространенных наполнителей в производ-

стве таблетированных лекарственных форм является лактоза, которая мо-

жет быть различных видов: кристаллическая, мелкого помола, модифици-

рованная. Выпускаются в фармацевтической промышленности различные марки лактозы: PrismaLac 40, CapsuLac 60, 70, Tablettosae 80.

В качестве наполнителя, обладающего связывающими свойствами,

используют МКЦ, которая благодаря химической чистоте и низкому влаго-

содержанию обеспечивает получение таблеток, которые характеризуются высокой химической стойкостью и стабильностью цвета. В производстве таблеток используется несколько сортов МКЦ марки Avicel: МКЦ РН-101;

МКЦ PH-102; МКЦ PH-103; МКЦ PH-105.

При использовании технологии прямого прессования распространено применение модифицированных наполнителей с улучшенными связывающими свойствами и сыпучестью. В качестве примеров могут служить высу-

шенная разпылением лактоза (FastFlo Lactose, Нидерланды); целлактоза высушенная разпылением смесь лактозы (75%) и целлюлозы (25%) (Cellactose, Германия); силифицизованная микрокристаллическая целлю-

лоза продукт совместной обработки двух компонентов– МКЦ (98%) и коллоидного диоксида кремния (2%) (Prosolv®SMCC, Германия); Ludipress

213

– гранулят определенного размера частиц из моногидрата лактозы, коллидона 30 и коллидона CL, предназначенный для применения в качестве универсального вспомогательного средства (наполнитель, связующее, дезинтегрант); для получения орально диспергируемых таблеток применяется смесь «F-Melt».

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем их таблетирование требует вы-

сокого давления. Последнее часто способствует износу таблеточной ма-

шины и обуславливает получение некачественных таблеток. Для достиже-

ния необходимой силы сцепления при небольших давлениях до лекарствен-

ных субстанций добавляют связывающие вещества, которые при запол-

нении пространств между частицами, увеличивают площадь контактирую-

щей поверхности.

Как связывающие вещества применяют чистые растворители (вода,

этанол), крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы производных целлюлозы − карбоксиметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы, оксипропил-

метилцеллюлозы, а также поливиниловый спирт, поливинилпирролидон,

альгиновую кислоту, натрия альгинат, желатин. Количество связывающих веществ не нормируется, но рекомендуется примерно 1−5%. Применение связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств АФИ.

Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в производ-

стве твердых лекарственных форм. ПВП выпускается под разными торго-

выми марками: плаздон (водорастворимые), полиплаздоны (водонераство-

римые, фирма-производитель ISP, США) и коллидон (как водораствори-

мые, так и водонерастворимые, фирма-производитель BASF, Германия).

Преимуществами использования повидона является его легкая раствори-

мость в воде и спирте, а также способность улучшать растворение и биодо-

214

ступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиоте-

рапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов.

Повидон может использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов.

Существует несколько типов плаздона в зависимости от константы "К" −

величины, характеризующей вязкость раствора.

Разрыхляющие вещества добавляют к таблеткам для улучшения их распадаемости в среде желудочно-кишечного тракта и высвобождения ле-

карственных веществ с предоставлением необходимого терапевтического эффекта.

Классифицируют три группы разрыхляющих веществ в зависимости от механизма действия:

1. Вещества, обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде за счет газообразования (смесь гидрокарбоната натрия с лимонной или вин-

ной кислотами); 2. Вещества, разрывающие таблетку за счет набухания при контакте

с жидкостью (крахмал, пектин, желатин, МЦ, NaКМЦ, амилопектин, уль-

траамилопектин, альгиновая кислота, поливинилпирролидон);

3. Вещества, которые улучшают смачивание и водопроницаемость и способствуют распадаемости и растворению (различные виды крахмалов,

сахар, глюкоза, аэросил, твин-80).

Количество разрыхлющих веществ не нормируется, за исключением твина-80, содержание которого не должно превышать 1% .

Из современных разрыхляющих веществ используются следующие:

–Полиплаздон XL и полиплаздон XL-10 − поперечносшитые поли-

меры, применяемые в количестве 0,5−5 % при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования.

–Коллидон – в количестве 2–5% от массы таблетки имеет удовле-

творительные разрыхляющие свойства, но следует учитывать, что он не

215

растворим ни в одном из разрешенных к медицинскому применению рас-

творителей, что определяет введение его в массу для таблетирования в су-

хом виде.

– Неионогенные ПАВ – способствуют образованию гидрофильных пор в таблетке; к данной группе относятся твины или полисорбаты, в част-

ности полисорбат-80 (твин-80). Применяются, как правило, в количестве

0,2% от общей массы таблетки, но не более 1% для твина-80.

–Супердезинтегранты – вещества, улучшающие процесс дезинте-

грации таблетки за счет химической модификации) с поперечно сшитыми полимерами, получаемыми на основе картофельного крахмала, КМЦ и ПВП. Супердезинтегранты различаются между собой по степени набухания и механизму действия. В фармацевтической промышленности широко при-

меняются натриевый гликолят крахмала (Primojel) и натрий кроскармелоза

(Примелоза). Под общим названием «Primojel» фирмой AVEBE выпуска-

ется несколько модификаций натриевой соли поперечно сшитого частич-

ного окисленного О-карбоксиметилированного картофельного крахмала типов А, В, С.

Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного про-

изводства является получение хорошей сыпучести смеси порошкообразных веществ или гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Для улучшения сыпучести применяют антифрикционные вещества, которые классифицируют на: скользящие (крахмал, тальк, аеросил, неуселин); сма-

зывающие (стеариновая кислота и ее соли, вазелиновое масло, ПЭО); пре-

пятствующие прилипанию (тальк, крахмал). В соотвествии с ДФУ норми-

руется содержание следующих антифрикционных веществ: талька – не бо-

лее 3%, аэросила – не более 10%, кислоты стеариновой/кальция сте-

рата/магния стеарата – не более 1% от общей массы таблетки.

216

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их цвета, вкуса, запаха. Как корригенты используют сиропы, за-

менители сахара (сахарозу, фруктозу, лактозу, сорбит), различные виды вы-

сокомолекулярных веществ (агар, альгинаты, метилцеллюлозу, пектины).

Для коррекции запаха используют эфирные масла. Для придания товарного вида используют красители, которые классифицируют на: минеральные пигменты (титана диоксид, железа оксид), красители природного проис-

хождения (хлорофилл, каротиноиды); красители синтетического происхож-

дения (индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С,

флаварозум, церулезум, руберозум).

Рис. 20. Процесс прессования таблеток на роторной таблеточной машине: 1- загрузка матрицы; 2- уплотнение; 3- прессование; 4- выталкивание таблетки

Покрытие таблеток оболочками обеспечивает придание препаратам товарного вида, защиту от внешнего воздействия среды, модифицирован-

ное высвобождение, пролонгацию и др.. Из всех существующих видов наиболее часто используют пленочные покрытия. При покрытии таблеток оболочками применяют такие вспомогательные вещества, которые можно условно разделить на группы: адгезивные (ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ

217

и др.); каркасообразующие (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк маг-

ния карбонат основной); пленкообразователи (МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС,

ЭЦ); корригенты; пластификаторы (глицерин, твин-20, твин-80, ПЭГ 400,

пропиленгликоль, триацетат глицерина, олеиновая кислота и др.); пролон-

гаторы (АФЦ, МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, шеллак, готовая смесь Опадрай,

Колликоат, Фармокоат, Аквакоат); растворители; вещества для создания гидрофобного слоя (воск белый, растительные масла).

Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инстру-

ментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Схематически данный процесс изображен на рис. 20.

Обучающие задачи

1. Для приготовления 120 таблеток «Норсульфазол» использовали

7% крахмальный клейстер в количестве 150 мл. Рассчитайте, какое количе-

ство крахмала должно содержаться в таблетке массой 0,58 г.

2.Рассчитайте количество талька, кальция стеарата и крахмала для приготовления 150,0 г таблеточной массы при изготовлении таблеток стрептоцида по 0,3 г средней массой 0,33 г.

3.Для опудривания 120,0 кг гранулята использовали 1,5 кг магния стеарата. Какое количество опудривающего вещества в процентах содер-

жится в составе таблетки?

4. Составьте расходные нормы для изготовления 1000 г таблеток

«Аскопар». Состав на одну таблетку: кислоты ацетилсалициловой 200,0 мг,

парацетамола 200,0 мг, кофеина 40,0 мг. Расходный коэффициент равен

1,003.

Примеры решения

1.100 мл – 7 г 150 мл – х х = 10,5 г (крахмала картофельного)

218

На одну таблетку: 10120,5 0,0875 г

Для таблетки массой 0,58 г это составит:

0,58 – 100

0,0875 – х х = 15,08 %

2.1) Сколько (в %) вспомогательных веществ расходуется на про-

Контрольные задачи

1. Для изготовления таблеток методом влажной грануляции в каче-

стве опудривающего вещества использовали аэросил в количестве 0,5%.

Сколько необходимо взять аэросила для опудривания 180 кг гранулята?

2. Для изготовления 1400 таблеток в качестве увлажнителя исполь-

зовали 700мл 10% раствора поливинилпирролидона. Сколько необходимо взять сухого связывающего вещества на одну таблетку?

3. Таблетки, полученные методом влажной грануляции, расслаива-

ются. Укажите причину.

4.При производстве таблеток наблюдается прилипание массы к пресс-инструменту. Установите причину.

5.При таблетировании массы на поверхности таблеток наблюдается мраморность. Укажите причины её возникновения.

6.При таблетировании наблюдается значительное отклонение от средней массы таблеток. Укажите причины, которые вызывают такие от-

клонения.

7. При таблетировании по краям таблеток наблюдаются сколы. Что

является причиной их образования?

Лабораторная работа

Задание №1. Изготовление таблеток кальция глюконата Производственная рецептура Tabulettae Calcii gluconatis по 0,5 г

Таблетки кальция глюконата по 0,5 г по 60 шт. в контурно-ячей- ковой упаковке

Спецификации на исходное сырьё

220