6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Следует исключить причины, не связанные с ВИЧ-инфекцией, особенно если количество лимфоцитов CD4 >200 мкл-1. Наиболее часто эзофагит обусловлен приемом определенных препаратов или пищевых продуктов, а также ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 наиболее часто встречается кандидозный эзофагит, реже — идиопатический эзофагит и эзофагиты, вызванные ВПГ и ЦМВ, и совсем редко поражение пищевода вызвано туберкулезом, M. avium, гистоплазмозом, P. jiroveci, криптоспоридиозом, саркомой Капоши или лимфомой.

Болезни печени и поджелудочной железы

Дифференциальный диагноз при патологических измененных ПФП у ВИЧ-инфицированных (JAMA 2004; 292:243)

ГЕПАТИТ

Вирусный гепатит А: острая инфекция (Clin Infect Dis 2001; 32:297)

Обострение вирусного гепатита B (у носителей HBsAg) (см. стр. 490)

1.Отмена TDF, 3TC, FTC (J Hepatol 1998; 29:306; J Infect Dis 2002; 186:23)

2.Возникновение резистентности вируса гепатита B к FTC или 3TC, реже к TDF

3.Восстановление иммунитета

Вирусный гепатит С (см. стр. 494)

ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ АЛКОГОЛЕМ ИЛИ ДРУГИМИ ПСИХОАКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ (J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:4426)

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ НЕВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ: алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, саркоидоз

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: ацетамино-

фена (Clin Infect Dis 2004; 38:565), антиретровирусных препаратов (см. стр. 129, а также ниже), изониазида, статинов и т. д.

РЕАКЦИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ: фенитоин, абакавир, ТМП-

СМК, невирапин

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ, ВКЛЮЧАЯ МАК-ИНФЕКЦИЮ И ЦМВ ИНФЕКЦИЮ (Am J Gastroenterol 1988; 83:1)

ВААРТ

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:426; Clin Infect Dis 2004; 38:S65) — см. стр. 507

Лекарственный гепатит на фоне приема невирапина — см. стр. 322

Бессимптомное повышение активности трансаминаз в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы (трансаминит) на фоне приема ИП и ННИОТ наблюдается у 15–30% пациентов; у ВИЧ-инфи- цированных носителей вируса гепатита С риск в 2 раза выше (Clin In-

fect Dis 2002; 34:831; JAMA 2000; 283:74; Hepatology 2002; 35:182)

medwedi.ru

Жировая дистрофия печени (стеатоз): чаще всего развивается на фоне приема d4T, реже на фоне приема AZT и ddI; обычно сочетается с лактацидозом; см. стр. 120

Коррекция доз антиретровирусных препаратов у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени: НИОТ — необходимо корректировать дозу только ABC: при печеночной недостаточности класса А по шкале Чайлда-Пью — 200 мг 2 раза в сутки, при печеночной недостаточности классов В и С ABC противопоказан; ННИОТ — не требуется, NVP не назначать или применять с осторожностью; ИП: NFV в стандартных дозах, IDV/r — 200/100 мг 2 раза в сутки, LPV/r — может потребоваться терапевтический мониторинг, ATV — 300 мг 1 раз в сутки при печеночной недостаточности класса В, при печеночной недостаточности класса С ATV противопоказан (Clin Infect Dis 2004; 40:174), TPV противопоказан при печеночной недостаточности классов В и С, однако клинические данные ограничены.

Холангиопатия у больных СПИДом (Dig Dis 1998; 16:205)

ЭТИОЛОГИЯ. Если удается выявить возбудителя, то наиболее часто обнаруживается Cryptosporidium (см. стр. 412). Также холангиопатию могут вызывать микроспоридии, ЦМВ и Cyclospora. В 20–40% случаев устанавливается диагноз идиопатической холангиопатии.

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ: относительно редкое заболевание, преимущественно наблюдается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Боль в верхнем правом квадранте живота, изменения ПФП, типичные для холестаза. Поздняя стадия ВИЧинфекции, когда количество лимфоцитов CD4 <100 мкл-1.

ДИАГНОСТИКА. Высокая активность щелочной фосфатазы, зачастую превышающая верхнюю границу нормы в 8 и более раз. Прогноз заболевания зависит от уровня активности этого фермента. Обычно для установления диагноза проводят эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ) (метод выбора); специфичность ультразвукового исследования составляет 75–95%.

ЛЕЧЕНИЕ. Самую большую роль в лечении этих пациентов играет ВААРТ. Лечение также зависит от причины заболевания. Если обнаружен возбудитель — необходимо лечить соответствующую инфекцию (ЦМВ, Cyclospora). Обычно выполняется механическое расширение суженных желчных протоков и/или папиллотомия.

Папиллярный стеноз: ЭРХПГ со сфинктеротомией для уменьшения болевого синдрома.

Холангиопатия без папиллярного стеноза: урсодезоксихолевая кислота (Актигалл) 300 мг внутрь 3 раза в сутки (Am J Med 1997; 103:70). Опыт применения ограничен.

Стриктуры желчных протоков: эндоскопическое стентирование.

ПРОГНОЗ ЛЕЧЕНИЯ. Средняя продолжительность жизни в эпоху ВААРТ составляет 9 месяцев; если уровень активности щелочной фосфатазы >1000 МЕ/л, то продолжительность жизни меньше (Am J Gastroenterol 2003; 98:2176). ВААРТ существенно улучшает прогноз.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Вирусные гепатиты

Таблица 7.2. Вирусные гепатиты

* Среди взрослого населения США.

Гепатит B (см. публикацию Nuñez M. и Soriano V., Lancet Infect Dis 2005; 5:374)

ДИАГНОСТИКА. Если HBsAg обнаруживается в крови пациента в течение ≥20 недель, это означает, что гепатит перешел в хроническую форму.

Таблица 7.3. Диагностика гепатита В

*Поствакцинальный иммунитет: антитела к HBsAg Постинфекционный иммунитет: антитела к HBsAg и HBcAg

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА В. Первичная (острая) стадия вирусного гепатита B у взрослых обычно протекает субклинически (со стертыми клиническими проявлениями) и заканчивается либо спонтанным выздоровлением, либо переходом в хроническую форму. Переход в хроническую форму (носительство вируса) происходит примерно в 6–10% случаев, что подтверждается наличием в крови HBsAg в течение ≥6

месяцев (J Acquir Immune Defic Syndr 1991; 4:416; J Infect Dis 1991; 163:1138). Примерно у 25% вирусоносителей развивается хронический активный гепатит, который прогрессирует в цирроз печени в 15–30% случаев и повышает отдаленный риск развития гепатокарциномы. Риск поражения печени определяется скоростью репликации вируса гепатита B; маркерами репликации вируса служат HBeAg и концентрация ДНК вируса гепатита B. У ВИЧ-инфицированных риск перехода гепатита B в хроническую форму после острой стадии выше, чем у не инфицированных ВИЧ, и составляет 10–15%. У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом B выше концентрация ДНК вируса гепатита B в крови, чаще обнаруживается HBeAg и выше вероятность развития патологических изменений ткани печени, обусловленных действием вируса гепатита B (Clin Infect Dis 2003; 37:1678; Lancet 2002; 360:1921; J Acquir Infect Dis Syndr 1991; 4:416). Вопрос о том, ускоряет ли вирусный гепатит B прогрессирование ВИЧ-инфекции, пока остается открытым, однако установлено, что у пациентов с вирусным гепатитом B более выражено гепатотоксичное действие антиретровирусных препаратов, входящих в схемы ВААРТ (JAMA 2000; 283:74; Clin Liver Dis 2003; 7:475).

Течение сочетанной инфекции ВИЧ и вирусом гепатита В существенно осложняется тем, что 1) ВИЧ изменяет течение вирусного гепатита В, нарушая иммунный ответ; 2) существенно повышается риск развития гепатотоксических побочных эффектов АРВ препаратов 3–4 степени тяжести (J Infect Dis 2002; 186:23); 3) смертность от вирусного гепатита В возрастает в 17 раз (Lancet 2002; 360:1921); 4) сочетанная инфекция ВИЧ увеличивает вероятность возникновения резистентности вируса гепатита В к ламивудину до 94% через 4 года (AIDS 2006; 20:863); 5) ВИЧ и вирус-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ный гепатит В существенно затрудняют лечение друг друга вследствие перекрывающегося действия препаратов, использующихся для лечения обеих инфекций (J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 41:1035; Clin Infect Dis

2006; 43:904; J Hepatol 2006; 44:S65).

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Установление диагноза. Анализ на HBsAg, антитела к HBcAg и HBsAg. Вопрос о том, как интерпретировать наличие антител к HBcAg в отсутствие других маркеров инфекции, остается открытым (J Med Virol

2000; 62:450; Clin Infect Dis 1998; 26:895).

Диспансерное наблюдение. Диагноз хронического гепатита B устанавливается при обнаружении HBsAg в течение более 6 месяцев. В этом случае определяют уровни HBeAg, антител к HBsAg и концентрацию ДНК вируса гепатита B. Тяжесть поражения печени оценивают при установлении диагноза, а затем каждые 6 месяцев, определяя уровень активности АЛТ, концентрацию альбумина, протромбиновое время, показатели клинического анализа крови, включая количество тромбоцитов, уровень билирубина. В некоторых руководствах содержится рекомендация определять уровень альфа-фетопротеина или проводить ультразвуковое исследование печени каждые 6–12 месяцев для выявления признаков гепатоцеллюлярной карциномы. Повышается ли риск развития гепатокарциномы на фоне ВИЧ-инфекции, неизвестно. (Clin Infect Dis 2005; 40(suppl 3):S179). Лучшим методом для определения степени тяжести (на основании активности воспалительнонекротического процесса) и стадии (по степени выраженности фибротических изменений) гепатита служит биопсия печени, однако обычно в

ней нет необходимости. Биопсия показана в основном пациентам с нормальной активностью АЛТ и уровнем ДНК ВГВ <104 копий/мл.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ

Отрицательный результат скринингового обследования на гепа-

тит B. ВИЧ-инфицированных, у которых при скрининговом обследовании не выявлены HBsAg и антитела к HBsAg, следует вакцинировать против гепатита B (см. стр. 51).

Пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита B следует

1) убеждать либо отказаться от потребления алкоголя, либо его огра-

ничить; 2) вакцинировать против гепатита А, особенно если количество лимфоцитов CD4 >200 мкл-1; 3) обследовать для выявления показаний к лечению гепатита B; 4) лечить с использованием схем АРТ, которые включают нуклеозидные аналоги, обладающие активностью против вируса гепатита B (см. ниже); 5) предупреждать о риске передачи вируса гепатита B, в том числе о необходимости обследования лиц, находившихся в эпидемиологически значимом контакте с пациентом, для выявления показаний к вакцинации против гепатита B.

У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B обострение гепатита может быть вызвано: 1) прекращением приема НИОТ, обладающих активностью против гепатита B (3TC, FTC, TDF); 2) возникновением резистентности вируса гепатита B к НИОТ (особенно к

3TC и FTC) (Clin Infect Dis 1999; 28:1032); 3) восстановлением иммуни-

тета на фоне приема схем ВААРТ, как включающих, так и не включаю-

щих 3TC, FTC, TDF (Clin Infect Dis 2004; 39:1291); 4) гепатотоксично-

стью антиретровирусных препаратов (см. стр. 129).

ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

HBsAg(+) в течение 6 месяцев

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В: HBeAg, антитела к

HBeAg, определение концентрации ДНК ВГВ, ПФП, включая активность АЛТ

ПОКАЗАНИЯ К ЛЕЧЕНИЮ ГЕПАТИТА В У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Признаки репликации вируса: HBeAg(+) или ДНК ВГВ >105 копий/мл.

Признаки активности воспалительного процесса в печени: увеличение активности АЛТ, признаки воспаления в биоптате печени, положительный результат неинвазивного метода диагностики, позволяющего оценить распространенность фиброза печени.

Выбор препаратов для лечения сочетанной инфекции ВИЧ и ВГВ см. ниже.

□Лечение HBsAg(+)пациентов: в некоторых случаях лучше проводить лечение интерфероном по причине более высокой частоты ответа на терапию, хотя многие специалисты отдают предпочтение пероральной терапии нуклеозидными аналогами. Терапия пегилированным интерфероном предпочтительна при наличии следующих факторов: HBeAg(+), повышенная активность АЛТ, отсутствие показаний к ВААРТ, высокий уровень лимфоцитов CD4, поражение печени не тяжелой степени, высокая мотивация пациента. Целесообразность комбинированной терапии интерфероном и нуклеозидным аналогом не доказана (Lancet 2005; 365:123).

□Нуклеозидные/нуклеотидные аналоги: ламивудин снижает реплика-

цию вируса в среднем на 4–5 log10 копий/мл (у 40–86% пациентов), однако серореверсия HBeAg происходит нечасто (у 20–29% пациентов через год от начала лечения), а серореверсия HBsAg наблюдается еще реже (у 1–2% пациентов). Репликация ДНК ВГВ и признаки прогрессирования патологического процесса в печени возвращаются после прекращения приема препаратов или после возникновения резистентности (Lancet Infect Dis 2005; 5:374). Таким образом, продолжительность терапии зависит от течения заболевания и может быть сколь угодно долгой. Сильное беспокойство вызывает высокая частота возникновения мутаций резистентности к ламивудину, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Выбор нуклеозидных препаратов для лечения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В

□Лечение только гепатита В: пегилированный интерферон, энтекавир, адефовир, телбивудин

□Лечение ВИЧ-инфекции и гепатита В: ВААРТ с TDF/FTC или TDF/3TC или ВААРТ одновременно с энтекавиром или телбивудином

□Лечение только ВИЧ-инфекции: включить в схему ВААРТ ≥2 препаратов с активностью в отношении ВГВ, чтобы предупредить обострение гепатита В при восстановлении иммунитета

НАБЛЮДЕНИЕ

При лечении интерфероном: см. стр. 331–334.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

При лечении НИОТ: ожидается, что через месяц от начала лечения

уровень ДНК ВГВ снизится на ≥1 log10 копий/мл; определять уровень ДНК ВГВ каждые 3 месяца.

Таблица 7.4. Лечение гепатита В (приведено с изменениями из

Lancet Infect Dis 2005; 5:374; Clin Infect Dis 2006; 43:904)

medwedi.ru

Гепатит C (см. Ann Intern Med 2003; 138:197)

ДИАГНОСТИКА. Стандартным лабораторным тестом на гепатит С служит иммуноферментный анализ на антитела к вирусу гепатита С, положительные результаты которого подтверждаются обнаружением РНК ВГС; при отрицательном результате исследования на РНК ВГС его следует повторить через 6 месяцев, поскольку виремия может быть непостоянной. В отличие от ВИЧ, уровни антител к вирусу гепатита С также могут быть низкими, особенно у ВИЧ-инфицированных, поэтому при подозрении на гепатит С и при отрицательном результате скринингового теста на антитела к ВГС следует сделать анализ на РНК ВГС (Blood 1993; 82:1010; J Infect Dis 1994; 170:433). Ложноотрицательные результаты скринингового теста на антитела к ВГС наиболее часто наблюдаются при количестве лимфоцитов CD4 <100 мкл-1. В отличие от ВИЧ, уровень вирусной нагрузки ВГС не коррелирует с темпом прогрессирования гепатита.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Самое последнее эпидемиологическое исследование распространенности вирусного гепатита С национального масштаба в США (NHANES) было проведено в 1999–2002 годах (Ann Intern Med 2006; 144:705). Тогда было обнаружено, что вирусом гепатита С инфицированы 1,6% процента населения США или почти 4 миллиона человек, из которых 3,2 миллиона больны хроническим гепатитом С. Наибольшему риску подвержены ПИН, среди которых было выявлено 770 000 инфицированных вирусом гепатита С. У 57,5% ПИН есть антитела к вирусу гепатита С. Сочетанная инфекция вирусом ВИЧ и вирусом гепатита С встречается часто, поскольку оба вируса передаются одинаково: с кровью, при половом контакте и перинатальным путем. Однако вероятности передачи вирусов каждым из этих путей очень сильно различаются (см. ниже).

Частота передачи ВИЧ и вируса гепатита С (при отсутствии лечения или профилактики)

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С. У 5–25% больных гепатитом С в течение 20 лет от начала заболевания формируется цирроз печени; после появления цирротических изменений вероятность развития печеночной недостаточности составляет 1–2% в год, а гепатоцеллюлярной карциномы — 1–7% в год (N Engl J Med 1995; 332:1463; N Engl J Med 1992; 327:1906; N Engl J Med 1999; 340:1228; Gastroenterology 1997; 112:463). У ВИЧ-инфицированных уровень вирусной нагрузки ВГС в целом выше, чем у неинфицированных ВИЧ, и вероятность развития цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы у ВИЧинфицированных выше в 3 раза (Clin Infect Dis 2001; 33:240; Lancet 1997; 350:1425; J Infect Dis 1996; 174:690; Blood 1994; 84:1020; J Infect Dis 2000; 181:844; J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6:602; J Infect Dis 1999; 179:1254; Clin Infect Dis 2001; 22:562; J Infect Dis 2001; 183:1112; Clin Infect Dis 2004; 38:128). Другие факторы, повышающие вероятность более быстрого прогрессирования вирусного гепатита С, включают принадлежность к мужскому полу, потребление алкоголя более 50 г/сут, возраст старше 35 лет и низкое количество лимфоцитов CD4 (Clin Infect Dis 2004;

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

38:128). Важно отметить, что гепатит С практически не влияет (или оказывает незначительное влияние) на прогрессирование ВИЧ-инфекции и осложняющих ее заболеваний, а также не влияет на эффективность ВААРТ (JAMA 2002; 288:199). В нескольких исследованиях была установлена статистически значимая разница между показателями смертности лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и лиц только с ВИЧ-инфекцией, однако частично это наблюдение объясняется потреблением инъекционных наркотиков, которое в большей степени характерно для лиц с сочетанной инфекцией (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33:365). По данным обзора, сделанного Администрацией по делам ветеранов США, у лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С цирроз печени развивается в 10 раз, а рак печени в 5 раз чаще, чем у лиц только с гепатитом С (Arch Intern Med 2004; 164:2349). Частота развития цирроза печени в эпоху ВААРТ увеличилась в 19 раз. Однако, по другим данным, применение ВААРТ привело к значимому снижению смертности от болезней печени (Lancet 2003; 362:1708).

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ, ВХОДЯЩИХ В СХЕМЫ ВААРТ:

см. стр. 129. Прием антиретровирусных препаратов, особенно ингибиторов протеазы, увеличивает риск бессимптомного повышения уровней активности печеночных трансаминаз у пациентов с сочетанной инфекци-

ей ВИЧ и вирусом гепатита С (JAMA 2000; 283:74; AIDS 2000; 14:2895; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:426). Тем не менее, результаты крупного когортного исследования с участием лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С показали, что активность трансаминаз часто спонтанно возвращается к норме даже при продолжении приема ИП, при этом не было зарегистрировано ни одного случая развития необратимой печеночной недостаточности (JAMA 2000; 283:74). Четко сформулированного перечня рекомендаций по проведению антиретровирусной терапии пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С не существует, хотя широко применяется рекомендация об отмене гепатотоксичных антиретровирусных препаратов в случае появления клинических симптомов гепатита, или если уровень активности какой-либо из печеночных трансаминаз превышает либо в 5 раз верхнюю границу нормы, либо в 3,5 раза уровень активности перед началом лечения. У большинства пациентов, у которых степень повышения активности трансаминаз соответствует 3–4 степени тяжести лекарственного гепатита, клинические симптомы отсутствуют (J Infect Dis 2002; 186:23). В этих случаях необходимо исключить другие причины поражения печени (гепатиты A и B, оппортунистические инфекции, алкогольное поражение печени, прием других гепатотоксичных препаратов), после чего отменить прием антиретровирусных препаратов, если не была найдена другая причина, которую можно устранить. Если после отмены АРТ уровень активности АЛТ не меняется или возрастает, следует рассмотреть возможность проведения биопсии печени и начала терапии гепатита С. Если же уровень активности АЛТ снижается, назначают новую схему АРТ и тщательно следят за изменениями активности АЛТ на фоне лечения. Невирапин — единственный антиретровирусный препарат, который многие специалисты относят к числу противопоказанных пациентам с заболеваниями печени, включая сочетанную инфекцию вирусом гепатита С, однако нет данных, подтверждающих, что вирус гепатита С играет какую-либо роль в развитии некроза печени, который относится к числу побочных эффектов этого препара-

та (Lancet 2004; 363:1253; J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36: 772).

Пациентам с заболеваниями печени TPV/r следует назначать с осторож-

ностью.

medwedi.ru