6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ше влияет на уровни липидов крови, чем большинство ИП (J Infect Dis

2004; 189:1056).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Препараты, одновременное использование которых с саквинави-

ром противопоказано: терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам, мидазолам, рифампицин, пимозид, рифабутин, производные алкалоидов спорыньи, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя, рифапентин.

Препараты, при одновременном применении которых с саквинавиром может потребоваться коррекция режима дозирования:

Омепразол (40 мг/сут) при одновременном приеме с Инвиразой/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC саквинавира на 80% без увеличения AUC ритонавира (AIDS 2006; 20:1401). Дексаметазон может снижать уровень саквинавира. Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин могут значительно снижать уровень саквинавира; следить за уровнями противосудорожных средств (терапевтический мониторинг) или (желательно) сменить противосудорожный препарат. Кетоконазол повышает уровень саквинавира в 3 раза; стандартные дозы. Необходима настороженность в отношении побочных эффектов саквинавира со стороны ЖКТ, если доза кетоконазола >200 мг/сут. Итраконазол вступает в двусторонние лекарственные взаимодействия с саквинавиром; возможно, потребуется снизить дозу итраконазола или отслеживать его концентрацию в сыворотке крови, также необходима настороженность в отношении побочных эффектов саквинавира. Кларитромицин повышает уровень саквинавира на 177%, саквинавир повышает уровень кларитромицина на 45%; при почечной недостаточности снизить дозы обоих препаратов. Оральные контрацептивы: данные отсутствуют. Рекомендуется перейти на другой метод контрацепции. AUC силденафила увеличивается в 2 раза — начинать с дозы 25 мг. Тадалафил: начать с дозы 5 мг; в дальнейшем принимать не более 10 мг/72 часа. Варденафил: начать с дозы 2,5 мг; в дальнейшем принимать не более 2,5 мг/72 часа. Рифампицин снижает уровень саквинавира на 80%. В исследовании с участием добровольцев было выявлено выраженное увеличение активности трансаминаз. Рифампицин и SQV/r не следует применять одновременно (AIDS 2006; 20:302; письмообращение компании Roche к медицинским работникам от февраля 2005 г.). Рифабутин снижает уровни саквинавира на 40%. С любой комбинацией, содержащей SQV/r, рифабутин следует назначать в дозе 150 мг 1 раз в 2 дня или 150 мг 3 раза в неделю. Вориконазол: при одновременном применении с SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки возможно снижение концентрации вориконазола на 40%. Отслеживать эффективность и токсические эффекты обоих препаратов. Уровни аторвастатина при применении с SQV/r увеличиваются на 450%; использовать минимальную начальную дозу аторвастатина или назначить правастатин, флувастатин или розувастатин. Уровни правастатина при одновременном применении с SQV/r снижаются на 50%; возможно, потребуется увеличить дозу правастатина. Метадон: при применении с Фортовазой отмечено снижение уровня метадона на 8– 10%; коррекции доз не требуется. Это относится также к SQV/r в дозе

1600/100 мг 1 раз в сутки (J Clin Pharmacol 2004; 44:293). Пищевые до-

бавки, содержащие экстракт чеснока, снижают AUC саквинавира, а

также его концентрации Cmax и Cmin приблизительно на 50% (Clin Infect

medwedi.ru

Dis 2002; 34:234). Грейпфрутовый сок повышает уровни саквинавира.

Другие препараты, повышающие активность изофермента CYP3A4

(фенобарбитал, фенитоин, невирапин, дексаметазон, карбамазепин) могут снижать уровень саквинавира; следует по возможности избегать таких комбинаций.

Таблица 5.50. Комбинированная терапия: Инвираза + второй ИП или ННИОТ

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на крысах не было выявлено ни тератогенных, ни эмбриотоксических эффектов. Уровни саквинавира у беременных могут существенно различаться. Фармакокинетические данные указывают на целесообразность назначения режима приема SQV/r 800/100 мг 2 раза в сутки (Antimicrob Agents Chemother

2004; 48:430). Хотя публикации о применении Инвиразы во время беременности отсутствуют, нет оснований усомниться в том, что эта лекарственная форма будет столь же эффективна, как Фортоваза, но вместе с тем будет давать меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ. В клинических стандартах DHHS 2006 года предписано применять Инвиразу/r во время беременности в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

СЕРОСТИМ (Serostim) — см. Человеческий гормон роста (стр. 273)

СОМАТОТРОПИН (Somatropin) — см. Человеческий гормон роста (стр. 273)

СПОРАНОКС (Sporanox) — см. Итраконазол (стр. 285)

СТАВУДИН (Stavudine, d4T)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зерит (Bristol-Myers Squibb)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: НИОТ

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: капсулы по 15, 20, 30 и 40 мг; раствор для приема внутрь, 1 мг/мл (флакон 200 мл)

Режимы дозирования: пациентам, весящим >60 кг — 30–40 мг 2 раза в сутки; <60 кг — 30 мг 2 раза в сутки.

СОЦ: 394 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: отсутствуют.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Таблица 5.51. Режимы дозирования ставудина при почечной недостаточности

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации по режимам дози-

рования отсутствуют.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Накоплен значительный опыт приема ставудина в комбинации с ламивудином и в комбинации с диданозином. По результатам клинического исследования ACTG 384 комбинация EFV/AZT/3TC обладает более высокой эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с комбинацией EFV/ddI/d4T (см. таблицу 5.46) (N Engl J Med 2003; 349:2293). В исследовании GS 903 сравнивалась эффективность ставудина и тенофовира у 600 пациентов, ранее не получавших

АРТ, причем каждый препарат назначался в комбинации с 3TC/EFV. Обе схемы сохраняли высокуюmedwediэффективность через.ru3 года, но у получавших

ставудин чаще развивались нейропатия, гиперлипидемия и липодистрофия, чем у получавших тенофовир.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. За резистентность вируса к ставудину in vivo отве-

чают в основном МРАТ (например, 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E),

и эти мутации закрепляются на фоне приема ставудина. Мутации 44D и 118I повышают резистентность к зидовудину и ставудину в присутствии МРАТ (J Infect Dis 2002; 185:8998). Мутация M184V увеличивает чувствительность вируса не только к зидовудину, но и к ставудину. Мутации полирезистентности к нуклеозидам (комплекс Q151M и вставка Т69) обеспечивают резистентность в том числе к ставудину. Иногда на фоне приема ставудина происходит закрепление мутации K65R, хотя она, повидимому, незначительно влияет на чувствительность вируса к ставудину.

Таблица 5.52. Сравнительные исследования ставудина и других АРВ препаратов у пациентов, ранее не получавших АРТ

*Неэффективность терапии определялась как отсутствие снижения вирусной нагрузки через 24 недель до уровня

2000 копий/мл или до уровня 200 копий/мл через 48 недель.

†Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

‡Комбинация TDF/3TC существенно менее токсична.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 86% независимо от приема пищи.

Т1/2: (из сыворотки крови) 1 час. Т1/2 (из клетки): 3,5 часа.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

нозином и гидроксимочевиной (AIDS 2000; 14:273). Периферическая нейропатия развивается обычно через 2–6 месяцев лечения и обычно проходит, если немедленно прекратить прием ставудина, хотя симптомы нейропатии, как правило, исчезают медленно. Периферическая нейропатия, обусловленная ВИЧ-инфекцией или терапией другими нуклеозидными аналогами (диданозином, зальцитабином), служит противопоказанием к применению ставудина. Если необходимо возобновить прием ставудина после исчезновения нейропатии, то в некоторых руководствах содержится рекомендация снизить дозу до 30 мг 2 раза в сутки (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы

851).

□Синдром нервно-мышечной слабости при ВИЧ-инфекции. Для синдрома восходящей двигательной слабости характерны разные изменения, включая прогрессирующую сенсомоторную полинейропатию с арефлексией и восходящую нервно-мышечную слабость. При проведении ЭМГ и гистологических исследований обнаруживаются патологические изменения нервов и (или) мышц. Из 69 случаев в 61 причиной предположительно был ставудин, и во многих случаях (36%) симптомы появились после прекращения приема ставудина. Обычно наблюдались повышенные уровни лактата (AIDS 2004; 18:1403). Слабость сопровождалась лактацидозом, и предполагается, что она является клиническим проявлением дисфункции митохондрий.

□Липоатрофия и гиперлипидемия. Прием ставудина может вызы-

вать липоатрофию и гиперлипидемию (Clin Infect Dis 2006; 43:645). Липоатрофия представляет собой косметический дефект, который наиболее заметен в скуловой области (на щеках), на конечностях и ягодицах. После отмены ставудина липоатрофия сохраняется в течение длительного периода времени, хотя в некоторых исследованиях было зарегистрировано медленное, но заметное увеличение количества жировой клетчатки в скуловой области через несколько месяцев после отмены препарата (AIDS 2006;20:243; AIDS 2004;18:1029). На фоне приема ставудина происходят изменения липидного баланса, при этом наиболее значимо повышаются уровень триглицеридов и уровень холестерина ЛПНП (JAMA 2004; 292:191). После замены ставудина на другой НИОТ, например, тенофовир или абакавир, наблюдается тенденция к возвращению уровней липидов к норме (J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:263; AIDS 2005; 19:15;

AIDS 2006; 20:2043).

Другие клинические побочные эффекты: жалобы отмечаются редко и включают головную боль, расстройство ЖКТ с диареей, изъязвление пищевода.

Макроцитоз со средним корпускулярным объемом эритроцита >100 фл

— противоречивые данные (J Infect 2000; 40:160).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

НИОТ. Зидовудин: фармакологический антагонизм, не применять одновременно. Диданозин: увеличение риска развития панкреатита, лактацидоза и периферической нейропатии.

Препараты, вызывающие периферическую нейропатию, необхо-

димо применять с осторожностью или не применять совсем: зальцитабин, диданозин, этионамид, этамбутол, изониазид, фенитоин, винкри-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

стин, глютетимид, препараты золота, гидралазин, талидомид и пролонгированные формы метронидазола.

Метадон уменьшает AUC ставудина на 24%, но такое снижение, как полагают, не столь значительно, чтобы потребовалась коррекция дозы; ставудин не влияет на уровни метадона (J Acquir Immune Defic Syndr

2000; 24:241).

Одновременно с рибавирином применять с осторожностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. По данным Регистра случаев применения АРВ препаратов во время беременности, пороки развития наблюдались в 12 из 451 случая (2,7%); при этом общая частота возникновения пороков развития составляет 3,1% (по данным сайта www.apregistry.com на 1 сентября 2006 года). В клинических стандартах DHHS от 10 октября 2006 года (стр. 95) ставудин указан как препарат, используемый в качестве альтернативы AZT/3TC. Тем не менее, результаты исследований применения ставудина у беременных свидетельствуют о хорошей переносимости и благоприятной фармакокинетике препарата (J Infect Dis 2004; 190:2167). Беременным не следует назначать комбинацию ставудина и диданозина из-за высокого риска развития лактацидоза и жировой дис-

трофии печени (Sex Trans Infect 2002; 78:58) (предостережение FDA в черной рамке).

СТОКРИН (Stocrin) — см. Эфавиренз (стр. 224)

СУЛЬФАДИАЗИН (Sulfadiazine)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 500 мг — 1,44 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетическое производное сульфаниламида, ингибирующее синтез фолиевой кислоты

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Токсоплазмоз: начальная терапия: 1 г внутрь 4 раза в сутки (<65 кг) или 1,5 г внутрь 4 раза в сутки (>65 кг); поддерживающая терапия: 50% от начальной дозы.

Нокардиоз: 1 г внутрь 4 раза в сутки в течение ≥6 месяцев.

Инфекции мочевыводящих путей: 0,5–1 г внутрь 2–4 раза в сутки в течение 3–14 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: >70%.

Т1/2: 7–17 часов.

Выведение: ацетилирование в печени; препарат выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Проникновение в ЦНС: 40–80% от уровней в сыворотке крови.

Уровни в сыворотке крови для системных инфекций: целевой уровень 100–150 мкг/мл.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатини-

на >50 мл/мин — 0,5–1,5medwediг каждые 6 часов; .клиренсru креатинина 10–50

мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 8–12 часов (половина дозы); клиренс креатинина <10 мл/мин — 0,5–1,5 г каждые 12–24 часа (треть дозы).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: реакция гиперчувствительности, проявляющаяся сыпью, лихорадкой, симптомами сывороточной болезни, крапивницей; интенсивность кристаллурии уменьшается при поддержании нормального объема мочи (≥1500 мл/сут) и щелочной реакции мочи — при почечной недостаточности применять осторожно; угнетение костного мозга — анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия вследствие дефицита Г-6-ФД.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: снижение действия циклоспо-

рина, дигоксина, усиление действия кумадина, пероральных гипергликемических средств, метотрексата и фенитоина. Осторожно использовать одновременно с рибавирином.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Конкурирует с билирубином за альбумин, что приводит к билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухе); не назначать на поздних сроках беременности и кормящим матерям.

СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ-ТРИМЕТОПРИМ (SulfamethoxazoleTrimethoprim) —

см. Триметоприм-Сульфаметоксазол (стр. 385)

СУСТИВА (Sustiva) — см. Эфавиренз (стр. 224)

ТЕНОФОВИР ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ

(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Виреад (Gilead Sciences). Комбинированный препарат с эмтрицитабином: Трувада (Gilead Sciences). Комбинированный препарат с эмтрицитабином и эфавирензом: Атрипла (Gilead Sciences и Bristol-Myers Squibb).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ)

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-226-2056 (9:00–20:00 по восточному стандартному времени).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: тенофовир — таблет-

ки 300 мг (1 таблетка 1 раз в сутки внутрь); TDF/FTC (Трувада) — таблетки 300/200 мг (1 таблетка 1 раз в сутки внутрь); EFV/TDF/FTC (Атрипла)

— таблетки 600/300/200 мг (1 таблетка внутрь 1 раз в сутки, принимать перед сном).

СОЦ: TDF — 553 долл. в месяц; TDF/FTC (Трувада) — 919 долл. в месяц; EFV/TDF/FTC (Атрипла) — 1438 долл. в месяц.

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ: клинически значимого влияния нет, но жирная пища увеличивает всасываемость эфавиренза на 40%. Примечание: эфавиренз следует принимать натощак, чтобы не допустить возникновения высоких концентраций в крови; поэтому препарат Атрипла тоже следует принимать натощак. Допустим прием во время еды, если это не влияет на переносимость препарата.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: см. таблицу 5.53.

Таблица 5.53. Коррекция дозы тенофовира при почечной недостаточности

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации по режимам дози-

рования отсутствуют.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

GS-97-901: медиана снижения вирусной нагрузки у ранее не получавших АРТ пациентов через 28 дней на фоне монотерапии тенофовиром в дозе 300 мг в сутки составила 1,2 log10 копий/мл.

GS-98-902 — исследование токсических свойств препарата и определения оптимальной дозы; тенофовир в дозе 75, 150 и 300 мг добавляли к схеме лечения 189 пациентам, ранее получавшим АРТ, с вирусной нагрузкой 400–100 000 копий/мл. Через 48 недель у 54 пациентов, при-

нимавших 300 мг/сут, вирусная нагрузка снизилась на 0,62 log10 копий/мл.

GS 907: плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием пациентов с вирусной нагрузкой 400–100 000 копий/мл, которым к схеме лечения добавляли либо тенофовир в дозе 300 мг в сутки, либо плацебо. Через 24 недели в исследуемой группе (n = 552) среднее

снижение вирусной нагрузки составило 0,61 log10 копий/мл, а в группе, получавшей плацебо — 0,03 log10 копий/мл.

GS 903: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для сравнения эффективности тенофовира и ставудина (оба препарата применялись в комбинации с ламивудином и эфавирензом) в лечении пациентов, ранее не получавших АРТ (JAMA 2004; 292:191). Согласно ITT-анализу данных (отсутствие данных = неудача), через 144 недели наблюдения вирусная нагрузка <50 копий/мл была у 73% пациентов в группе тенофовира и у 69% пациентов в группе ставудина (p = не значимо) (JAMA 2004; 292:191). Доля выбывших участников была низкой, но у пациентов, получавших ставудин, были выше частота периферической нейропатии и липоатрофии, выше частота обнаружения мутации резистентности 18V, а также чаще были повышены измеренные натощак показатели уровня холестерина (общего и ЛПНП) и триглицеридов.

ESS 30009. В пилотном исследовании с участием 340 пациентов, ранее не получавших АРВ препараты, проводилось сравнение схемы из трех НИОТ TDF/ABC/3TC со схемой EFV/ABC/3TC; исследование было остановлено через 12 недель из-за высокой частоты вирусологической

неэффективности в группеmedwedi, получавшей три.НИОТru(49% по сравнению

с 5%; эти результаты были получены на основании анализа данных 194 пациентов, получавших терапию в рамках исследования не менее 8 недель). Тест на резистентность показал высокую частоту мутаций M184V (100%) и K65R (64%) у штаммов вирусов, выделенных из крови 36 пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на терапию

(ICAAC 2003, Чикаго, тезисы 1722a).

GS 934. 517 пациентов, ранее не получавших АРТ, были рандомизированы в группы, получавшие комбинированный препарат AZT/3TC + EFV

иTDF/FTC + EFV. По данным, полученным через 48 недель, было установлено, что комбинация TDF/FTC статистически значимо превосходит комбинацию AZT/3TC по следующим параметрам: снижение вирус-

ной нагрузки до уровня <50 копий/мл (77% и 68% соответственно), средний прирост количества лимфоцитов CD4 (190 мкл-1 и 171 мкл-1 соответственно), меньший прирост уровня холестерина ЛПНП (13 мг/дл

и20 мг/дл соответственно), меньше потеря жировых отложений на конечностях, меньше частота обнаружения мутации резистентности 184V (2 и 9 пациентов соответственно) и меньше доля случаев досрочного прекращения терапии из-за побочных эффектов (4% и 9% соответст-

венно) (N Engl J Med 2006; 354:251; J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:535). Эти различия объяснялись главным образом более высокой долей случаев досрочного прекращения терапии из-за побочных эффектов в группе AZT/3TC (9% по сравнению с 4%), чаще всего из-за развития анемии. Через 96 недель у пациентов, получавших TDF/FTC, объем жировых отложений на конечностях был значительно больше, а частота обнаружения мутации резистентности M184V значительно меньше, чем у пациентов, получавших AZT/3TC (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:535).

Комбинация трех НИОТ TDF/ddI/3TC также оказалась недостаточно эффективной, как показали результаты пилотного 24-недельного исследования с участием 24 ранее не получавших АРТ пациентов. Через 12 недель у 21 из 24 испытуемых не удалось достигнуть снижения ви-

русной нагрузки по меньшей мере на 0,2 log10 копий/мл; у 95% пациентов у ВИЧ была обнаружена мутация M184V и у 50% пациентов — му-

тация K65R (XI CROI, 2004 г., тезисы 51).

Гепатит B. Тенофовир активен в отношении вируса гепатита B, но его применение для лечения гепатита B не одобрено FDA. У ВИЧинфицированных пациентов с положительным результатом анализа на HBeAg включение тенофовира в схему терапии для лечения ВИЧинфекции приводило к снижению уровней ДНК вируса гепатита B на 4–

5 log10 копий/мл, в том числе у пациентов, у которых были штаммы ВГВ, резистентные к ламивудину (AIDS 2003; 17:F7; J Infect Dis 2003; 186:1844; J Infect Dis 2004; 189:1185; Clin Infect Dis 2004; 38[suppl2]:S98; Clin Infect Dis 2003; 37:1678; J Infect Dis 2004; 189:1185). Добавление в схему ламивудина не усиливает действие тенофовира против вируса гепатита B, но добавление тенофовира к ламивудину позволяет предотвратить развитие резистентности вируса гепатита B к ламивудину (J Infect Dis 2004; 189:1185). Эмтрицитабин также активен в отношении ВГВ, поэтому с практической точки зрения при лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ целесообразно применять комбинированный препарат TDF/FTC.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Чувствительность к тенофовиру снижена у пациентов с тремя и более МРАТ (мутациями резистентности к аналогам тимидина), включающими мутации 41L и 210W. Чувствительность сохраняется

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции