6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

акции (расстройства ЖКТ и сыпь), если симптомы не заставляют отказываться от обычного образа жизни; при проведении профилактики пневмоцистной пневмонии можно уменьшить дозу, обычно после перерыва в приеме лекарства (на 1–2 недели), и (или) провести десенсибилизацию (см. ниже). Механизм большинства сульфаниламидных реакций неясен; также неясна причина повышенной частоты побочных реакций у ВИЧ-инфицированных.

Сыпь: наиболее часто эритематозная, макулопапулезная, кореподобная и (или) зудящая сыпь, обычно возникает на 7–14 день после начала терапии. Реже наблюдаются многоформная эритема, эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса– Джонсона, крапивница и пурпура Шенляйна-Геноха.

Расстройства ЖКТ обычно проявляются тошнотой, рвотой, потерей аппетита и болями в животе; редко в качестве побочных реакций развиваются вызванная C. difficile диарея (колит) и панкреатит.

Гематологические побочные реакции включают нейтропению, ане-

мию и (или) тромбоцитопению. Частота анемии повышается у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с дефицитом фолиевой кислоты. У некоторых больных эффективен лейковорин (5–15 мг/сут), однако лейковорин не рекомендуется назначать всем больным с анемией.

Проявления токсического действия на нервную систему: тремор,

атаксия, апатия, асептический менингит и клонус стоп (Am J Med Sci

1996; 312:27).

Был описан гепатит с холестатической желтухой и некрозом печени.

Гиперкалиемия у 20–50% пациентов, получавших триметоприм в дозах >15 мг/кг/сут (N Engl J Med 1993; 328:703).

Интерстициальный нефрит: чаще наблюдается повышение уровня сывороточного креатинина (на 17,6% и более) без нарушения скорости клубочковой фильтрации (Chemotherapy 1981; 27:229).

ПРОТОКОЛ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ ИЛИ «ДЕТОКСИФИКАЦИИ» (таблицы 5.55 и 5.56)

Быстрая десенсибилизация (Clin Infect Dis 1995; 20:849): последова-

тельные 10-кратные разведения суспензии для приема внутрь (40 мг триметоприма, 200 мг сульфаметоксазола в 5 мл), принимать каждый час в течение 4 часов (см. таблицу 5.55 ниже).

Примечание: проспективное исследование не выявило различий в результатах лечения у пациентов, которым перед повторным назначением препарата проводили десенсибилизацию, и у пациентов, которым ее не проводили (Biomed Pharmacother 2000; 54:45).

Таблица 5.55. Режим быстрой десенсибилизации

8-дневный протокол: прием последовательных разведений суспензии для приема внутрь (40 мг триметоприма, 200 мг сульфаметоксазола в 5 мл); разведения готовятся в аптеке. Препарат следует принимать 4 раза в сутки в дозах 1 мл, 2 мл, 4 мл и 8 мл в указанных ниже концентрациях на протяжении 7 дней.

Таблица 5.56. 8-дневный протокол десенсибилизации

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: повышение уровня перораль-

ных антикоагулянтов, фенитоина и прокаинамида. Риск развития мегалобластической анемии при приеме метотрексата.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на животных выявлен тератогенный эффект. Не наблюдалось никаких врожденных пороков развития у 35 детей, рожденных женщинами, получавшими ТМП-СМК в первом триместре. Согласно результатам выполненного CDC систематического обзора печатных работ, опубликованных на июль 2005 года, в большинстве случаев прием ТМП-СМК во время беременности не вызывал гипербилирубинемию и не было зарегистрировано ни одного случая билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи). Были обнаружены «комплексные доказательства того, что прием ТМП-СМК в первом триместре повышает риск рождения детей с расщелиной губы, дефектами нервной трубки, врожденными пороками сердца и сосудов, а также пороками развития мочевыводящих путей» (AIDS Rev 2006; 8:24). По результатам систематического обзора был сделан вывод о том, что риск для плода при приеме ТМП-СМК невелик. Согласно текущим рекомендациям ВОЗ, ТМП-СМК в настоящее время считается безопасным препаратом для применения у беременных в развивающихся странах. В США ТМПСМК рекомендуется применять с осторожностью из-за риска развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), хотя не было ни одного сообщения о ее возникновении (Clin Infect Dis 1995; 21[suppl 1]:S24).

ТРИЗИВИР (Trizivir) — см. Зидовудин (стр. 392), Ламивудин

(стр. 291) и Абакавир (стр. 160) (GlaxoSmithKline)

ТРУВАДА (Truvada) — см. Тенофовир (стр. 364) и Эмтрицита-

бин (стр. 233) (Gilead)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ВАЛАЦИКЛОВИР (Valacyclovir) — см. Ацикловир (стр. 166)

ВАЛГАНЦИКЛОВИР (Valganciclovir) — См. Ганцикловир (стр. 266)

ВИБРАМИЦИН (Vibramycin) — см. Доксициклин (стр. 221)

ВИДЕКС (Videx) — см. Диданозин (стр. 215)

ВИРАСЕПТ (Viracept) — см. Нелфинавир (стр. 313)

ВИРАМУН (Viramune) — см. Невирапин (стр. 318)

ВИТРАСЕРТ (Vitrasert) — см. Ганцикловир (стр. 266)

ВОРИКОНАЗОЛ (Voriconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Вифенд (Pfizer)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг — 9,67 долл, 200 мг —

38,68 долл.; порошок для приготовления раствора для в/в введения во флаконах: 200 мг — 120,66 долл. Суспензия для приема внутрь (200 мг/5 мл) — 704 долл. за флакон 75 мл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: противогрибковый триазол

РЕЖИМЫ

Для приема внутрь: 200 мг внутрь 3 раза в сутки (нагрузочная доза) — в первые сутки, затем 200–300 мг внутрь 2 раза в сутки натощак. Воздерживаться от употребления жирной пищи. Стандартная доза при аспергиллезе или тяжелых грибковых инфекциях — 300 мг 2 раза в сутки; пациентам весом <40 кг назначают половину дозы.

Внутривенно: 6 мг/кг в/в 2 раза с интервалом 12 часов (нагрузочная доза), затем 3–4 мг/кг в/в каждые 12 часов.

Печеночная недостаточность: 6 мг/кг в/в 2 раза с интервалом 12

часов, затем 2 мг/кг каждые 12 часов.

Почечная недостаточность: применять внутрь в стандартной дозе.

АКТИВНОСТЬ IN VITRO. Активен в отношении большинства видов Candida, включая многие штаммы, устойчивые к флуконазолу. Вориконазол в 16–32 раза превосходит флуконазол по активности в отношении Candida (J Clin Microbiol 2007; 45:70). Активен в отношении >98% штаммов С. albicans, C. krusei, C. tropicalis и C. parapsilosis (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1032; J Med Microbiol 2002; 51:479; J Clin Microbiol 2002; 40:852). Высокоактивен в отношении большинства видов Aspergillus; более активен in vitro, чем итраконазол (J Infect Chemother 2000; 6:101;

Clin Infect Dis 2002; 34:563; Clin Micro 2002; 40:2648; Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1032). Зигомицеты (мукоровые грибки) менее чувствительны к вориконазолу; желательно применять позаконазол (Antimicrob

Agents Chemother 2002; 46:2708; Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1581; Antimicrob AgentsmedwediCh mother 2002; 46:1032).ru. Активность в отно-

шении Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) варьирует (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:62). Большинство дерматофитов чувствительны к препарату (Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2524).

Штаммы C. neoformans обычно высокочувствительны к вориконазолу; препарат более активен в отношении этого возбудителя in vitro, чем итраконазол и флуконазол (Eur J Clin Microbiol 2000; 19:317; Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1463; Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:169). Также активен in vitro в отношении H. capsulatum и B. dermatitidis.

ОДОБРЕНИЕ FDA. Вориконазол одобрен FDA для лечения: 1) инвазивного аспергиллеза; 2) тяжелых инфекций, вызываемых Scedosporium apiospermum и Fusarium spp; 3) кандидозного эзофагита; 4) кандидозного сепсиса у пациентов без нейтропении.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: в основном клиническом исследовании сравнивали эффективность вориконазола (6 мг/кг в/в 2 раза с интервалом 12 часов, затем 4 мг/кг в/в каждые 12 часов ≥7 дней, затем внутрь 200 мг 2 раза в сутки) и амфотерицина В (1,0–1,5 мг/кг/сут в/в) у 277 пациентов с инвазивным аспергиллезом. В группе вориконазола значительно чаще наблюдался ответ на терапию (53% против 32%), были лучше показатели выживаемости больных за период наблюдения 12 недель (71% против 58%) и реже возникали побочные эффекты, обусловленные токсичностью препарата (N Engl J Med 2002; 347:408).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность при приеме внутрь: 96%; снижение AUC на 24% при приеме с пищей с повышенным содержанием жиров.

Проникновение в ЦНС: предварительные данные показывают, что в СМЖ достигается эффективный уровень препарата (Br J Haematol

1997; 97:663).

Нагрузочная доза: первые сутки; без нагрузочной дозы, при введении только поддерживающих доз требуется 6 дней для достижения стабильной концентрации препарата в крови.

Метаболизм: метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19, 2C9 и 3A4 системы цитохрома Р450. Более 94% продуктов метаболизма выделяется с мочой; метаболиты обладают незначительной активностью или совсем неактивны против грибков; <2% вещества, вводимого парентерально, выделяется с мочой.

Печеночная недостаточность: повышение AUC в 2,3 раза — назна-

чать 100 мг 2 раза в сутки. T1/2 = 6–24 часа.

Уровни в сыворотке крови: ожидаемый уровень ≥0,5 мкг/мл.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в зависимости от индукции или ингибирования ферментов цитохрома Р450, прежде всего CYP2C19 (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3091).

Препараты, одновременный прием которых с вориконазолом противопоказан (из-за снижения уровней вориконазола): рифампицин, рифабутин, карбамазепин, эфавиренз, ритонавир (≥400 мг 2 раза в сутки) и фенобарбитал; вориконазол повышает уровни следующих препаратов: сиролимуса, терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, производных алкалоидов спорыньи.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Коррекция доз препаратов при одновременном приеме с ворико-

назолом. Циклоспорин: вориконазол повышает уровни циклоспорина; применять циклоспорин в половинной дозе и отслеживать его уровни в сыворотке крови (терапевтический мониторинг). Такролимус: вориконазол повышает уровни такролимуса в 3 раза; назначать треть стандартной дозы такролимуса; отслеживать уровни в сыворотке крови (терапевтический мониторинг). Варфарин: увеличивает протромбиновое время, требуется тщательное наблюдение. Статины: повышает уровни симвастатина, ловастатина; рассмотреть возможность применения правастатина, розувастатина. Бензодиазепины: ожидается повышение уровней мидазолама, триазолама и алпразолама; снизить дозу бензодиазепина. Блокаторы кальциевых каналов: ожидается повышение уровней нифедипина и фелодипина, возможно, потребуется уменьшить дозу этих препаратов. Метадон: AUC фармакологически

активного R-энантиомера метадона увеличивается в среднем на 47%; среди 16 пациентов, получавших одновременно метадон и вориконазол в дозе 200 мг/сут, не было зарегистрировано ни проявлений синдрома отмены, ни передозировки метадоном (Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:110). Необходимо применять с осторожностью, поскольку может потребоваться снижение дозы метадона. Препараты сульфонилмочевины: ожидается повышение уровней толбутамида, глипизида и глибурида; следить за уровнем глюкозы в крови. Алкалоиды барвинка: ожидается повышение уровней винкристина и винбластина; уменьшить дозу для снижения нейротоксичности. Фенитоин: уровни вориконазола снижаются, уровни фенитоина повышаются. Рекомендуется применять вориконазол в дозе 400 мг внутрь каждые 12 часов или 5 мг/кг каждые 12 часов. Отслеживать уровни фенитоина. Омепразол: уровни удваиваются, назначать омепразол в половинной дозе. Оральные контрацептивы: AUC этинилэстрадиола увеличивается на 61%, AUC норэтиндрона увеличивается на 53%; повышается риск развития побочных эффектов этих контрацептивов; рекомендуется тщательное наблюдение.

ИП: ритонавир (400 мг 2 раза в сутки) снижает AUC вориконазола на 82%. При приеме ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки AUC вориконазола уменьшается в среднем на 39%; не рекомендуется применять одновременно. (Это относится ко всем ИП, усиленным ритонавиром.) IDV не вступает в лекарственные взаимодействия с вориконазолом; взаимодействия с вориконазолом других, не усиленных ритонавиром ИП (ATV, FPV, NFV) не изучалось (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 года, стр. 81–85).

ННИОТ: при приеме с эфавирензом AUC вориконазола снижается на 77%, AUC эфавиренза при этом увеличивается на 44% — не применять одновременно. Невирапин может ускорять метаболизм вориконазола, а вориконазол может увеличивать концентрации невирапина. Не применять одновременно или тщательно следить за токсическими эффектами невирапина и эффективностью противогрибковой терапии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Со стороны органов зрения: развиваются наиболее часто; 30% в клинических исследованиях; включают нарушении зрительного восприятия, изменение цветового зрения, нечеткость зрения и (или) светобоязнь. Изменения дозозависимы, обратимы и редко требуют прекраще-

ния терапии, но пациенты должны быть предупреждены о них.

medwedi.ru

Сыпь в 6% случаев, включая редкие случаи синдрома Стивенса– Джонсона, многоформной эритемы и токсического эпидермального некролиза.

Гепатотоксичность: повышение активности трансаминаз в 13% случаев; обычно проходит при продолжении приема препарата. Тяжелые нарушения функции печени встречаются редко, но фирмапроизводитель препарата рекомендует регулярно определять активность ферментов печени.

Сообщалось о развитии токсической энцефалопатии при высоких значениях AUC вориконазола (Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:137).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. В экспериментах на грызунах выявлено тератогенное действие; вызывает также пороки развития у кроликов.

ВинРо (WinRho) — см. Анти-D-иммуноглобулин (стр. 342)

КСАНАКС (Xanax) — см. Алпразолам (стр. 170)

ЗАЛЬЦИТАБИН (Zalcitabine, ddC)

Выпуск этого препарата прекращен.

ЗЕРИТ (Zerit) — см. Ставудин (стр. 359)

ЗИАГЕН (Ziagen) — см. Абакавир (стр. 160)

ЗИДОВУДИН (Zidovudine, AZT, ZDV)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Ретровир, Комбивир (зидовудин + ламивудин), Тризивир (зидовудин + ламивудин + абакавир) (GlaxoSmithKline) и генерическое

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска

□AZT: таблетки по 100 мг и 300 мг; раствор для в/в введения

10 мг/мл; раствор для приема внутрь 10 мг/мл

□AZT/3TC: таблетки 300/150 мг (Комбивир)

□AZT/3TC/ABC: таблетки 300/150/300 мг (Тризивир)

Режимы дозирования: AZT — 300 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза

всутки; AZT/3TC или AZT/3TC/ABC — 1 таблетка 2 раза в сутки.

СОЦ: AZT — 365 долл. в месяц; AZT/3TC — 793 долл. в месяц; AZT/3TC/ABC — 1285 долл. в месяц. Сейчас есть в продаже генерик зидовудина по цене 0,50 долл. за таблетку 300 мг (Roxane); стоимость лечения в месяц составляет 30 долл.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: клиренс креатинина <15 мл/мин —

100 мг 3 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки. AZT/3TC: (Комбивир) и AZT/3TC/ABC (Тризивир) не рекомендуется применять при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: AZT, Комбивир — стандартные дозы; Тризивир противопоказан при заболеваниях печени тяжелой степени.

ПРОТОКОЛ ACTG 076: в родах сначала вводят 2 мг/кг в/в в течение часа, затем продолжают введение зидовудина со скоростью 1 мг/кг/час до рождения ребенка.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Зидовудин одобрен FDA в 1987 году на основании контролируемого клинического исследования, в котором было установлено значительное краткосрочное преимущество в предотвращении оппортунистических инфекций, приводящих к СПИДу и летальному исходу (N Engl J Med 1987; 317:185). Ранние исследования (ACTG 019, 076, 175, Concord и др.) ознаменовали начало эпохи антиретровирусной терапии. Несмотря на 15 лет использования, резистентность к зидовудину среди штаммов, передающихся в последнее время, составляет всего около 2–10% (N Engl J Med 2002; 347:385). Зидовудин часто применяется в комбинации с ламивудином (Комбивир), а также в комбинации с абакавиром и ламивудином (Тризивир) в качестве нуклеозидного компонента схем ВААРТ. Эффективность таких схем доказана в полной мере. В ходе клинического исследования ACTG 384 было доказано превосходство схемы AZT/3TC/EFV над схемой ddI/d4T/EFV (N Engl J Med 2003; 349:2293), однако в исследовании Gilead 934 было показано превосходство схемы TDF/FTC/EFV на схемой AZT/3TC/EFV по таким параметрам, как снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл (80% и 70% соответственно), частоте токсических эффектов, приросту количества лимфоцитов CD4 через 48 недель (+90 мкл-1 и +58 мкл-1), а также частоте прекращения терапии из-за побочных эффектов (4% и 9% соответственно; N Engl J Med 2006; 354:251). Обследование участников исследования через 96 недель выявило более выраженную потерю жировой клетчатки на конечностях и большую частоту обнаружения мутации

M184V у пациентов в группе AZT/3TC (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:535).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутации резистентности к тимидину (МРАТ) — 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E. При наличии 3–6 мутаций возникает снижение чувствительности в 100 раз. У 5–10% получавших зидовудин + диданозин в качестве схемы терапии из 2 НИОТ закреплялся комплекс мутаций Q151M, у еще большего количества пациентов у вируса закреплялась вставка Т69S; обе эти мутации вызывают резистентность высокого уровня к зидовудину, диданозину, зальцитабину, ставудину, ламивудину и абакавиру. Мутация М184V, вызывающая резистентность высокого уровня к ламивудину, замедляет развитие резистентности или повышает чувствительность к зидовудину при отсутствии других МРАТ. Она может также предотвратить появление МРАН, которые в настоящее время встречаются очень редко. Исследования групп пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции показывают, что у 2–10% выделенных изолятов

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Побочные эффекты, характерные для всего класса препаратов:

считается, что все НИОТ вызывают лактацидоз, часто с жировой дистрофией печени, но в большей степени этот побочный эффект характерен для ставудина и зальцитабина, и в меньшей степени — для диданозина и зидовудина. Это осложнение необходимо заподозрить у пациентов с повышенной утомляемостью, болями в животе, тошнотой, рвотой и одышкой. Лабораторные анализы показывают повышение уровня лактата в сыворотке крови, повышение активности КФК, АЛТ и (или) ЛДГ, снижение уровня бикарбонатов в сыворотке крови ± увеличение анионной разницы. КТ брюшной полости или биопсия печени могут выявить признаки жировой дистрофии печени. Это осложнение представляет угрозу для жизни. Беременные и женщины, страдающие ожирением, принадлежат к группе повышенного риска. Необходимо прекратить прием НИОТ или заменить препарат на другой НИОТ, с малой вероятностью нарушающий функцию митохондрий — тенофовир или абакавир. Липоатрофия, часто возникающая на фоне терапии ставудином или комбинацией ставудина и диданозина, также развивается при терапии зидовудином. В исследовании ACTG 384 липоатрофия наблюдалась как в группе ddI + d4T, так и в группе AZT + 3TC, но у пациентов, получавших AZT + 3TC, она развивалась медленнее.

Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через 2–6 недель терапии.

Канцерогенность: продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людей неизвестен.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременно с рибавирином назначать с осторожностью. Аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном применении с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом in vitro; антагонизм с ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo. Клинические последствия взаимодействия с ганцикловиром неизвестны. Метадон повышает уровни зидовудина на 30–40%; зидовудин не влияет на уровни метадона (J Acquir Immune Defic Syndr 1998; 18:435). Зидову-

дин обычно не рекомендуется применять одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетения кроветворения. Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костный мозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин, сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину. Пробенецид повышает уровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожных реакций на пробенецид.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Рекомендуется назначать беременным после первого триместра для профилактики перинатальной передачи ВИЧ. Результаты недавно проведенных исследований показали, что применение зидовудина в первом триместре беременности может увеличить риск гипоспадии у новорожденного (7/752 и 2/895 соответственно; p

= 0,007) (J Acquir Immune Defic Syndr 2006; PMID 17159659). В проведен-

ных ранее экспериментах на грызунах препарат оказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным. Исследования на людях выявили соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери 0,85. Длительное введение высоких доз препарата

беременным самкам грызунов приводило к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–medwedi12% новорожденных.ruсамок (Fund Appl Toxicol

1996; 32:148). Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно, поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей, кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогда как зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой. Французские исследователи выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999; 354:1084). Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ нескольких когорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, не выявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологических осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med 2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805; JAMA 1999; 281:151; J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 20:464). Экспертная комиссия Национальных институтов здоровья (США) пришла к выводу о том, что риск перинатальной передачи перевешивает гипотетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии. Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске. В настоящее время в регистре случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности собрано достаточно данных, чтобы можно было выявить увеличение риска пороков развития плода в 2 раза. Частота пороков развития плода у матерей, получавших зидовудин во время беременности, составляет 2,9% (43 случая на 1459 живорожденных) тогда как среди населения США в целом этот показатель равен 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 30 августа 2006 года).

Обширные исследования и опыт в полной мере подтверждают эффективность и безопасность зидовудина для снижения перинатальной передачи ВИЧ (N Engl J Med 1994; 331:1173). Это преимущество связано со снижением вирусной нагрузки у матери (N Engl J Med 1996; 335:1621), а также с другими факторами, которые еще не до конца изучены. Более современные исследования показывают, что показатели перинатальной передачи значительно ниже при ВААРТ, чем при монотерапии зидовуди-

ном (0–2% и 8,8% соответственно) (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:484). Согласно клиническим стандартам DHHS от октября 2006 года, беременным с вирусной нагрузкой >1000 копий/мл или количеством лимфоцитов CD4 <350 мкл-1 следует назначать ВААРТ, а в случае, когда количество лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 и вирусная нагрузка <1000 копий/мл, можно ограничиться монотерапией зидовудином для профилактики перинатальной передачи ВИЧ. Комбинация зидовудина и ламивудина — наиболее предпочтительная базовая нуклеозидная комбинация для включения в схемы ВААРТ, назначаемые беременным (клинические стандарты DHHS, «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в

США» от 10 октября 2006 года, стр. 95).

ЗИТРОМАКС (Zithromax) — см. Азитромицин (стр. 186)

ЗОВИРАКС (Zovirax) — см. Ацикловир (стр. 166)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции