6 курс / Кардиология / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

при других сочетаниях МРАТ и повышается при наличии мутации 184V. На фоне приема TDF/ABC и TDF/ddI происходит закрепление мутации 65R, которая вызывает резистентность ко всем трем препаратам, а также к 3TC и FTC (Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1413). У штаммов вирусов, выделенных из крови 14 участников клинического исследования Gilead 903 с недостаточным вирусологическим ответом через 96 недель от начала терапии, не было выявлено мутации резистентности K65R. Вставка Т69 вызывает значительную потерю чувствительности (Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:992), однако чувствительность сохраняется при наличии комплекса Q151M. Частичная фенотипическая чувствительность может сохраняться несмотря на наличие мутации K65R, если присутствует также мутация М184V.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: от 25% (натощак) до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира.

Т1/2: 12–18 часов; период полувыведения из клетки — >60 часов.

Выведение: почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Атазанавир: AUC атазанавира снижается на 25%, а AUC тенофовира увеличивается на 28%; применять стандартные дозы тенофовира + ATV/r (300/100 мг) 1 раз в сутки.

Диданозин (EC): AUC диданозина увеличивается на 50–60%, что теоретически увеличивает риск развития периферической нейропатии и панкреатита. Одновременно с тенофовиром диданозин следует назначать в низких дозах (например, пациентам весом >60 кг назначают Видекс ЕС 250 мг 1 раз в сутки; <60 кг — Видекс ЕС 200 мг 1 раз в сутки). С другой стороны, комбинация ddI/TDF, возможно, характеризуется низкой противовирусной активностью, на что указывает высокая частота неэффективности терапии при применении этой комбинации с добавлением эфавиренза или невирапина (AIDS 2005; 19:695; Antivir Ther 2005; 10:171; AIDS 2005; 19:213). В еще одной публикации сооб-

щалось, что применение TDF/ddI в качестве базовой комбинации НИОТ приводит к достаточному вирусологическому, но слабому иммунологи-

ческому ответу (AIDS 2005; 19:569; Clin Infect Dis 2005; 41:901; AIDS

2005; 19:1107). Недостаточный прирост лимфоцитов CD4 объясняют неоптимальным подбором дозы диданозина при применении его в комбинации с тенофовиром (AIDS 2005; 19:1987).

Ганцикловир, валганцикловир, пробенецид и цидофовир конкури-

руют с тенофовиром за активную секрецию канальцами почек, в результате чего повышается уровень тенофовира или одновременно применяемого лекарственного препарата; требуется настороженность в отношении возможных побочных эффектов. Лопинавир: при одновременном применении лопинавир повышает уровни тенофовира на 30%, но в клинических исследованиях это не приводило к усилению побочных эффектов или необходимости коррекции дозы. Дарунавир: концентрации и AUC тенофовира увеличивались в среднем на 20–25%. Применять в стандартных дозах, но при этом отслеживать проявления нефротоксического действия тенофовира.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Расстройства ЖКТ: сообщалось о нечастых случаях расстройства ЖКТ. У получавших тенофовир пациентов, чаще, чем в группе плацебо, наблюдался метеоризм.

Нефротоксичность. Применение тенофовира и близких к нему препаратов (адефовира и цидофовира) может вызывать нарушение функции почек, в том числе синдром Фанкони, для которого характерны гипофосфатемия, гипоурикемия, протеинурия, нормогликемическая глюкозурия; у некоторых больных развивается острая почечная недостаточ-

ность (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:269; AIDS 2004; 18:960; Clin Infect Dis 2003; 37:e174). На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема препарата (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:269). К факторам риска относятся низкая масса тела, наличие заболевания почек на момент начала терапии (Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2733) и сопутствующий прием неф-

ротоксических препаратов. У пациентов с исходно нормальной функци-

ей почек крайне низкая частота развития нефротоксических побочных эффектов. Анализ данных 600 участников исследования GS 903, у которых расчетный показатель клиренса креатинина составлял >60 мл/мин, а уровень фосфора в сыворотке был не ниже 2,2 мг/дл, показал, что через 144 недели средние уровни креатинина и фосфора не отличались от исходных (Nephrol Dial Transplant 2005; 20:743). По результатам другого исследования, только у 9 (0,9%) из 1058 получавших тенофовир пациентов было зарегистрировано повышение уровня сывороточного креатинина, которое нельзя было объяснить другими причинами, кроме побочного действия тенофовира (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1489). В еще одном исследовании было обнаружено снижение клиренса креатинина в некоторых клинических когортах (Clin Infect Dis 2005; 40:1194). В частности, при анализе базы данных клиники Мура при больнице Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Moore Clinic database) было установлено, что у 344 получавших тенофовир пациентов через год от начала терапии клиренс креатинина снижался несколько в большей степени, чем у 314 пациентов контрольной группы, получавших другие НИОТ (снижение на 8 мл/мин и 4 мл/мин соответственно) (Clin Infect Dis 2005; 40:1194). На основании всего вышеизложенного моно сделать вывод о том, что тенофовир может оказывать нефротоксическое действие, однако нечасто и, как правило, нетяжелой степени. Тем не менее, сообщалось о случаях тяжелого лекарственного поражения почек, в том числе о случаях острой почечной недостаточности.

Для оценки функции почек (которую следует выполнять регулярно) необходимо определять клиренс креатинина, поскольку уровень креатинина в сыворотке крови — недостаточно чувствительный показатель. Формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина для мужчин:

Масса (кг) х (140–возраст в годах)

Клиренс креатинина (мл/мин) =

72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Для женщин полученный по этой формуле результат следует умножить на 0,85.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Режимы дозирования тенофовира при почечной недостаточности приведены выше, см. «Почечная недостаточность» (таблица 5.53).

Обследование на синдром Фанкони должно включать определение уровня фосфатов в сыворотке крови, уровня глюкозы в крови, уровня калия в сыворотке крови и уровня глюкозы в моче. В случае выраженного снижения клиренса креатинина или снижения содержания фосфатов в сыворотке крови до уровня <1,0 мг/дл, которые нельзя объяснить другими причинами, кроме побочного действия тенофовира, следует решить вопрос об отмене тенофовира.

Другие: в контролируемых клинических исследованиях частота лабораторных и клинических побочных эффектов в группе тенофовира и группе, получавшей плацебо, была сопоставима.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В экспериментах на макаках у новорожденных наблюдалась выраженная задержка внутриутробного развития и снижение пористости костной ткани (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:207). У детенышей макак наблюдалась деминерализация костной ткани (AIDS 2002; 16:1257). В связи с выявленными изменениями костной ткани, связанными с приемом препарата, и ограниченным опытом применения рекомендуется с осторожностью применять препарат во время беременности.

ТЕЛЗИР (Telzir) — см. Фосампренавир (стр. 258)

ТЕСТОСТЕРОН (Testosterone)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Тестостерона ципионат (различные производители генериков).

Тестостерона энантат (различные производители генериков).

Тестостероновый скротальный (наклеиваемый на кожу мошонки)

пластырь (пластырь Тестодерм, Alza Pharmaceuticals).

Тестостероновый нескротальный пластырь (Андродерм, Watson).

Тестостероновый гель (Андрогель, Unimed, Тестим, Auxilium).

Тестим — 1% гель

Тестостерон в защечных (буккальных) таблетках (Стриант, Columbia Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: ампулы по 100 и 200 мг/мл по 20,60

долл./200 мг.

Андродерм, 24-часовой пластырь, по цене 3,14 долл. за 2,5 мг или

7,19 долл. за 5,0 мг;

Андрогель упаковка 5 г — 7,78 долл.

Стриант, защечные таблетки

ПОКАЗАНИЯ (только для мужчин, если не указано иное):

Гипогонадизм: в норме уровень тестостерона у взрослых мужчин в 8 часов утра находится в пределах 300–1000 нг/дл, что соответствует точке максимума на суточной кривой. Проведенные ранее исследования выявили умеренный дефицит тестостерона (уровни тестостерона

были немного ниже нижнейmedwediграницы нормы) .уru45% больных СПИДом и

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

В/м: 200–400 мг в/м каждые 2 недели. Может потребоваться индивидуальный подбор дозы и интервалов между введением препарата; многие специалисты назначают 100–200 мг в/м каждую неделю для самостоятельного введения, чтобы избежать падения уровня тестостерона на второй неделе; при истощении часто назначают 300–400 мг тестостерона каждые две недели, постепенно уменьшая дозу до 200 мг по мере восстановления веса, или комбинируют препарат с другими анаболическими стероидами. Для заместительной терапии назначают

100 мг в неделю (Clin Infect Dis 2003; 36:S73).

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС). Преимущества:

препарат быстро всасывается, скорость его поступления в организм стабильна и легко контролируется, препарат не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, нет необходимости во внутримышечных инъекциях и, вероятно, при применении трансдермальных систем в меньшей степени происходит атрофия и сморщивание яичек. Разработано три вида трансдермальных систем: скротальный пластырь (Тестодерм), нескротальный пластырь (Андродерм) и гель для нанесения на кожу (Андрогель). Скротальные пластыри (Тестодерм) обеспечивают поступление в организм 4 или 6 мг тестостерона в сутки. Уровни тестостерона в сыворотке крови достигают пика за 3–8 часов. Через месяц нужно измерить утренний уровень тестостерона. Пластырь Андродерм включает резервуар с жидкостью, содержащей 12,2 мг тестостерона (высвобождается 2,5 мг тестостерона в сутки), или резервуар с жидкостью, содержащей 24,3 мг тестостерона (высвобождается 5 мг тестостерона в сутки). Обычно применяют систему, высвобождающую 5 мг тестостерона в сутки. Андрогель или Тестим втираются в кожу, начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки, и обладают тем важным преимуществом, что позволяют регулировать дозу в зависимости от уровней тестостерона в сыворотке крови.

ПРЕПАРАТ СТРОГОЙ ОТЧЕТНОСТИ: категория С(III) (См. стр. 159).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: плохое всасывание и быстрый метаболизм при приеме внутрь. Эфиры тестостерона для инъекций (ципионат и энантат тестостерона) медленно абсорбируются из мест в/м введения.

Выведение: метаболизируются в печени до 17-кетостероидов, которые выделяются с мочой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: андрогенные эффекты, в том числе акне, приливы, гинекомастия, повышение либидо, приапизм и отеки. Другие побочные явления включают увеличение частоты и длительности периодов апноэ во время сна, отложение солей, повышение гематокрита, возможно повышение риска развития саркомы Капоши; тестостерон способствует развитию рака грудной железы или простаты. У женщин возможна вирилизация с изменением тембра голоса, гирсутизмом и гипертрофией клитора. Андрогены могут вызывать холестатический гепатит. Пластыри могут вызывать местные реакции, особенно зуд; реже наблюдается появление волдырей, покраснения кожи или болей в месте аппликации пластыря.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х.

ТАЛИДОМИД (Thalidomide)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Таломид (Celgene)

ФОРМА ВЫПУСКА И ЦЕНА: капсулы по 50, 100 и 200 мг; 144,65 долл. за капсулу 100 мг.

ПРИОБРЕТЕНИЕ. Талидомид утвержден FDA для продвижения на рынке по программе ограниченного распространения под названием «Просветительская программа о талидомиде и соблюдении мер безопасности при его назначении» (STEPS). Программа направлена на полное устранение риска врожденных пороков развития при приеме талидомида. Проводится регистрация всех врачей, назначающих препарат, пациентов, которым этот препарат назначается, и фармацевтов, отпускающих его. Обязательны получение информированного согласия, тщательное консультирование, строгая отчетность, а также опросы пациентов. Талидомид могут назначать только врачи, зарегистрированные в STEPS. Для регистрации и получения необходимых бланков звоните по тел. 888-423-5436 (допол-

нительно нажать 1). Требования для назначения препарата: 1) согла-

сие пациента на проведение консультирования, как указано в бланке информированного согласия; 2) заполнение пациентом бланка информированного согласия, одну копию которого необходимо отправлять в Бостонский Университет; 3) заполнение врачом контрольной анкеты. Паци-

ент регистрируется для участия в программе, если он: 1) согласен использовать два надежных метода контрацепции; 2) регулярно проходит анализы на беременность (женщины); 3) использует латексные презервативы при половых контактах с женщинами (мужчины); 4) согласен участвовать в обязательном конфиденциальном анкетировании. Аптеки для

продажи талидомида должны зарегистрироваться, дав официаль-

ное согласие на: 1) сбор и хранение форм информированного согласия; 2) регистрацию пациентов по телефону или факсу; 3) отпуск препарата в дозе, достаточной не более чем на 28 дней, и не позднее, чем через 7 дней после выдачи рецепта; 4) сверку с регистром пациентов при повторном отпуске препарата пациенту.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 888-423-5436 (дополнительно нажать 2)

МАРКИРОВКА FDA: утвержден для лечения умеренной и тяжелой узло-

ватой эритемы прокаженных (erythema nodosum leprosum).

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ. Обычная доза составляет 50–200 мг/сут, чаще всего 100 мг/сут перед сном, чтобы уменьшить седативный побочный эффект. Обычно начинают с 100–200 мг/сут и постепенно снижают дозу до 50 мг/сут или назначают прием препарата через день (J Infect Dis 2001; 183:343). Дозы выше 200–300 мг/сут переносятся плохо (N Eng J Med

1997; 336:1487; Clin Infect Dis 1997; 24:1223).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Предполагаемый механизм действия при истощении (кахексии), обусловленной ВИЧ-инфекцией, состоит в снижении выработки ФНО-альфа (J Exp Med 1991; 173:699). Талидомид также

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

обладает множеством других противовоспалительных и иммуномодуля-

торных свойств (Int J Dermatol 1974; 13:20; Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:5974; Mol Med 1995; 1:384; J Exp Med 1993; 177:1675; J Acquir Immune Defic Syndr 1997; 13:1047).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Афтозные язвы. В плацебо-контролируемом исследовании эффективности талидомида (200 мг/сут) при лечении пациентов с афтозными язвами полости рта ответ на терапию наблюдался у 16 из 29 пациентов (53%) в группе, получавшей талидомид, и у 2 из 28 (7%) в группе, получавшей плацебо (N Engl J Med 1997; 336:1489). В плацебоконтролируемом клиническом исследовании талидомида ACTG 251 участвовали 45 пациентов с афтозными язвами полости рта или пищевода. Начальная доза талидомида составила 200 мг/сут в течение 4 недель, затем пациентам, у которых наблюдалось клиническое улучшение, дозу снизили до 100 мг/сут, а тем, у кого улучшения не произошло — увеличили до 400 мг/сут. Среди 23 пациентов, получавших талидомид, у 14 (61%) уже через 4 недели была достигнута полная ремиссия, а в целом полная ремиссия или частичное улучшение состояния наблюдалось у 21 (91%) пациентов. В другом исследовании ACTG, включавшем пациентов с афтозными язвами пищевода, прием талидомида (200 мг/сут) в течение 4 недель привел к полному излечению 8 человек из 11 (73%) (J Infect Dis 1999; 180:61). Язвы обычно заживают через 7–28 дней. Стандартная доза при афтозных язвах составляет 100–200 мг/сут, с увеличением дозы до 400–600 мг/сут при отсутствии реакции на лечение; после полного заживления следует прекратить прием или принимать профилактическую дозу 50 мг/сут (J Am Acad Dermatol 1993; 28:271).

Истощение. Два плацебо-контролируемых исследования и три открытых исследования показали, что прием талидомида (в суточной дозе 50–300 мг) на протяжении 2–12 недель сопровождался значимым увеличением веса. В наиболее крупном клиническом исследовании было обнаружено, что применение дозы 100 мг/сут в течение 8 недель приводило к приросту веса тела в среднем на 1,7 кг по сравнению с группой плацебо; половина прироста приходилась на тощую массу тела

(AIDS Res Hum Retroviruses 2000; 16:1345). Рекомендуется применять препарат в дозе 100 мг/сут, поскольку более высокие дозы не обеспечивают дополнительную прибавку веса, но усиливают побочные эф-

фекты (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S74).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2797)

Биодоступность: хорошо всасывается.

Т1/2: 6–8 часов. Пиковый уровень для дозы 200 мг составляет 1,7 мкг/мл; для подавления синтеза ФНО-альфа необходим уровень >4

мкг/мл (Proc Natl Acad Soc USA 1993; 90:5974; J Exp Med 1993; 177:1675; J Acad Dermatol 1996; 35:969). Содержится ли талидомид в сперме, неизвестно.

Выведение: механизмы, не связанные с почками, в первую очередь — неферментативный гидролиз в плазме до множественных метаболитов. Рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушениях работы печени или почек нет.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Менее частые побочные явления включают головокружение, изме-

нения настроения, брадикардию, тахикардию, горький привкус во рту, головную боль, тошноту, зуд, сухость во рту, сухость кожи, артериальную гипотензию.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: наибольшие опасения вызыва-

ет применение препарата у женщин детородного возраста, которые одновременно получают препараты, влияющие на эффективность противозачаточных средств, такие как рифамицины и, возможно, ИП и ННИОТ. Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих побочный седативный эффект или периферическую нейропатию, может усилить частоту и тяжесть этих побочных эффектов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: Категория Х (противопоказан).

3TC — см. Ламивудин (стр. 291)

ТИПРАНАВИР (Tipranavir, TPV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Аптивус (Boehringer Ingelheim)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 250 мг по 9,31 долл. за капсулу; 1117,50 долл. в месяц.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-556-8317; http://us.boehringer- ingelheim.com/about/philanthropy/Patient_Assistance_Program.html

СТАНДАРТНЫЙ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: TPV/r, 500/200 мг 2 раза в сутки во время еды.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: капсулы типранавира можно хранить при комнатной температуре (до 25°C или 77°F) не более 60 дней. В холодильнике капсулы можно хранить до истечения срока годности.

ПРЕИМУЩЕСТВА. 1) Активен в отношении большинства штаммов ВИЧ, резистентных к ИП; 2) установлена эффективность препарата в составе схем спасения

НЕДОСТАТКИ. 1) Характерные побочные эффекты препаратов класса ИП, включая непереносимость со стороны ЖКТ, повышение активности трансаминаз и гиперлипидемию; 2) снижение эффективности при наличии у вируса полирезистентности к ИП (см. «Резистентность»); 3) многочисленные лекарственные взаимодействия и невозможность комбинирования с другими ИП; 4) необходимость добавления ритонавира в дозе 400 мг/сут для усиления; 5) более высокая частота развития лекарственного гепатита и гиперлипидемии по сравнению с другими ИП; 6) предостережение в черной рамке о наличии риска внутричерепного кровоизлияния и печеночной недостаточности; 7) режим приема 2 раза в сутки.

ПОКАЗАНИЯ. Препарат показан пациентам, уже получавшим несколько схем АРТ, у которых установлена полирезистентность вируса к ИП с сохранением чувствительности к типранавиру. Типранавир необходимо усиливать ритонавиром; былоmedwediпоказано, что он.ruнаиболее эффективен в