6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

в 2,3-6,9 раза у пациентов с ФП без признаков ревматического поражения МК (так называемая неклапанная ФП) по сравнению с контрольной группой без ФП [167]. При клапанной ФП, например, когда ФП связана с ревматическим поражением МК, риск тромбоэмболий повышен в 17 раз [168]. Риск тромбоэмболий при неклапанной ФП является негомогенным, связан с наличием клинических факторов риска.

ФАКТОРЫ РИСКА ИНСУЛЬТА

Результаты когортных данных одного эпидемиологического исследования (Фремингемского) и анализа клинических исследований в группах пациентов, не получавших варфарин, идентифицировали клинические и эхокардиографические факторы риска, связанные с повышенным риском инсульта [167]. Однако эти факторы риска являются отражением только тех параметров, которые были проспективно документированы в исследованиях. Так, например, поражение периферических артерий систематически не оценивалось в клинических исследованиях.

Всистематическом обзоре, выполненном в виде части руководства Национального института здоровья и клинического мастерства Соединенного Королевства (United Kingdom National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE) по ведению пациентов с ФП, идентифицированы предикторы риска инсульта у пациентов с ФП: анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки (или тромбоэмболии), старший возраст, артериальная гипертензия, органические заболевания сердца (дисфункция или гипертрофия ЛЖ) [169]. В этом обзоре в популяции пациентов с ФП значимость следующих факторов риска не обладала достаточной доказательностью: сахарный диабет, женский возраст и другие параметры; хотя в целом диабет считается важным фактором риска инсульта.

Всистематическом обзоре факторов риска инсульта при ФП, проведенном Рабочей группой по риску инсульта, события (инсульт, транзиторная ишемическая атака, тромбоэмболии) в анамнезе (относительный риск 2,5, в среднем 10% в год), старший возраст (относительный риск 1,5 в десятилетие), анамнез гипертензии (относительный риск 2,2) и сахарный диабет (относительный риск 1,7) были наиболее значимыми независимыми факторами риска [170]. Женский пол вновь был недостаточно ассоциирован с риском инсульта, а значимость СН или ИБС оказалась "неубедительной".

При наличии факторов риска пациенты с пароксизмальной ФП имеют такой же риск инсульта, как пациенты с персистирующей и постоянной формами [171]. Пациенты с изолированной ФП (без поражения клапанов сердца, ‹60 лет, без анамнеза или ЭхоКГ-признаков заболевания сердца) имеют очень низкий кумулятивный риск инсульта, около 1,3% в течение 15 лет [18, 172]. В этой группе при пароксизмальной и при постоянной ФП сердечно-сосудистые события происходят с одинаковой частотой. У всех пациентов с изолированной ФП цереброваскулярные события возникали уже на фоне как минимум 1 фактора риска (гипертензия, СН или диабет), и большинство этих пациентов не принимали антиагрегантов или антикоагулянтов на момент инсульта. Таким образом, вероятность инсульта у молодых пациентов с изолированной ФП повышается только после многих лет течения заболевания (как минимум 25), со старением или развитием гипертензии. Эти данные подчеркивают важность повторной оценки факторов риска инсульта с течением времени.

По результатам многовариантного анализа единственным независимым ЭхоКГ-фактором риска инсульта является наличие умеренно выраженной систолической дисфункции ЛЖ при трансторакальной эхокардиографии [173]. При чреспищеводной ЭхоКГ обнаружение тромбов ЛП (см. рис. 29.17), сложных бляшек на аорте, спонтанного эхоконтрастирования и низкой скорости кровотока в ушке ЛП предложены как предикторы инсульта и тромбоэмболий [168].

В табл. 29.5 приведены категории риска инсульта или системных эмболий для пациентов с неклапанной ФП и дополнительными факторами риска.

Таблица 29.5. Факторы риска инсульта и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий

*У пациентов с тиреотоксикозом, антикоагулянтная терапия должна основываться исходя из наличия других факторов риска инсульта, как представлено ранее. ** Документированная при ЭхоКГ, радионуклидной вентрикулографии, катетеризации сердца, МРТ сердца и т.д.

***Сосудистые заболевания - это ИМ, некоронарный атеросклероз (аорты, сонных артерий, артерий нижних конечностей и т.д.). **** При искусственных клапанах антикоагулянтная терапия осуществляется исходя из МНО более 2,5.

"Безусловные" факторы риска (ранее назывались факторами "высокого риска") ассоциированы с повышенной вероятностью инсульта и тромбоэмболий: инсульт, транзиторная ишемическая атака, или тромбоэмболии в анамнезе; пожилой возраст (≥75 лет); поражение клапанов сердца (митральный стеноз или протезированные клапаны сердца).

"Комбинационные" факторы риска (ранее назывались факторами "умеренного риска"): СН, (особенно умеренная или выраженная дисфункция ЛЖ, произвольно определенная как ФВ ≤40%), артериальная гипертензия и сахарный диабет. Необходимо помнить, что эти факторы риска обладают кумулятивным эффектом, и при наличии двух и более "комбинационных" факторов риска вероятность развития инсульта такова, что требует терапии антикоагулянтами.

Менее достоверные "комбинационные" факторы риска (ранее назывались "менее достоверными факторами риска") имеют меньшую степень доказательности связи с риском инсульта и тромбоэмболий. К ним относятся женский пол, возраст 65-74 года и сосудистые заболевания (в частности, инфакт миокарда, сложные бляшки на аорте, поражение периферических сосудов). Существуют противоречивые данные о тиреотоксической природе ФП как независимого фактора риска инсульта. Таким образом, антитромботическое лечение должно основываться на наличии достоверных факторов риска.

Для идентификации клинических факторов риска инсульта были разработаны различные схемы. Наиболее простой и испытанной является схема CHADS2 (СН, гипертензия, возраст, диабет, инсульт вдвойне) [см. табл. 29.1]. Шкала риска CHADS2 основана на балловой системе, анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки добавляют 2 балла; возраст >75 лет, анамнез гипертензии, диабета или недавней СН добавляют по одному баллу. Как показано в табл. 29.6, существует четкая связь между количеством баллов по шкале CHADS2 и частотой возникновения инсульта [174]. Первичная оценка достоверности этой схемы классифицировала 0 баллов как низкий риск, 1-2 балла как умеренный риск и > 2 как высокий риск.

Таблица 29.6 Шкала CHADS2 и частота инсульта

* Установленная частота получена при мультивариантном анализе, принимая во внимание отсутствие приема аспирина.

Примечание: Изменено (с разрешения): Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke; results from the National Registry of Atrial Fibrillation // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2864-2870.

Рабочая группа по инсульту при ФП [175] выполнила сравнение 12 схем стратификации риска инсульта у пациентов с неклапанной ФП. Авторы установили существенные, клинически значимые различия между этими схемами. Большинство из них обладали умеренной предсказательной точностью.

Шкалы риска инсульта имели только умеренную предсказательную способность, с с-статистикой 0,56-0,63 [176]. По различным схемам доля пациентов определенной категории риска значительно варьировала; например, доля пациентов высокого риска колебалась в пределах 16,4-80,4%. По шкале CHADS2 большинство пациентов были распределены в группу "умеренного риска", в прогнозировании инсульта с-статистика была равна 0,58.

Тем не менее с учетом частоты неадекватной пероральной антикоагуляции у пациентов с ФП, шкала CHADS2 в настоящее время является наиболее простой и достоверной системой определения исходного риска инсульта. Другие, менее ратифицированные факторы риска инсульта и схемы выявления риска кровотечения необходимо применять вместе с клинической оценкой для принятия решения об оптимальной антитромботической терапии у пациентов с "промежуточным риском" инсульта.

ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Риск инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП связан с целым рядом подлежащих патофизиологических механизмов [177].

При ФП "нарушение кровотока" проявляется в виде стаза крови в ЛП, снижения скорости кровотока в ушке ЛП и визуализации спонтанного эхоконтрастирования при чреспищеводной эхокардиографии. Ушко ЛП представляет собой слепой карман с выраженной трабекулярностью внутренней поверхности (рис. 29.18, A). Чем меньше скорость кровотока из ушка ЛП, тем выше риск формирования тромбов в его полости [178]. На некропсийном материале объем ушка ЛП (по методике слепков) составил 0,7-19,2 мл (рис. 29.18, Б) [179]. Существует также значительная вариабельность размеров устья ушка ЛП (5-27 мм) и его максимального диаметра (10-40 мм). Ушко ЛП у пациентов с верифицированной ФП имело больший размер, чем у пациентов без аритмии. Персистирование ФП сопровождается структурным ремоделированием [180], дальнейшим снижением функции ушка ЛП.

Рис. 29.18. Разрез через ушко левого предсердия (A). Виден МК и требекулярная часть стенки ЛП. Объем ушка ЛП измерен с помощью заливки при патологоанатомическом исследовании (Б). Определено, что объем сильно варьирует и находится в пределах 0,7- 19,2 мл. Материал предоставлен: Dr. Andreas Göette, Королевская больница Бромптона, Великобритания.

"Изменения сосудистой стенки", особенно анатомические и структурные, при ФП включают прогрессирующую дилатацию предсердий, повреждение эндокарда и отечно/фиброэластическую инфильтрацию экстрацеллюлярного матрикса. Ушко ЛП - основной источник эмболий у пациентов

с ФП [181], при неклапанной ФП в 91% эмболы исходят из ушка ЛП. На рис. 29.17 представлено ушко ЛП с тромбом (чреспищеводная ЭхоКГ).

"Изменения компонентов крови" при ФП широко освещены в литературе и включают активацию гемостаза и тромбоцитов, а также воспаление и патологические изменения фактора роста [177]. "Триада" нарушений: локальный кровоток, сосудистая стенка и компоненты крови - представляет собой триаду тромбогенеза Вирхова и сочетается с протромботическим гиперкоагуляционным статусом при ФП, что было впервые описано в 1995 г. [182].

МИШЕНИ ЭМБОЛИЙ

Эмболы, возникающие в фибриллирующем ЛП, могут с током крови следовать в любой орган. Однако встречаемость инсульта и клинически значимых системных эмболий при неклапанной ФП значительно отличается от пропорции кровототока в мозге и остальной части тела. Частота возникновения инсульта в 10 раз выше, чем частота системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП без антитромботического лечения. В одном исследовании было показано, что у пациентов с неклапанной ФП и эпизодами периферических эмболий эмболы малого калибра чаще оседали в системе церебральной циркуляции из-за гидродинамических, анатомических и физических факторов, связанных с ФП [183]. Такие факторы, как пожилой возраст, увеличение предсердий и некоторые другие, могут приводить к образованию "более крупных эмболов", которые в силу своего размера могут попросту обходить устье сонной артерии. Однако "немые" эмболии чаще выявляют в общем циркуляторном русле, хотя возникают они и в церебральных артериях [79, 184].

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Необходимость применения антитромботической терапии при ФП была доказана по результатам целой серии клинических исследований [168, 185].

Шкалу CHADS2 следует использовать как первоначальный, быстрый и легко запоминающийся способ оценки риска инсульта, особенно подходящий для непрофильных специалистов. У пациентов с количеством баллов по шкале CHADS2 ≥2 рекомендуется постоянная терапия антикоагулянтами для приема внутрь в индивидуально подобранной дозе с достижением целевого уровня МНО 2-3, при отсутствии противопоказаний.

Подробная оценка вероятности инсульта должна проводится более комплексно. Антикоагуляция с применением антикоагулянтов для приема внутрь (целевое МНО 2-3) необходима у пациентов с одним из "безусловных" факторов риска (табл. 29.7). При наличии двух и более "комбинаторных" факторов риска, также рекомендуется антикоагулянтная терапия. В том случае, если рассматриваются менее достоверные "комбинаторные" факторы, решение о виде антитромботической терапии должно приниматься индивидуально, после обсуждения с пациентом всех "за" и "против".

Пациенты с одним "комбинаторным" фактором риска должны получать лечение либо с применением антикоагулянта для приема внутрь, либо с использованием аспирина в суточной дозе 75-325 мг. Однако у пациентов с промежуточным риском более предпочтительны антикоагулянты для приема внутрь, а не аспирин (табл. 29.7). При наличии одного менее достоверного "комбинаторного" фактора риска, пациенты должны получать либо антикоагулянты для приема внутрь, либо аспирин.

Таблица 29.7. Рекомендации по антитромботической терапии при фибрилляции предсердий

После проведенной беседы пациент может согласиться на использование антикоагулянтов для приема внутрь вместо аспирина для лучшей защиты от ишемического инсульта; особенно если пациент больше дорожит предотвращением инсульта, чем меньшим риском (теоретически)

кровотечения и отсутствием необходимости контроля антикоагуляции при терапии аспирином.

Исследование BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study / Бирмингемское исследование лечения фибрилляции предсердий у пожилых) не продемонстрировало разницы в частоте возникновения больших кровотечений между группами терапии варфарином (МНО 2-3) и аспирином (в дозе 75 мг) у пожилых пациентов с ФП [186].

Пациенты с отсутствием безусловных и комбинационных факторов риска (особенно пациенты ‹65 лет с изолированной ФП) могут как получать аспирин (суточная доза 75-325 мг), так и не получать антитромботического лечения. Последний вариант возможен по причине ограниченных данных о преимуществе аспирина в данной группе пациентов и потенциальных побочных действий [187].

В табл. 29.7 приведено руководство по антитромботической терапии при ФП.

ТЕРАПИЯ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

Преимущество профилактической терапии антикоагулянтами для приема внутрь при неклапанной ФП было продемонстрировано в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях.

Первая работа - AFASAK (Danish Atrial Fibrillation, ASpirin, Anti-Koagulation, Дат-ское исследование по фибрилляции предсердий, аспирину и антикоагулянтам) показала снижение относительного риска инсульта на 54% при использовании антикоагулянтов для приема внутрь [188]. Позднее в других контролируемых рандомизированных исследованиях были показаны сходные результаты.

Метаанализ этих исследований показал выраженное снижение относительного риска на 64%, что соответствовало снижению абсолютного риска всех инсультов на 2,7% в год [189]. При учете только ишемического инсульта терапия варфарином снижала относительный риск на 67% (рис. 29.19). Необходимо отметить, что указанная степень снижения риска была

продемонстрирована у пациентов, ориентированных на получение антикоагулянтов для приема внутрь. Среди пациентов, действительно принимавших препарат, снижение относительного риска было поразительно высоким - 85%. Смертность от всех причин была значительно ниже (на 26%) при применении варфарина в подобранной дозе, в отличие от группы контроля. Риск внутричерепных кровотечений был небольшим.

Рис. 29.19. Метаанализ случаев ишемического инсульта/системной тромбоэмболии при подобранной дозе антикоагулянтов для приема внутрь при ФП. Источник: Lip GYH, Edwards

SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and xilmelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis // Thromb. Res. - 2006. - Vol. 118. - P. 321-333.

Важно заметить, что в эти исследования не включались пациенты с низким риском эмболий и значительным риском кровотечений, а также пациенты с очень высоким риском эмболий. В последнюю группу относятся пациенты с протезированными клапанами, ревматическим поражением клапанов сердца и с гипертрофической кардиомиопатией. У них антикоагулянты для приема внутрь строго рекомендованы, хотя преимущество такой терапии не было продемонстрировано в рандомизированных клинических исследованиях. ФП при тиреотоксикозе часто относят к категории очень высокого риска, несмотря на отсутствие надежной доказательной базы.

По результатам цитированных выше клинических исследований лечение антикоагулянтами для приема внутрь строго показано пациентам с ФП при наличии "безусловного" или двух и более "комбинационных" факторов риска инсульта, если нет противопоказаний.

ТЕРАПИЯ АНТИАГРЕГАНТАМИ

Результаты восьми независимых рандомизированных контролируемых исследований (общее количество пациентов 4876) показали профилактический эффект антиагрегантной терапии (в основном ацетилсалициловой кислоты) на риск тромбоэмболий у пациентов с ФП [189]. Аспирин сравнивался с плацебо и отсутствием лечения в семи исследованиях. Метаанализ этих работ показал, что аспирин был ассоциирован со статистически незначимым 19% снижением вероятности инсульта. Абсолютный риск снижался на 0,8% в год при первичной профилактике и на 2,5% в год при вторичной профилактике [189]. Метаанализ всех рандомизированных данных по сравнению терапии антиагрегантами с плацебо и контрольными группами показал снижение риска на 22%.

В клинических исследованиях доза аспирина значительно варьировала от 50 до 1300 мг в сутки. Более того, большинство благоприятных эффектов аспирина было получено в исследовании SPAF-I, которое показало снижение риска инсульта на 42% при приеме аспирина по сравнению с плацебо [190]. В этом исследовании наблюдалось расхождение эффектов аспирина между группой с возможностью приема варфарина (снижение относительного риска на 94%) и группой с невозможным лечением варфарином (снижение относительного риска на 8%). Также аспирин имел меньший эффект у пациентов старше 75 лет и не предупреждал тяжелые и повторные инсульты. Снижение риска при использовании аспирина против плацебо было сопоставимо с применением аспирина у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Учитывая тот факт, что ФП часто сосуществует с сосудистыми заболеваниями, умеренный положительный эффект его применения может быть связан с влиянием на сосудистую патологию.

СРАВНЕНИЕ АНТИКОАГУЛЯНТОВ И АНТИАГРЕГАНТОВ

Прямое сравнение эффекта антикоагулянтов для приема внутрь и АСК было выполнено в девяти исследованиях. Антикоагулянты для приема внутрь обладали значительным примуществом и снижали относительный риск на 39% [189]. Наиболее выраженное снижение относительного риска было получено в исследовании BATFA, где варфарин (целевое МНО 2-3) был лучше аспирина

(75 мг) и снижал вероятность достижения первичных конечных точек на 52%: фатальный или инвалидизирующий инсульт (ишемический или геморрагический), внутричерепное кровоизлияние или клинически значимая артериальная тромбоэмболия. Не наблюдалось различий в частоте больших кровотечений между группами терапии варфарином и аспирином (рис. 29.20) [186].

Рис. 29.20. Варфарин против аспирина для предупреждения инсульта у пожидых пациентов с ФП: Исследование BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study,

Бирмингемское исследование: лечение ФП у пожилых пациентов). Изменено: Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K. et al.; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 493-503.

Анализ более ранних исследований показал, что риск внутричерепных кровоизлияний был в два раза выше при использовании варфарина по сравнению с аспирином, хотя повышение абсолютного риска было невелико (0,2% в год) [189].

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Предпринималось несколько попыток комбинирования препаратов с различными антитромботическими механизмами, в основном низкие дозы антикоагулянтов для приема внутрь с антиагрегантами. Ни одно исследование не выявило преимущества такой терапии перед терапией только антикоагулянтами для приема внутрь с подобранной дозой в отношении предупреждения инсульта или эмболий при неклапанной ФП.

При сочетании антиагрегантов и антикоагулянтов в лечении была показана более высокая частота кровотечений, чем при монотерапии [191, 192]. В исследовании SPORTIF (Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation, Предупреждение инсульта с использованием перорального ингибитора тромбина при фибрилляции предсердий) сравнивались группы с терапией аспирином и без нее [192]. Дополнительный анализ этой работы показал отсутствие добавочного снижения частоты сосудистых осложнений (включая смерть или ИМ) у пациентов с антикоагуляцией (варфарин или ксимелагатран); применение аспирина приводило к значительному повышению риска кровотечений.

Учитывая недостаточный положительный эффект и значительное повышение риска кровотечения, не следует рутинно дополнять антикоагулянтную терапию аспирином при ФП со стабильным течением сосудистых заболеваний [193].

ДРУГИЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

В исследовании ACTIVE-W (Atrial Fibrillation Clopi-dogrel Trial with Irbesartan for Prevention of

Vascular Events / Клопидогрел с ирбесартаном для профилактики сосудистых событий при фибрилляции предсердий) изучалась комбинация клопидогрела и аспирина в сравнении с варфарином. Это исследование было преждевременно остановлено из-за меньшей эффективности комбинированного лечения аспирин + клопидогрел по сравнению с варфарином в отношении предупреждения инсульта, без разницы в частоте кровотечений (рис. 29.21) [194].

Исследование CHARISMA (Clopidogrel for High Athero-thrombotic Risk and Ischemic Stabili-zation,

Management, and Avoidance / Клопидогрел при высоком риске атеротромбоза для стабилизации,

лечения и предотвращения ишемии) проводилось у пациентов со стабильным течением ИБС или множественным сердечно-сосудистым риском, в нем сравнивалась комбинация аспирин + клопидогрел с аспирином. Дополнительный анализ пациентов с ФП в этом исследовании выявил отсутствие преимущества комбинированной терапии, а также преобладание тяжелых или фатальных экстракраниальных кровотечений при комбинированной терапии [195]. В недавнем исследовании ACTIVE A, включавшем 7554 пациента с ФП, изучалась гипотеза о снижении риска сосудистых событий при добавлении клопидогрела 75 мг к аспирину [196]. Средний период наблюдения составил 3,6 лет. Частота больших сосудистых событий была ниже у пациентов, получавших аспирин + клопидогрел (6,8% в год против группы приема аспирина, 7,6% в год). Это различие было связано в первую очередь со снижением частоты инсультов при комбинированной терапии (2,4% в год против 3,3% в год). Однако при комбинированной терапии чаще встречались большие кровотечения (2,0% в год против 1,3% в год). Таким образом, у пациентов с ФП, которым не подходит терапия антикоагулянтами для приема внутрь, лечение аспирин + клопидогрел снижало риск больших сосудистых событий, особенно инсульта, но повышало риск боьших кровотечений. Однако 50% пациентов включалось в исследование по критерию "представление врача о неподходящей терапии антикоагулянтами для приема внутрь", а 23% пациентов имели относительный риск кровотечения на момент включения в исследование. Однако из числа пациентов, которые не были кандидатами на лечение антикоагулянтами для приема внутрь, только небольшая часть из них все еще имела относительные противопоказания к лечению антикоагулянтами для приема внутрь через год. Следовательно, терапия аспирин + клопидогрел может иметь место как промежуточная мера при нерешенном вопросе об использовании антикоагулянтов для приема внутрь. Другие антиагреганты, такие как индобуфенΡ и трифлузалΡ, также исследовались при ФП. Предполагается некоторое преимущество такого лечения, но требуется больше исследований для конкретных заключений [167].

Рис. 29.21. Первичная конечная точка исследования (инсульт, системная тромбоэмболия, ИМ и сосудистая смерть в исследовании ACTIVE-W сравнение антикоагулянтов для приема внутрь, варфарин против фиксированной дозы клопидогрела с аспирином (А). Случаи массивного кровотечения (Б). Изменено (с разрешения): Connolly S., Pogue J., Hart R. et al.; ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE-W): a randomised controlled trial // Lancet. - 2006. -

Vol. 367. - P. 1903-1912.

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Несколько новых антикоагулянтов двух групп, пероральные прямые ингибиторы тромбина и пероральные ингибиторы фактора Xa (анти-Xa), были разработаны как возможные альтернативы антикоагулянтам для приема внутрь (рис. 29.22) [197]. Первый для приема внутрь прямых ингибиторов тромбина, ксимелагатран был проверен в двух крупных клинических исследованиях, было найдено, что он также эффективен, как варфарин в подобранной дозе для предотвращения ишемического инсульта или системных эмболий (см. рис. 29.19) с меньшим риском больших кровотечений [198]. Дальнейшие исследования ксимелагатрана были остановлены из-за его гепатотоксичности.

Рис. 29.22. Упрощенный каскад коагуляции и места приложения для действия новых антикоагулянтных препаратов. Изменено (с разрешения): Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 155-165.

Для профилактики инсульта при ФП были разработаны новые прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатранΡ и AZD0837Ρ) и анти-Xa (ривароксабанΡ, апиксабанΡ, эдоксабанΡ, YM150Ρ и др.), а также неварфариновые антагонисты витамина К (ATI-5923Ρ) [199]. Текущие клинические исследования могут продемонстрировать положительное влияние этих препаратов.

В одном исследовании проводилось сравнение эффективности препарата индапаринуксΡ (непрямой анти-Xa, вводится раз в неделю) с варфарином [200]. Возможности индапаринуксаΡ в профилактике инсульта оказались не ниже варфарина, но отмечалось большее количество кровотечений. Биотинилированный (с молекулой биотина) вариант индопаринуксаΡ, который в настоящее время находится на стадии клинического исследования при ФП, имеет преимущество обратимой антикоагуляции при возникновении кровотечения.

ОПТИМАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ МЕЖДУНАРОДНОГО НОРМАЛИЗОВАННОГО ОТНОШЕНИЯ

В настоящее время уровень антикоагуляции в анализе крови выражается как МНО. Этот показатель является отношением протромбинового времени сыворотки пациента к протромбиновому времени стандартизованной контрольной сыворотки. Несмотря на то что точность данной методики ставилась под сомнение [201], она получила широкое распространение.

С учетом данных о риске инсульта при низком МНО и повышении вероятности кровотечения при высоких цифрах МНО [202, 203] было принято соглашение, что МНО 2,0-3,0 - оптимальный диапазон для предупреждения инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП. Однако при анализе риска смертности в популяции у >40 000 пациентов на фоне лечения антикоагулянтами для приема внутрь было выявлено, что окно целевого МНО должно быть уже (МНО 2,2-2,3) [204]. На рис. 29.23 представлено соотношение рисков ишемического инсульта и внутричерепного кровоизлияния, а также риск 1-месячной смертности в зависимости от уровня МНО.

Рис. 29.23. А - соотношение вероятности ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния и МНО. Изменено (с разрешения): Odén A., Fahlén M. Oral anticoagulation and risk of death: medical record linkage study // Br. Med. J. - 2002. - Vol. 325. - P. 1073-1075. Б - риск смерти в течение месяца после определения МНО по отношению к уровню МНО. Синяя линия показывает риск смертности у 71-летней женщины. Горизонтальная прерывистая красная пунктирная линия показывает риск смертности для всей популяции 71-летних женщин.

Поддержание МНО в диапазоне 2-3 является сложной задачей. Одна из многих трудностей с антикоагулянтами для приема внутрь - высокая меж- и внутрииндивидуальная вариация МНО. Антикоагулянты для приема внутрь имеют значительные взаимодействия с ЛС, пищей и алкоголем. МНО может оставаться в пределах целевых значений (2-3) в течение 60-65% времени [205], но в "реальной жизни" эта цифра может оказаться ‹50%.

Отдельную трудность представляют собой пожилые пациенты. У пожилых (>80 лет) госпитализированных пациентов наблюдается высокая частота кровотечений, особенно в течение первых 3 мес терапии варфарином [206]. При этом повышенный риск инсульта ассоциирован с повышением риска кровотечений, что часто приводит к прекращению терапии. Было предположено поддержание более низких значений МНО (1,8-2,5) для пожилых пациентов, однако