6 курс / Кардиология / Джон_Кэмм_Болезни_сердца_и_сосудов_2011

доказательных оснований такого подхода не существует. Более того, результаты когортных исследований показали двухкратное повышение риска инсульта при МНО 1,5-2,0 [207], и, таким образом, снижение целевого значения МНО не рекомендовано. Исследование BATFA продемонстрировало преимущество обычной дозы варфарина над аспирином у пожилых лиц (возраст ≥75 лет), независимо от категории возраста [186].

Помимо опасения кровотечений при лечении антикоагулянтами для приема внутрь, недостаточное применение этих препаратов у пациентов с неклапанной ФП [208] может быть связано с медицинскими, субъективными и организационными барьерами. В дополнение, многие пациенты могут не до конца понимать особенности течения заболевания и необходимость антикоагулянтной терапии для предотвращения тромбоэмболий [209].

Фармакокинетика антикоагулянтов для приема внутрь может влиять на поддержание, безопасность и эффективность МНО в целевых пределах. В этом отношении наиболее важными являются ген цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и ген комплекса эпоксид-редуктазы витамина К (VKORC1). Генотипы CYP2C9 и VKORC1 оказывают влияние на необходимую дозу варфарина, некоторые варианты генотипа CYP2C9 ассоциированы с кровотечениями [210]. Возможность определения мутаций в генах, кодирующих эти два протеина, может влиять на будущее дозирование антикоагулянтов для приема внутрь (подбор дозы на основании генотипирования). На вопрос, сколь важна такая дополнительная информация при аккуратном мониторировании МНО и коррекции дозы, должны ответить текущие клинические исследования.

ВОЗМОЖНОСТИ АМБУЛАТОРНОГО И САМОСТОЯТЕЛЬНОГО КОНТРОЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

Необходимость регулярного мониторирования антикоагулянтной терапии привела к развитию амбулаторной лабораторной сети, а также к развитию методов самомониторирования (рис. 29.24).

Рис. 29.24. Устройство самоконтроля МНО. CoaguChek XS® Plus system - система мониторирования МНО и протромбинового времени.

Таким образом, пациенты могут определять уровень антикоагуляции по месту жительства (например, у врача общей практики с использованием устройства определения МНО или с отправлением образца крови в центральную лабораторию). Результат МНО сообщается пациенту по телефону с рекомендациями по изменению дозы антикоагулянтов для приема внутрь при необходимости. Персональные устройства определения МНО позволяют пациенту выполнять анализ на дому и самостоятельно корректировать дозу варфарина [211].

Самостоятельный контроль может выполняться в том случае, если пациент физически и умственно способен на проведение теста [212, 213] или если данный анализ выполняется сиделкой. Пациент должен пройти необходимое обучение у компетентного медицинского работника и впоследствии оставаться в контакте с врачом.

ОТДЕЛЬНЫЕ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

Риск инсульта и тромбоэмболий при пароксизмальной ФП изучен в меньшей степени, поскольку пациенты с данной формой аритмии представляли меньшинство (обычно ‹30%) в клинических исследованиях по тромбопрофилактике. В недавно проведенном крупном исследовании не было найдено различий риска инсульта между пациентами с пароксизмальной и хронической формами ФП [77].

В одном ретроспективном исследовании был проведен анализ более 25 лет наблюдения за более 400 пациентами с пароксизмальной ФП [214]. В большинстве случаев у пациентов, не получавших варфарин, тромбоэмболии встречались в раннем периоде от манифестации аритмии, в 6,8% случаев в течение месяца. Далее ежегодная частота эмболий колебалась от 0,6 до 2,6%. По мере прогрессирования аритмии к постоянной форме (наблюдалось у каждого третьего пациента) частота тромбоэмболий выростала. Различия в частоте тромбоэмболий отчасти связаны с наличием или отсутствием факторов риска инсульта.

Результаты другого исследования факторов риска эмболических событий у более 700 пациентов с пароксизмальной ФП подтвердили такую же частоту развития эмболий - 2,2% в год. События чаще возникали у мужчин старше 65 лет [77]. Немаловажно, что у пациентов без фоновых заболеваний частота эмболий была низкой (0,7% в год). В группах пациентов без терапии варфарином риск инсульта при пароксизмальной ФП был сопоставим с постоянной ФП и находился в зависимости от наличия факторов риска инсульта [171, 215]. Таким образом, в соответствии с современными руководствами, пациентам с пароксизмальной ФП следует проводить профилактику тромбоэмболий [1].

ХИРУРГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Пациентам с ФП, получающим антикоагулянтную терапию, перед хирургическим вмешательством или инвазивной процедурой необходимо прерывание лечения антикоагулянтами для приема внутрь. До проведения операции многие хирурги требуют снижения МНО ‹1,5 или даже его нормализации. Таким образом, терапия антикоагулянтами для приема внутрь должна быть остановлена примерно за 5 дней до операции для необходимого снижения МНО. Прием антикоагулянтов для приема внутрь следует возобновить в "обычной" поддерживающей дозе (без нагрузочной дозы) вечером (или следующим утром) после операции при условии адекватного гемостаза. Если операция является экстренной, но МНО все еще повышено (>1,5), возможно применение малых доз витамина К (1-2 мг перорально) для нормализации МНО.

Пациенты с механическим протезом клапана сердца или с ФП высокого риска тромбоэмболий должны получать "мост-терапию" антикоагулянтами с терапевтическими дозами гепарина [либо низкомолекулярный гепарин (НМГ), либо нефракционированный гепарин (НФГ)] в течение периода прерывания терапии антикоагулянтами для приема внутрь. Ведение таких пациентов может оказаться проблематичным [216].

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ И КОРОНАРНАЯ АНГИОПЛАСТИКА

Наблюдается рост количества пациентов с ФП, у части из них могут возникать ОКС. С учетом ассоциации ФП с ИБС у некоторых пациентов с ФП может потребоваться проведение коронарной ангиопластики (ЧТА) с возможной установкой стента. Современное руководство по ОКС и/или ЧТА рекомендует использование комбинации аспирин + клопидогрел после ОКС (9-12 мес) и после стентирования (4 нед при имплантации металлических стентов и 6 мес и более при имплантации стентов с лекарственным покрытием).

Однако доказательная база выбора оптимальной антитромботической терапии у пациентов с ФП ограниченна, тройная терапия (антикоагулянт для приема внутрь, аспирин и клопидогрел) может сопровождаться существенными кровотечениями. Наиболее крупное когортное исследование [217] показало, что отсутствие лечения антикоагулянтами для приема внутрь было ассоциировано с повышением смертности и серьезных неблагоприятных сердечных событий, с отсутствием значимой разницы в частоте кровотечений между группами терапии антикоагулянтами для приема внутрь и без нее.

Текущие рекомендации указывают на необходимость воздержания от использования стентов с лекарственным покрытием и тройная терапия (антикоагулянт для приема внутрь, аспирин, клопидогрел) должна проводиться в течение короткого периода с последующей длительной терапией антикоагулянтами для приема внутрь плюс один антиагрегант [218, 219].

ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Учитывая распространенность бессимптомной формы ФП, острое нарушение мозгового кровообращения часто может быть первым проявлением ФП. Данные по ведению таких пациентов в клинических исследованиях ограниченны. Существует общее соглашение, что после развития кардиоэмболического инсульта пациенты имеют высокий риск повторного эмболического нарушения мозгового кровообращения в пределах первых двух недель. Однако антикоагуляция в острой фазе может приводить к внутричерепным кровоизлияниям или геморрагической трансформации инфаркта. У большинства пациентов с ФП, перенесших малый инсульт или транзиторную ишемическую атаку, антикоагуляцию следует начинать примерно на 2-й неделе. Антикоагуляция может быть начата раньше, после проведения визуализирующих исследований мозга, исключающих внутричерепное кровотечение.

ТРЕПЕТАНИЕ ПРЕДСЕРДИЙ

На сегодняшний день проведено недостаточное количество крупных проспективных обсервационных исследований по частоте инсульта при ТП. Однако в одном крупном проспективном исследовании у пожилых пациентов с ТП было показано, что риск инсульта сопоставим с таковым при ФП [219]. Таким образом, тромбопрофилактику у пациентов с ТП следует проводить в соответствии с рекомендациями по ФП [185].

БЕРЕМЕННОСТЬ

Изредка ФП может встречаться у беременных женщин, особенно при заболеваниях клапанов сердца, протезированных клапанах сердца или венозных тромбоэмболиях. С пациенткой следует проводить тщательное обсуждение потенциального риска и преимуществ любого антикоагулянта. Необходимо тесное сотрудничество кардиолога и акушера.

Антикоагулянты для приема внутрь обладают тератогенным эффектом, и во многих случаях на время I триместра беременности препарат должен быть заменен на НФГ или НМГ [221]. Беременная пациентка с ФП и механическим протезом, которая предпочитает прекращение терапии варфарином между 6-й и 12-й неделями гестации, должна получать длительное в/в лечение НФГ, подобранную дозу НФГ или подобранную дозу НМГ [222]. Прием антикоагулянтов для приема внутрь можно возобновлять во II триместре, но с учетом небольшого повышения риска тератогенного влияния. Для беременной женщины с острым венозным тромбозом, п/к введение НМГ или НФГ должно быть продолжено в течение всей беременности; атикоагулянтную профилактику необходимо продолжать в течение как минимум 6 нед после родов [221].

КАРДИОВЕРСИЯ

При планировании кардиоверсии у пациентов с длительностью ФП более 48 ч необходима полная антикоагулянтная терапия, поскольку широко известен риск эмболий после восстановления ритма [185]. Несмотря даже на эту предосторожность, эмболии осложняют 2% электрических кардиоверсий [223] и клинически манифестируют в течение первых нескольких дней после восстановления синусового ритма (рис. 29.25).

Рис. 29.25. Интервал между кардиоверсией и тромбоэмболическими событиями у 92

пациентов. Источник (с разрешения): Berger M., Schweitzer P. Timing of thromboembolic events after electrical cardioversion of atrial fibrillation or flutter: a retrospective analysis // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 82. - P. 1545-1546.

Механизм эмболий после кардиоверсии сложен. Ранее существовавшие тромбы могут смещаться с эндокардиальной поверхности при смене ритма предсердий на более медленный и регулярный. После кардиоверсии механическая функция миокарда предсердий восстанавливается только через некоторое время ("станнирование предсердий"), тем самым предрасполагая к формированию тромбов. Более того, активируются процессы коагуляции и активации тромбоцитов, что приводит к склонности тромбообразования в раннем периоде после кардиоверсии.

Важность адекватного уровня антикоагуляции на момент кардиоверсии необходимо обсудить дополнительно. В исследовании >2500 попыток плановой электрической кардиоверсии у 2000 пациентов не отмечалось ни одного случая эмболии при уровне МНО выше 2,4 [224]. В противовес этому эмболии встречались значительно чаще при более низком МНО, и их количество увеличивалось пропорционально снижению МНО.

Согласно текущим рекомендациям, терапия антикоагулянтами для приема внутрь (МНО 2-3) должна проводиться в течение как минимум 3 нед до кардиоверсии у пациентов с длительностью ФП более 48 ч или с неизвестной давностью аритмии [185]. Профилактика тромбоэмболий рекомендована вне зависимости от вида кардиоверсии (фармакологическая или электрическая). Антикоагуляция должна продолжаться как минимум 4 нед после кардиоверсии. У пациентов с наличием факторов риска инсульта или с высоким риском рецидива ФП обычно требуется длительная терапия антикоагулянтами для приема внутрь.

КАРДИОВЕРСИЯ С ЧРЕСПИЩЕВОДНЫМ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИМ КОНТРОЛЕМ

Трех-четырех недельный период адекватной антикоагуляции может быть укорочен при условии использования чреспищеводной эхокардиографии. Этот метод может не только выявить тромбы в ушке или самом ЛП, но и определить индикаторы формирования тромбов, такие как спонтанное эхоконтрастирование или атеросклеротическое поражение аорты. Безопасность и применимость кардиоверсии с контролем чреспищеводной эхокардиографии были многократно подтверждены [225, 226]. После исключения наличия тромбов можно начать антикоагуляцию с НМГ [226, 227], выполнять кардиоверсию и продолжать затем антикоагуляцию, как указано выше. После возобновления пероральной антикоагуляции введение НМГ продолжается до момента достижения терапевтических значений МНО.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Фундаментальные принципы фармакологической терапии при ФП, помимо антикоагуляции и лечения фоновых состояний, включают купирование аритмии и поддержание синусового ритма, предупреждение рецидивов ФП (вторичная профилактика) и контроль частоты желудочковых сокращений во время ФП. Анти-аритмические препараты могут использоваться для контроля ритма как единственный метод или в сочетании с катетерной абляцией или электрической кардиоверсией. Профилактика и эффективное лечение состояний, часто ассоциированных с развитием ФП (артериальная гипертензия и ХСН), могут предупреждать появление ФП (первичная профилактика) или снижать частоту рецидивов, замедлять прогрессирование к постоянной форме ФП (вторичная профилактика) [233]. Лечение фоновых заболеваний сердца для профилактики ремоделирования предсердий и формирования субстрата ФП часто называют "терапией вверх по течению" [34].

ПОДДЕРЖАНИЕ СИНУСОВОГО РИТМА В СРАВНЕНИИ С КОНТРОЛЕМ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

При ФП лечение можно проводить двумя путями:

•восстановление и поддержание синусового ритма ("контроль вида ритма" = "rhythm control");

•терапия с контролем частоты ритма во время аритмии ("контроль частоты ритма" = "rate control").

Синусовый ритм обладает свойством физиологического контроля частоты ритма и нормальной функции клапанов сердца. Поддержание синусового ритма, вероятно, является идеальным подходом как для профилактики инсульта, так и для уменьшения выраженности симптомов и улучшения выживаемости. Однако было показано, что длительное поддержание синусового ритма - трудная задача из-за высокой частоты рецидивов, временных и финансовых затрат (по причине высокой стоимости антиаритмических препаратов и необходимости частых госпитализаций, например, для кардиоверсии) и не лишено осложнений. Наиболее частые ограничения стратегии поддержания синусового ритма - малая эффективность в отдаленном

периоде и побочные эффекты антиаритмических препаратов (например, проаритмогенный эффект и токсичность), которые могут перечеркнуть исходное превосходство синусового ритма перед ФП

[234].

Преимущества контроля частоты ритма - простота, доступность и низкая стоимость, хотя у некоторых пациентов адекватный контроль частоты может оказаться непростым и не уменьшать симптомы болезни, связанные с аритмией, а иногда даже вызывает побочные эффекты (например, брадикардия или усугубление СН) и увеличение смертности [234, 235].

СРАВНЕНИЕ КАРДИОВЕРСИИ И КОНТРОЛЯ ЧАСТОТЫ РИТМА

В нескольких рандомизированных проспективных исследованиях напрямую сравнивались стратегии поддержания ритма и контроля частоты ритма (табл. 29.8). Наиболее важными исследованиями были AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow up Investigation of Rhythm Management /

Наблюдение при поддержании ритма при фибрилляции предсердий) [237], исследование RACE (RAte Control versus Electrical Cardioversion / Контроль частоты ритма против электрической кардиоверсии) [238], AF-CHF (Atrial Fibrillation Congestive Heart Failure / Фибрилляция предсердий при застойной сердечной недостаточности) [239]. Также проведена целая серия пилотных исследований, среди которых следует отметить: PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation / (Фармакологическое вмешательство при фибрилляции предсердий) [240], STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation / Стратегии лечения фибрилляции предсердий) [241] и HOT-CAF (How to Treat Chronic Atrial Fibrillation / Как лечить хроническую фибрилляцию предсердий) [242]. В сущности, все исследования показали, что первичный подход к контролю частоты ритма был не хуже, чем стратегия поддержания синусового ритма. Метаанализ не выявил значимого различия в смертности между двумя стратегиями [243].

Таблица 29.8. Исследования контроля частоты ритма против поддержания синусового ритма при фибрилляции предсердий

Метаанализ ишемического инсульта: AFFIRM, HOT CAFÉ, STAF.

Обозначения: ААП - антиаритмические препараты; СВП - смертность от всех причин; AF-CHF -

Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure (ФП и ХСН; AFFIRM - Atrial Fibrillation Follow-up

Investigation of Rhythm Management (Наблюдение за тактикой контроля ритма при ФП); СЛР - сердечно-легочная реанимация; ССС - сердечно-сосудистая смерть; КПТ - кардиоверсия постоянным током; HOT CAFÉ - How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (Как лечить ФП); PIAF -

Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (Фармакологическое лечение ФП); RACE - Rate

Control versus Electrical Cardioversion (Контроль частоты против электрической кардиоверсии); КЧ - стратегия контроля частоты ритма; КР - стратегия контроля ритма (поддержания синусового ритма); STAF - Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (Стратегии лечения ФП).

В исследовании AF-CHF сравнивались стратегии контроля частоты ритма и поддержания синусового ритма у пациентов с ФВ ЛЖ ≤35% и СН II-IV ФК по NYHA (рис. 29.27) [239]. Исследование показало отсутствие преимущества от стратегии поддержания синусового ритма (в основном с использованием амиодарона) на фоне оптимальной терапии в отношении сердечнососудистой смертности (первичный исход), а также вторичных исходов (общая смертность, ухудшение СН, инсульт и госпитализация). Сердечно-сосудистая смертность была отмечена в 26,7% среди пациентов группы поддержания синусового ритма и в 25,2% в группе контроля частоты ритма.

Рис. 29.27. Летальность от всех причин при тактике контроля частоты ритма и тактике контроля ритма - часть исследования AFFIRM (А). Смертность от сердечно-сосудистого заболевания при тактике контроля частоты ритма и тактике контроля ритма - часть исследования AF-CHF (Б). В исследовании AFFIRM больше летальных исходов было в группе контроля ритма (356/2027, т.е. 26,9%), чем в группе контроля частоты (310/2027, т.е. 25,9%), но разница статистически недостоверна. В исследовании AF-CHF 182 из 682 пациентов (27%) в группе контроля ритма умерли от сердечно-сосудистых причин в сравнении с 175 из 694 пациентов (25%) в группе контроля частоты ритма. AFFIRM - Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (Исследование результатов

поддержания ритма при ФП). AF-CHF - Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure (ФП и ХСН).

Источники (с разрешения): Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 1825-1833 и Roy D, Talajic M, Nattel S. et al. for the Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure Investigators. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2667-2677.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ КАРДИОВЕРСИИ

Контроль частоты ритма в качестве первичной стратегии в настоящее время принят в старшей группе пациентов, у пациентов с малоподвижным образом жизни и у асимптомных (или "мало симптомных") пациентов (EHRA I-II), у которых аритмия регистрируется в течение многих лет, без выраженного нарушения функции ЛЖ и с сохраненной переносимостью физической нагрузки. После исследования AF-CHF контроль частоты ритма - оправданный первичный метод лечения пациентов с СН, которые не имеют выраженных жалоб и у которых не наблюдается ухудшения функционального класса СН. Поддержание синусового ритма с помощью антиаритмических препаратов, кардиоверсии или абляции остается методом выбора у пациентов с недавно начавшейся ФП, а также у молодых и активных пациентов.

Анализ исходов на фоне лечения в исследовании AFFIRM показал снижение риска смерти от всех причин на 47% в случае поддержания синусового ритма, независимо от стратегии лечения [244]. Если бы были доступны более безопасные и эффективные антиаритмические препараты, синусовый ритм мог бы еще более улучшить результаты лечения. Многие новые