6 курс / Клиническая фармакология / Кукес. Клиническая фармакология

Включает в себя грамположительные кокки (в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, стрептококков и большинства стафилококков); грамположительные палочки (листе-рии, возбудители сибирской язвы); грамотрицательные бактерии (иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, гемофилы, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии; многие штаммы Е. coli, сальмонелл и шигелл устойчивы); анаэробы (клостридии, кроме С. difficile; фузо-бактерии); спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы, актино-

мицеты. Доксициклин активен в отношении малярийного плазмодия.

Показания к применению

•Инфекции, передающиеся половым путем - хламидиоз, уреа-плазмоз, микоплазмоз (доксициклин);

•Инфекции желчевыводящих путей.

•Ородентальные инфекции - периодонтит (доксициклин).

•Иерсиниоз (доксициклин).

•Эрадикация Н. pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

•Угревая сыпь, при неэффективности местного лечения (доксици-клин).

•Сифилис (при аллергии к -лактамам).

•Риккетсиозы.

•Особо опасные инфекции: чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин).

•Зоонозные инфекции: болезнь Лайма, лептоспироз, бруцеллез, туляремия (в сочетании со стрептомицином).

Кроме того, доксициклин рассматривают как препарат резерва при инфекциях верхних (синусит) и нижних (бронхит, внебольнич-ная пневмония) дыхательных путей.

Нежелательные лекарственные реакции

•Аллергические реакции.

•Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.

•Диспепсические расстройства, эрозии пищевода.

•Суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.

•У детей - нарушение образования костной и зубной ткани: дис-колорация (изменение окраски) зубов, дефекты эмали, замедление линейного роста костей.

•Фотодерматит (чаще при приеме доксициклина).

•Гепатотоксичность, вплоть до некрозов печени (особенно при нарушении функций печени и быстром внутривенном введении).

•Повышение внутричерепного давления при длительном приеме.

Противопоказания

Возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, тяжелая патология печени, почечная недостаточность (тетрациклин).

Взаимодействия с другими препаратами

Пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина (но не доксициклина). Это обусловлено тем, что при взаимодействии с катионами Са2+, Mg+, Al3+, которые содержатся в пище, особенно в молочных продуктах, а в антацидах образуются нерастворимые хелатные соединения.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты ускоряют метаболизм доксициклина в печени и почти в 2 раза укорачивают его период полувыведения. Аналогичная картина может отмечаться у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

29.11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ХЛОРАМФЕНИКОЛА

Хлорамфеникол имеет широкий спектр активности. На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору бактерио-статически. Применение хлорамфеникола ограничено из-за его способности вызывать тяжелые нежелательные реакции (в первую очередь - гематологические) и вторичной резистентности многих возбудителей.

Механизм действия

Бактериостатическое действие хлорамфеникола обусловлено его обратимым взаимодействием с 50Sсубъединицей рибосом, в результате чего нарушается синтез белка.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 70-80% и не зависит от пищи. Препарат подвергается биотрансформации в печени. Хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ, гематоофтальмический барьер, создает высокие концентра-

ции в ткани мозга, бронхиальном секрете, желчи. Выделяется через почки преимущественно в неактивном состоянии, и при почечной недостаточности дозу можно не снижать. Т1/2 у взрослых составляет 1,5-3,5 ч, у детей - 3-

6,5 ч.

Спектр антимикробной активности

Грамположительные кокки: стрептококки, включая пневмококки (кроме пенициллинорезистентных); стафилококки (многие штаммы устойчивы); энтерококки. Грамотрицательные кокки: менингококки, гонококки, моракселла. Грамотрицательные палочки: гемо-фильная (включая ампициллинорезистентные штаммы), кишечная, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы, иерсинии. Следует учитывать, что в России 50-90% шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы к препаратам этой группы. Риккетсии. Анаэробы: клостридии, анаэробные кокки, бактероиды

(включая В. fragilis).

Показания к применению

Учитывая высокую частоту и опасность нежелательных реакций, при всех приведенных ниже показаниях хлорамфеникол рассматривают как резервный антибиотик.

•Бактериальный менингит.

•Абсцесс мозга.

•Интраабдоминальные и тазовые инфекции.

•Генерализованные формы сальмонеллеза.

•Брюшной тиф.

•Риккетсиоз.

•Газовая гангрена.

Нежелательные лекарственные реакции

• Гематотоксическое действие:

-обратимое - ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия.

-необратимое - потенциально фатальная апластическая анемия. Встречается редко (1 случай на 10 000-40 000 больных), может развиваться через 6-8 нед после отмены препарата, при однократном приеме и даже местном применении. Угнетение кроветворения - самая серьезная НЛР хлорамфеникола. Таким образом, этот препарат применяют только в случае, если потен-

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

циальная польза от назначения превышает риск развития апла-стической анемии.

•«Серый» синдром: у новорожденных препарат кумулируется и оказывает кардиотоксическое действие, что ведет к развитию коллапса, сердечной недостаточности. При этом кожа приобретает серый оттенок.

•Гепатотоксическое действие.

•Нейротоксическое действие: поражение зрительного нерва, периферические полинейропатии.

•Диспепсические расстройства.

29.12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ХИНОЛОНОВ И ФТОРХИНОЛОНОВ

Хинолоны - синтетические антибактериальные препараты, разделены на четыре поколения, причем три последних имеют свойства фторированных (фторхинолоны) (табл. 29-7).

Таблица 29-7. Классификация хинолонов

Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности, и многие из них (оксолиновая кислота, пипемидовая кислота) в настоящее время утратили свое значение. Фторхинолоны характеризуются значительно более широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации.

Механизм действия

Хинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки.

Фармакокинетика

Все хинолоны хорошо всасываются из ЖКТ; пища может замедлить этот процесс, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Степень метаболизма препаратов данной группы в печени зависит от вида препарата: наиболее активно подвергается биотрансформации налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пефлоксацин, наименее - пипемидовая кислота, офлоксацин и ломефлоксацин. Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, многих органах и тканях, создавая при этом терапевтически значимые концентрации в моче. Фторхинолоны характеризуются большим объемом распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях, проникают внутрь клеток. Наиболее высокие тканевые концентрации создают офлоксацин и ломефлоксацин, наименьшие - норфлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проникают через ГЭБ, выводятся из организма преимущественно почками, частично с желчью. При нарушении функций почек выведение препаратов замедляется, особенно офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелой печеночной недостаточности необходима коррекция дозы пефлоксацина. При проведении гемодиализа фторхинолоны удаляются из крови в незначительных количествах (10-30%).

Спектр активности

Для хинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии - кишечную палочку (Е. coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp), клебсиеллу (Klebsiella spp). Как было отмечено выше, фторхинолоны характеризуются более широким спектром активности, к ним чувствительны:

-стафилококки (в том числе PRSA и некоторые MRSA);

-грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catar-rhalis);

-грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клеб-сиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (Р. aeruginosa), а также кампилобактеры и легионеллы, М. tuberculosis.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Микробиологические особенности хинолонов II поколения • Малочувствительны большинство стрептококков (в

том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы.

• Не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Микробиологические особенности хинолонов

III поколения

Обладают более высокой активностью в отношении пневмококков, включая пенициллинорезистентные, и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Микробиологические особенности хинолонов IV поколения

•По антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей хинолоны превосходят предшествующие поколения.

•Обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (В. fragilis и др.).

Показания к применению

•Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).

•Инфекции желчевыводящих путей.

•Инфекции мочевыводящих путей.

•Простатит.

•Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

•Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

•Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

•Гонорея.

•Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин - как препараты II ряда).

Нежелательные лекарственные реакции

Для хинолонов в большей степени характерны:

-диспепсические расстройства;

-цитопении;

-гемолитическая анемия;

-возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога);

-гепатотоксичность.

Для фторхинолонов характерны:

-торможение развития хрящевой ткани (противопоказаны беременным и кормящим); у детей можно применять только по особым показаниям;

-удлинение интервала QT на ЭКГ, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий;

-фотодерматиты;

-влияние на ЦНС - в некоторых случаях вызывают судороги, психозы, галлюцинации;

-редко возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий).

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Противопоказания

Для всех хинолонов:

-аллергические реакции на препараты группы хинолонов;

-дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

-беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения:

-тяжелые нарушения функций печени и почек;

-тяжелый церебральный атеросклероз. Дополнительно для хинолонов II-IV поколения:

-детский возраст;

-кормление грудью.

Применение фторхинолонов не рекомендовано в период формирования костно-суставной системы. Однако не исключается возможность их назначения по жизненным показаниям.

У пожилых пациентов увеличивается риск разрывов сухожилий, особенно при одновременном приеме глюкокортикоидов.

Взаимодействие с другими препаратами

Хинолоны I поколения не следует сочетать с нитрофуранами (снижается эффект).

Всасывание фторхинолонов ухудшается при одновременном приеме антацидов, препаратов, содержащих кальций или алюминий, железо, сукральфат.

Фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин, норфлоксацин и пеф-локсацин) могут ингибировать метаболизм теофиллина в печени и повышать его концентрацию в крови.

При сочетании с НПВС возрастает риск нейротоксичности, вплоть до развития судорог.

29.13. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НИТРОИМИДАЗОЛОВ

Группа нитроимидазолов представлена синтетическими препаратами (метронидазол, тинидазол, орнидазол) с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и простейших.

Механизм действия

Нитроимидазолы избирательно воздействуют на микроорганизмы, ферментные системы которых способны восстанавливать нитро-группу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.

Фармакокинетика

Хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность (более 80%) не зависит от приема пищи. Нитроимидазолы подвергаются биотрансформации в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Хорошо распределяются, проходят через гематоэнце-фалический (создавая высокие концентрации в ликворе и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, выделяются со слюной и желудочным соком. Выводятся из организма почками - 60-80% от принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде; со стулом - до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения составляет от 6 до 14 ч, в зависимости от препарата, при почечной недостаточности не изменяется. У новорожденных может возрастать до суток.

Спектр активности

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Большинство анаэробов - бактероиды (включая В. fragilis), кло-стридии (включая С. difficile), Fusobacterium spp.,

Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P. niger, G. vaginalis чувствительны к препаратам этой группы. Устойчив только P. acnes.

К нитроимидазолам чувствительны простейшие (T. vaginalis, E. histolytica, G. lamblia, L. intestinalis, B. coli, Leishmania spp), а также H. pylori.

Показания к применению

• Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации:

-кожи, мягких тканей, костей, суставов;

-верхних и нижних дыхательных путей (синусит, аспирацион-ная пневмония, эмпиема, абсцесс легкого);

-ЦНС (менингит, абсцесс мозга);

-интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза;

-псевдомембранозный колит;

•Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга).

•Эрадикация Н. pylori.

•Периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

Нежелательные лекарственные реакции

К основным нежелательным лекарственным реакциям нитроими-дазолов относят:

-диспепсический синдром;

-нейротоксичность;

-гематотоксичность (нейтропения);

-гепатотоксичность (особенно при исходной патологии печени).

Противопоказания

•Повышенная чувствительность к нитроимидазолам.

•Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями.

•Первый триместр беременности.

Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендовано - концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 10-20% от концентраций в крови матери.

Взаимодействие с другими препаратами

Приведены в табл. 29-8.

Таблица 29-8. Лекарственные взаимодействия нитроимидазолов

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

•Пневмоцистная пневмония у больных СПИДом (лечение и профилактика).

•Нокардиоз.

•Токсоплазмоз.

•Бруцеллез.

Нежелательные лекарственные реакции

Обусловлены компонентами препарата. Наиболее тяжелые реакции развиваются на сульфаниламидный компонент. Триметоприм

переносится значительно лучше. Аллергические реакции проявляются в виде синдрома Лайелла и Стивенса - Джонсона, для которых характерно появление пузырей на коже и слизистых оболочках, выраженная интоксикация. Могут отмечаться диспепсические явления (тошнота, рвота) и диарея. Реже возникают гепатотоксические и гематотоксические реакции (гемолитическая анемия, тромбо-цитопения). Чаще всего - у 45-65% пациентов появляются сыпь и лейкопения.

Противопоказания

•Аллергия на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазид-ные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфо-нилмочевины.

•Возраст до 2 мес.

•Беременность (особенно в I и III триместре). Конкуренция сульфаметоксазола с билирубином за связывание с белками плазмы и высокие концентрации свободного сульфаметокса-зола повышают риск развития ядерной желтухи у новорожденных. Проникая в грудное молоко, сульфаметоксазол может вызвать ядерную желтуху у детей, находящихся на грудном вскармливании, а также гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Триметоприм нарушает метаболизм фолиевой кислоты. Допустимо применение котримоксазола у детей с 4-6 нед, родившихся у ВИЧ-инфицированных матерей.

•Тяжелая почечная недостаточность. Ко-тримоксазол не следует применять при клиренсе креатинина <15 мл/мин.

•Тяжелые нарушения функций печени.

•Мегалобластическая анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты.

Взаимодействие с другими препаратами

Приведены в таблице 29-9.

Таблица 29-9. Лекарственные взаимодействия ко-тримоксазола

29.15. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Множество препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия, обладают активностью в отношении М. tuberculosis. В основе современной классификации противотуберкулезных препаратов (ПТП) лежит эффективность и переносимость. ПТП разделяют на:

-препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, пиразина-мид, стрептомицин, этамбутол);

-препараты второго ряда (этионамид, капреомицин, канами-цин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, респираторные фторхинолоны - моксифлоксацин).

Классификация Международного союза борьбы с туберкулезом основана на распределении препаратов по эффективности:

-препараты высокой эффективности - изониазид, рифампи-цин;

-препараты средней эффективности - стрептомицин, канами-цин, виомицин, этионамид, пиразинамид;

-препараты низкой эффективности - аминосалициловая кислота (ПАСК*).

Лечение туберкулеза - длительный процесс, продолжающийся не менее 6 мес и требующий назначения нескольких препаратов. Основными принципами лечения туберкулеза считают:

-длительную поддерживающую терапию;

-назначение, как минимум, двух ПТП высокой эффективности;

-обеспечение регулярного приема препаратов.

Пренебрежение этими принципами приводит к развитию полирезистентных форм туберкулеза.

Для лечения впервые выявленного туберкулеза применяют изони-азид и рифампицин, а сочетание с ними еще трех препаратов - пира-зинамида, стрептомицина и этамбутола - позволяет добиться излечения большинства пациентов. Созданы комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.

Препараты II ряда, или резервные, применяют для лечения полирезистентного туберкулеза. Форма туберкулеза, тяжесть его течения, характер предыдущего лечения, чувствительность М. tuberculosis и переносимость ПТП пациентами определяют выбор препаратов и длительность их применения.

Препараты гидразида изоникотиновой кислоты

В качестве ПТП применяют следующие производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК): изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид.

Изониазид

Основной препарат для лечения активного туберкулеза любой локализации и его химиопрофилактики.

Механизм действия: угнетает синтез миколевой кислоты в клеточной стенке М. tuberculosis. Бактерицидное действие проявляется на размножающихся, а бактериостатическое - на покоящихся мико-бактериях. Резистентность при монотерапии изониазидом развивается в 70%.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь. Хорошо проникает в клетки и во все физиологические жидкости, в том числе плевральную, спинномозговую, асцитическую. Биотрансформируется в печени, скорость инактивации детерминирована системой цитохрома Р-450. Различают «быстрые инактива-торы», имеющие период полувыведения менее 65 мин и «медленные инактиваторы» с периодом полувыведения более 170 мин. Экскреция осуществляется почками.

Спектр активности: самый эффективный из препаратов ряда ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза, как у взрослых, так и у детей. Значительно ниже активность в отношении некоторых атипичных микобактерий (М. kansasii).

НЛР. Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазидассоции-рованного гепатита. Факторы риска: «медленные инактиваторы», прием алкоголя во время лечения, снижение функции печени. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (два раза в первый месяц, а затем ежемесячно).

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi