6 курс / Клиническая фармакология / Кукес. Клиническая фармакология

Препараты опия - одни из первых ЛС с выраженным анальгети-ческим действием, которые начали применять в медицинской практике более двух столетий назад. Кроме того, это первые препараты, для которых около 100 лет назад было налажено фабричное производство, послужившее прототипом современных фармацевтических компаний.

В 70-е годы XX в. были обнаружены опиатные рецепторы и их эндогенные агонисты, что позволило не только раскрыть механизмы действия наркотических анальгетиков, но и по-новому классифицировать эти препараты.

27.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Наркотические анальгетики - это средства растительного и синтетического происхождения, оказывающие избирательное обезболивающее действие и вызывающие состояние эйфории, повторное применение которых может вызывать лекарственную зависимость.

В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты разделяют на агонисты, частичные агонисты и агонисты-антагонисты (табл. 27-1). Выделяют также средства со смешанным механизмом действия. При этом часть препаратов получают из опия, другие - синтетическим путем.

Таблица 27-1. Классификация наркотических анальгетиков

Фармакокинетика наркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) - сравнительно хорошо всасываются из места введения. Однако проникновение в системный кровоток определяется не только всасыванием в ЖКТ, но и особенностями пресистемной элиминации. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. Следовательно, биоло-

гическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря наличию в структуре метильной группы. У морфина биодоступность при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистем-ный метаболизм морфина нарушается.

Опиаты слабо связываются с белками плазмы крови. В частности, морфин связывается с ними на 35%, кодеин - всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в те ткани, которые имеют хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мускулатуре. Наркотические анальгетики хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

Фармакокинетика наркотических анальгетиков определяет различную продолжительность их действия. Это необходимо учитывать при проведении обезболивания (табл. 27-2).

Таблица 27-2. Длительность обезболивающего эффекта при введении различных наркотических анальгетиков

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальгетиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного мозга. Таким образом, при введении морфина и его аналогов возможно появление тошноты и рвоты. Впрочем, при наращивании дозы препараты, напротив, могут угнетать рвотный центр.

Влияние на глаз в виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепно-мозговых нервов. При этом миоз относят к эффектам, к которым толерантность практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет.

Влияние на ядра блуждающего нерва. Морфин оказывает стимулирующее воздействие на ядра блуждающего нерва, при этом может развиваться брадикардия.

Влияние на мотонейроны спинного мозга. При назначении ряда наркотических анальгетиков повышается рефлекторная возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Наиболее выражено влияние на скелетную мускулатуру у фентанила.

Влияние на тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляется перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых

масс. Следовательно, при применении наркотических анальгетиков запор - весьма частое явление. Спазм сфинктера Одди1 вызывает резкое повышение давления в желчном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению активности амилазы и липазы в плазме крови.

Аналогичным образом повышается тонус мочевыводящих путей. Это может привести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной железы. Ухудшается состояние у пациентов с мочекаменной болезнью. Кроме того, при усилении образования антидиуретического гормона и уменьшении почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез.

Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным действием препаратов, так и с влиянием на гладкую мускулатуру матки.

Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах существенно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина может наблюдаться умеренная брадикардия. Из-за увеличения высвобождения гистамина может происходить расширение сосудов. Способность морфина понижать АД следует учитывать у больных с гиповолемией.

Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появление зуда (из-за действия гистамина), потливости.

Толерантность к наркотическим анальгетикам

Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторяющемся введении препаратов в терапевтических дозах. Наблюдается постепенное ослабление эффективности, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальге-тическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание.

Клинико-фармакологические подходы к выбору наркотических анальгетиков

Наркотические анальгетики, в частности морфин, находят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при таких состояниях, как ИМ, переломы костей, ожоги.

1 Сфинктер Одди - круговой мышечный жом, регулирующий поступление желчи из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку.

Наркотические анальгетики назначают для премедикации и потенцирования эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять при интратекальной и эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание имеет сегментарный характер, системные побочные реакции сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно применять фен-танил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил характеризуется хорошей растворимостью в липидах и низкой гидрофильностью. Благодаря этому он активно проникает через тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и меньше угнетает дыхательный центр.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в послеоперационном периоде. В этой ситуации чаще всего назначают тримеперидин, поскольку морфин может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запор.

Некоторые из препаратов, в частности тримеперидин, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнетения дыхания у новорожденного.

При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в послеоперационном периоде при операциях на желчевыво-дящих путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероятность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почечной колики может быть применен тримеперидин или омнопон*. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей.

Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков в качестве средств, предупреждающих развитие болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреждение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за опасности затруднения диагностики.

Морфин применяют при острой левожелудочковой недостаточности (отеке легких). Его терапевтическое действие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции).

Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Следует помнить,

что при наличии обильной вязкой мокроты эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиальную проходимость и усиливать бронхообструкцию.

Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, однако сегодня для этих целей применяют другие препараты, например лоперамид.

Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптоматической) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости для достижения максимального облегчения страданий обреченного больного.

В России успешно применяют схему лечения хронического болевого синдрома, предложенную МНИОИ им. П.А. Герцена:

1.При слабой боли рекомендуют ненаркотический анальгетик в сочетании со вспомогательными средствами.

2.При умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты.

3.Сильную боль купируют бупренорфином в сочетании со вспомогательными средствами. Препарат применяют для внутримышечного или внутривенного введения. Удобны для использования сублингвальные таблетки, которые назначают по 0,2-0,4 мг каждые

6-8 ч (табл. 27-3).

Таблица 27-3. Эквивалентные обезболивающие дозы наркотических анальгетиков

Наряду с трамадолом и бупренорфином в альтернативной схеме паллиативной терапии можно применять и другие синтетические опиаты и опиоиды, например просидол*. Довольно удобны для применения защечные таблетки этого препарата. При их использовании эффект развивается через 10-30 мин. Длительность эффекта состав-

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

ляет 3-6 ч. Просидол* целесообразно назначать при недостаточной эффективности трамадола как промежуточное средство между тра-мадолом и бупренорфином. Препарат можно принимать длительно при условии постепенного повышения дозы. В случае плохой переносимости основных наркотических анальгетиков можно назначить буторфанола тартрат*. После подкожной инъекции препарата действие развивается через 20-30 мин и продолжается в течение 3-4 ч.

При паллиативной терапии обычно применяют длительно действующие анальгетики. Например, можно назначить морфилонг* - раствор для внутримышечного введения.

В последние годы благодаря появлению новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков предпочтение отдают неинвазивным методам введения препаратов. Применение находят пролонгированные формы кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуют применение ДГК континус* (дигидро-кодеин - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

При сильной боли можно назначить МСТ континус* (морфин - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

Хороший обезболивающий эффект обеспечивает трансдермальная терапевтическая система дюрогезик*, которая представляет собой пластырь, содержащий фентанил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, лечение начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/час. При переходе от других наркотических анальгетиков к дюрогезику* необходимо подсчитать предшествующую суточную потребность в анальгетике.

После первой аппликации дюрогезика* концентрация фентани-ла в плазме крови нарастает постепенно в течение первых 12-18 ч, и больному могут потребоваться анальгетики короткого действия. Если на 2-е или 3-и сутки после аппликации начальной дозы препарата больной продолжает нуждаться в дополнительном введении других обезболивающих препаратов, то через 72 ч дозу следует увеличить на 25 мкг/ч. При необходимости подбор дозы продолжают с интервалом 72 ч.

В момент прекращения приема дюрогезика* следует помнить, что концентрация фентанила в организме снижается постепенно, на 50% за 17 ч. Таким образом, переход к другим опиоидам должен быть осторожным, с постепенным повышением их дозы.

Нежелательные лекарственные реакции

Основные НЛР наркотических анальгетиков обусловлены их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапевтических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублением, и объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов (возможно развитие апноэ). Особенно это касается пожилых больных и детей первых лет жизни. Чувствительность к действию опиатов повышена у больных гипотиреозом и болезнью Аддисона1.

У пациентов с эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма определяют опасность наркотических анальгетиков для больных бронхиальной астмой.

При назначении наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного, в этом случае предпочтение отдают тримеперидину. Обычно этот препарат не влияет на плод, но при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах, в сочетании с некоторыми другими ЛС возможно угнетение дыхания новорожденного.

Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к развитию запора; особенно нежелательным этот эффект считают в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запор - это стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина, независимо от длительности их применения. У ряда пациентов может наблюдаться рвота, что требует назначения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина.

Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давление, при этом может появляться выраженная головная боль.

Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 нед ежедневного приема терапевтических доз. Толерантность формируется скорее при частом введении больших

1 Аддисонова болезнь характеризуется снижением продукции гормонов коркового слоя надпочечников.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

доз. При этом толерантность к действию наркотических анальгетиков имеет перекрестный характер. При ослаблении действия, например тримеперидина, будет снижена эффективность морфина и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность развивается в меньшей степени. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности между агонистами и агонистами-антагонистами опиатных рецепторов.

Лекарственная зависимость

Повторное введение наркотических анальгетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее формирования и выраженность неодинаковы у различных препаратов. На первых этапах это психическая зависимость. Причиной ее формирования считают эйфорию и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зависимость. Она проявляется возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от того, какой из препаратов был введен. Наиболее выражен синдром отмены при назначении морфина (или героина - у наркоманов). В первые 6-10 ч после отмены постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления нарастают в первые 24 ч. Затем у больного расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развивается диарея, рвота. Повышается АД и температура тела, достигая максимума на 3-4 сут. Наблюдаются крайне тяжелые субъективные ощущения, которые достигают пика через 2-3 сут после отмены наркотического анальгетика и постепенно ослабевают к 5-10-м суткам.

Синдром отмены при введении агонистов-антагонистов менее выражен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахикардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости.

Острый синдром отмены можно получить на фоне регулярного приема опиатных агонистов при введении антагониста (налоксона) или агониста-антагониста.

С абстинентным синдромом можно столкнуться у младенцев, рожденных женщиной-наркоманкой. В первые часы после родов у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение

дыхания с возможным развитием гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с высокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, упорное сосание кисти, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температура тела. Выраженная абстиненция может привести к нарушению адаптации новорожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть.

Острое отравление наркотическими анальгетиками

Отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы особенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании наркоманами «синтетических фентанилов».

Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - это угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшее значение имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и появление других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна - Стокса). Дыхание становится поверхностным. Развиваются гипоксия, гипоксемия и ацидоз. Увеличение концентрации углекислоты в крови приводит к расширению сосудов мозга, что, в свою очередь, способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях развивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу присоединяется метаболический, нарушается электролитный баланс. Возможно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами.

Отмечается задержка мочеиспускания и дефекации. При высвобождении гистамина может наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагностический признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Сначала температура тела повышается, а затем наблюдается гипотермия.

Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют развитию коматозного состояния.

Для правильной диагностики отравления наркотическими анальгетиками важно определение концентрации этих соединений в биологических жидкостях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком считают реакцию больного на введение налоксона. Применение данного препарата выполняет и лечебную функцию.

Налоксон - конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон - конкурентный антагонист, то при отравлении большими дозами опиатов необходима и большая доза налоксона. Обычно препарат вводят в дозе 0,4-2 мг.

Следует помнить, что налоксон достаточно быстро выводится из организма. Период его полувыведения составляет

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

30-80 мин, и при отравлении наркотическими анальгетиками длительного действия возникает необходимость в повторных введениях.

Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно применять еще один антагонист опиатов - налтрексон. При лечении отравления морфином, учитывая его поступление из крови в ЖКТ, необходимо повторное введение сорбентов и промывание желудка.

Взаимодействие наркотических анальгетиков с другими лекарственными средствами

Наркотические анальгетики широко сочетают с другими ЛС с целью усиления обезболивающего их действия. Наиболее часто для этого применяют нейролептические средства. Вместе с фентанилом назначают дроперидол. Существует комбинированный препарат этих ЛС - таламонал® (1 мл содержит 2,5 мг дроперидола и 0,05 мг фентанила), который применяют для проведения нейролептаналгезии.

Достаточно широко для премедикации используют сочетание тримеперидина и дроперидола.

Обезболивающий эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бензодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилизаторов и анальгетиков называют атаралгезией. Из транквилизаторов обычно применяют диазепам, а из анальгетиков - фентанил. Находит применение для премедикации и обезболивания в послеоперационном периоде сочетание тримеперидина и диазепама.

В настоящее время обнаружено потенцирующее действие трици-клических антидепрессантов на противоболевой эффект анальгети-

ков. Сочетание тримеперидина с амитриптилином или имипрами-ном обеспечивает устранение боли у пациентов в послеоперационном периоде на 9-12 ч. Установлена хорошая эффективность сочетания фентанила с трициклическими антидепрессантами у пациентов с длительным болевым синдромом при ИМ. Важно, что гемодинамические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии.

При сочетании с ингибиторами МАО наркотические анальгетики могут повышать токсичность этих антидепрессантов.

Эффективность опиоидов может быть блокирована введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальгетиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр, и противоболевое действие.

Характеристика основных препаратов Морфин

Фармакокинетика. Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфина в крови обнаруживают его глю-курониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6- глюкуронид. Только 5% от введенной дозы препарата инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% от введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтрации в неизмененном виде. В моче следы морфина можно обнаружить в течение 48 ч, хотя 90% дозы экскре-тируется в первые сутки. При нарушении выделительной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вовлекается в гепатокишечную рециркуляцию.

Фармакодинамика. Морфин - агонист опиоидных рецепторов с преимущественным воздействием на μ-рецепторы. Препарат обладает антиноцицептивным действием, противошоковым эффектом. Морфин оказывает сильное противокашлевое действие, возбуждает центр блуждающего нерва, повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, сфинктеров мочевого пузыря), ослабляет перистальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном введении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается

3-5 ч. Пролонгированная форма морфина (морфилонг*) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие

до 22-24 ч.

Показания к применению. Выраженный болевой синдром (ИМ, травмы, злокачественные новообразования, послеоперационный период). Предоперационная премедикация. Одышка и отек легких при острой левожелудочковой сердечной недостаточности. Кашель при неэффективности других противокашлевых средств.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату. Угнетение дыхания. Абдоминальные боли неясного происхождения. Травмы головы. Внутричерепная гипертензия. Эпилептический статус. Алкогольная

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

интоксикация. Психоз. Лечение ингибиторами МАО. Беременность. Период лактации. Противопоказан детям до 5 лет. С осторожностью применяют у пожилых пациентов с аденомой предстательной железы.

Кодеин

Фармакокинетика. Кодеин частично (10% от введенной дозы) превращается в ходе метаболизма в печени в морфин. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками. Длительность действия составляет около 4-6 ч. Пролонгированная лекарственная форма дигидрокодеина (ДГК континус*) обеспечивает эффект в течение 12 ч.

Фармакодинамика. Характеризуется менее выраженным противоболевым действием, чем морфин. Слабее угнетает дыхательный центр и менее выраженно воздействует на гладкую мускулатуру кишечника. Снижает активность кашлевого центра.

Показания. Основное показание для применения кодеина - сухой кашель, для чего препарат чаще всего назначают в виде комбинированных препаратов. В сочетании с ненаркотическими анальгетиками применяют для лечения болевого синдрома. ДГК континус* назначают для купирования болевого синдрома, в том числе у онкологических больных.

Омнопон*

Смесь хлористо-водородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверин.

Фармакодинамика. Препарат обладает аналгезирующим и спазмолитическим действием.

Показания. Болевой синдром, кишечная, почечная, печеночная колика.

Тримеперидин

Фармакокинетика. Тримеперидин отличается сравнительно хорошей биодоступностью. Благодаря этому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы крови. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последующей конъюгацией.

Фармакодинамика. Синтетический заменитель морфина, но слабее его по анальгетическому действию в 2-4 раза. Обладает обезболивающим действием. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, но повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты.

Показания. Болевой синдром различного происхождении, кишечная, почечная, печеночная колика. Премедикация. Послеоперационное обезболивание. Обезболивание родов.

Просидол*

Фармакокинетика. Просидол* хорошо всасывается при приеме внутрь, связь с белками плазмы - около 40%, подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. При внутримышечном введении эффект развивается через 15-30 мин, длительность действия - до 4 ч.

Фармакодинамика. Наркотический анальгетик, по свойствам близкий к тримеперидину. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь составляет 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч. При длительном применении формируется толерантность.

Показания. Различные варианты болевого синдрома, для преме-дикации, при лечении острого ИМ.

Фентанил

Фармакокинетика. Фентанил имеет сравнительно малый период полувыведения - 2-4 ч. Препарат быстро перераспределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткань, и его эффект весьма кратковременен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N- дезалкилирования

и гидроксилирования. Фентанил медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Фармакодинамика. По анальгетической активности в 100 раз превосходит морфин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин после внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность.

Показания. В сочетании с дроперидолом применяют для нейро-лептаналгезии. В виде трансдермальной системы - для обезболивания у пациентов с хроническим болевым синдромом при онкологических заболеваниях.

Бупренорфин

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при сублингвальном приеме. Это обеспечивает быстрое наступление аналгезии (около 30 мин). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. При внутривенном введении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие (6-8 ч). Трансдермальная терапевтическая система с бупренор-фином обеспечивает длительность обезболивания 72 ч, и ее можно использовать при хроническом болевом синдроме средней и сильной интенсивности.

Связывание с белками плазмы крови - 96%. Бупренорфин подвергается N-деалкилированию и глюкуронидации в печени. Метаболиты экскретируются в незначительном количестве почками. В основном бупренорфин выводится кишечником в неизмененном виде.

Фармакодинамика. Бупренорфин относится к частичным агони-стам опиатных μ-рецепторов. Обладает некоторой антагонистической активностью в отношении κ-рецепторов. Превосходит по выраженности обезболивающего действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом, что связано с прочной связью бупренорфина с μ- рецепторами. По этой же причине угнетение дыхания, вызванное бупренорфином, плохо устраняется налоксоном. Вместе с тем сам бупренорфин слабо угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в отношении развития лекарственной зависимости.

Показания. Болевой синдром высокой интенсивности у больных, перенесших большие полостные операции. Сублингвальные таблетки бупренорфина можно применять при оказании неотложной помощи большому числу пораженных в экстремальной медицине.

Буторфанол

Фармакокинетика. Быстро проникает из места внутримышечного введения в системный кровоток. Наиболее высокая концентрация препарата в крови достигается через 20-40 мин после инъекции. Подвергается метаболизму в печени, с мочой в виде метаболитов выводится 70-80% дозы. В неизмененном виде почками выделяется только 5%. Препарат проникает в грудное молоко. Период полувыведения буторфанола у лиц среднего возраста составляет 4,7 ч, а у пожилых пациентов - 6,6 ч. При нарушении выделительной функции почек период полувыведения увеличивается до 10 ч.

Фармакодинамика. Буторфанол относят к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов (стимулирует κ- и блокирует μ-рецепторы). По противоболевой активности сходен с морфином, но дыхание угнетает в меньшей степени. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия - 3- 4 ч. Буторфанол в меньшей степени вызывает лекарственную зависимость, чем морфин. Не оказывает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии.

Показания. Болевой синдром различного происхождения. Однако буторфанол не назначают при ИМ и легочной гипертензии. Показан для премедикации перед оперативными вмешательствами. Можно применять в качестве компонента внутривенного наркоза. В послеоперационном периоде назначают с целью обезболивания, особенно при введении в ходе анестезии фентанила. Буторфанол ослабляет остаточные эффекты фентанила (угнетение дыхания).

Трамадол

Фармакокинетика. Трамадол при приеме внутрь хорошо всасывается - до 90% от введенного количества. Его биодоступность составляет около 70%. Она имеет тенденцию к увеличению при повторных приемах препарата. При назначении ректальных свечей биодоступность несколько выше - 80%. С белками плазмы крови трамадол связывается сравнительно слабо - около 20%. Препарат быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В печени трамадол подвергается биотрансформации путем деметилирования и конъюгации. С мочой выводится около 90% введенного препарата, преимущественно в виде метаболитов, с калом - 10%.

Фармакодинамика. Наркотический анальгетик со смешанным механизмом действия. Активирует опиатные μ-, κ-, δ- рецепторы

и оказывает противоболевое и тормозное действие на психофизиологические процессы. Анальгетический эффект также обусловлен подавлением обратного захвата норадреналина и серотонина. Действие слабее, чем у морфина. Меньше риск развития лекарственной зависимости. В терапевтических дозах трамадол не влияет на моторику

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

кишечника и дыхание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч. Длительность действия ретардных форм трамадола - 8 ч.

Показания. Болевой синдром, в том числе воспалительного, травматического и сосудистого происхождения. Проведение болезненных медицинских манипуляций.

27.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Представители этой группы препаратов обладают противоболевым действием, которое сочетается с жаропонижающим эффектом. Поскольку противовоспалительное действие данных средств представлено сравнительно слабо, то их выделяют из группы НПВС в отдельную группу ненаркотических анальгетиков. Ненаркотические противоболевые средства по сравнению с наркотическими не обладают характерным для последних влиянием на ЦНС.

К ненаркотическим анальгетикам можно отнести парацетамол, метамизол натрия, кеторолак, кетопрофен и лорноксикам.

Фармакокинетика. Ненаркотическим анальгетикам свойственны такие же особенности фармакокинетики, как и для НПВС. Все эти средства - это слабые органические кислоты, они хорошо всасываются в ЖКТ при приеме внутрь, в значительной мере связываются с белками плазмы крови. Активно биотрансформируются в печени, в том числе с образованием глюкуронидов. Выводятся почками путем клу-бочковой фильтрации и канальцевой секреции. При кислой реакции мочи некоторые из этих средств могут накапливаться в организме.

Фармакодинамика. Противоболевое действие этих средств, так же, как и у НПВС, обусловлено подавлением активности ЦОГ и снижением продукции простагландинов E2 и Б2а, повышающих чувствительность ноцицепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей. Скорее всего имеет значение и влияние на таламические центры болевой чувствительности. Противоболевое действие слабее, чем у наркотических анальгетиков, и ненаркотические анальгетики целесообразно

использовать при болях малой и средней интенсивности. Однако важным преимуществом ненаркотических анальгетиков считают отсутствие подавляющего влияния на активность дыхательного центра. Препараты этой группы не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, спазма гладкой мускулатуры внутренних органов.

Для данной группы препаратов также характерно жаропонижающее действие. Его происхождение обусловлено снижением продукции простагландинов в гипоталамических центрах терморегуляции. В результате происходит уменьшение теплопродукции и увеличение теплоотдачи. Данный эффект реализуется при повышении температуры тела, обусловленном инфекционными заболеваниями, травмами, опухолями. Однако при перегревании или физической нагрузке гипотермическое действие не проявляется.

НЛР. Возможны различные аллергические реакции. Достаточно часты НЛР со стороны ЖКТ (тошнота, боли в эпигастрии). Возможны эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки иногда с развитием обильного желудочно-кишечного кровотечения, что представляет серьезную опасность для больных. Скрытая потеря крови может приводить к железоде-фицитной анемии. Препараты этой группы могут оказывать гепато-токсическое и нефротоксическое действие. Описаны апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз.

Взаимодействие НПВС с другими ЛС. Из-за высокого связывания с белками плазмы крови некоторые ненаркотические анальгетики способны увеличивать свободную фракцию непрямых антикоагулянтов и гипогликемических средств. Это ведет к повышению эффективности последних с развитием геморрагических осложнений и гипогликемии. Некоторые ненаркотические анальгетики, так же, как НПВС, ослабляют действие антигипертензивных средств, диуретиков.

Показания к применению. Болевой синдром различного происхождения. Назначают для обезболивания в послеоперационном периоде, для купирования болей у онкологических больных при проведении паллиативной терапии. Применяют при почечной и печеночной колике, а также при лихорадке (повышении температуры тела, как правило, выше 38,5 °С).

Характеристика основных препаратов

Парацетамол - наиболее часто применяемый ненаркотический анальгетик. Его широко используют не только как анальгетик, но и как жаропонижающее средство.

Фармакокинетика. Парацетамол при приеме внутрь хорошо всасывается: быстро и практически полностью. Концентрация в плазме крови достигает максимума через 30-90 мин после приема. Парацетамол активно связывается с белками плазмы крови. Подвергается метаболизму в печени. При этом основной путь метаболизма (при назначении терапевтических доз) - конъюгация с глю-куроновой кислотой, а также таурином и цистеином. Незначительное количество парацетамола (не более 4%) подвергается превращениям с участием изоферментов цитохрома Р-450. В результате образуется N-ацетилбензохинонимин, обладающий высокой токсичностью. Этот

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi