6 курс / Клиническая фармакология / Кукес. Клиническая фармакология

продукцию простагландинов, секрецию слизи и бикарбонатов. Обладают бактерицидным эффектом в отношении Helicobacter pylori, хорошо санируют слизистые оболочки.

НЛР. Препараты обычно хорошо переносятся, это обусловлено преимущественно местным действием. Из-за образования в кишечнике сульфида висмута стул может темнеть. Изредка отмечаются головная боль, головокружение, диарея. При длительном лечении в высоких дозах возможны резорбтивные эффекты (висмутовая энцефалопатия).

Взаимодействия с другими ЛС. Препараты коллоидного висмута уменьшают всасывание тетрациклина, препаратов железа. Эти ЛС с осторожностью назначают больным, получающим антикоагулянты, противоподагрические средства, сахароснижающие препараты.

Сукральфат (Вентер*) - комплексный алюминийсодержащий сульфатированный дисахарид.

Фармакокинетика. Препарат обладает в основном местным действием и практически не всасывается (биодоступность составляет примерно 2%).

Фармакодинамика. Сукральфат в кислой среде (при рН <4) образует пастообразный полимер, обладающий очень высокой вязкостью. При его реакции с кислотой постепенно расходуется оксид алюминия, до тех пор, пока остатки октасульфата сахарозы полностью не освобождаются от Al3+. Образующийся полианион формирует прочные связи с положительно заряженными радикалами белков слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (особенно в некро-тизированных участках), создавая прочный защитный слой.

НЛР. При приеме препарата возможен запор.

Взаимодействия с другими ЛС. При необходимости можно сочетать сукральфат с антацидами, но следует помнить, что при связыва-

нии большего количества соляной кислоты сукральфат не образует защитной пленки. Не следует назначать этот препарат совместно с тетрациклинами (нарушается их всасывание).

Мизопростол - синтетический аналог простагландина Е1.

Фармакокинетика. Препарат всасывается в ЖКТ (биодоступность более 80%). Связывание с белками плазмы крови - 85%. Подвергается биотрансформации в печени с образованием фармакологически активной формы - мизопростоловой кислоты. Выводится почками

(80%) и с желчью (15%).

Фармакодинамика. Мизопростол повышает устойчивость к повреждению слизистой оболочки, предупреждая ее некроз, что связано с увеличением продукции слизи в желудке; усиливает секрецию бикарбонатов, способствует стабилизации слизистого барьера, улучшает микроциркуляцию, обладает незначительным антисекреторным эффектом (подавляет базальную, ночную и стимулированную секрецию). Мизопростол хорошо зарекомендовал себя как защитное средство при приеме препаратов, обладающих ульцерогенным эффектом (НПВС).

НЛР. Диарея, тошнота, рвота, метеоризм, боли в желудке, редко - кожная сыпь, отеки, сонливость, гипоили гипертензия, кровотечения из половых путей.

Взаимодействия с другими ЛС. Антациды снижают биодоступность мизопростола, а магнийсодержащие антациды увеличивают риск развития диареи.

21.11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АЛЬГИНАТОВ

Альгинаты - препараты, основным компонентом которых являются соли альгиновой кислоты. Альгиновая кислота и ее соли представляют собой полисахариды морских водорослей - молекулы D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот, способных перекрестно сшиваться между собой и связывать ионы металлов.

Фармакодинамика. Альгинат натрия (Гевискон*) - активный компонент препаратов группы альгинатов, в кислой среде желудка быстро образует вязкий, невсасывающийся альгинатный гель. Путем образования углекислого газа из бикарбоната натрия, также входящего в состав препарата, альгинатный гель поднимается и удерживается на поверхности желудочного содержимого, образуя «альгинатный

плот», имеющий нейтральные значения рН. Во время дуоденога-стрального рефлюкса вязкость «альгинатного плота» ограничивает продвижение содержимого желудка в пищевод и предотвращает контакт его эпителия с соляной кислотой. Таким образом, показанием к применению препаратов, содержащих альгинат натрия, можно

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

считать ГЭРБ. Структура «плота» остается в желудке до 4 ч, в случае, если препарат принят через 30 мин после еды. НЛР. Не зарегистрировано.

Взаимодействие с другими ЛС. Не зарегистрировано.

21 .12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ПРОТИВОРВОТНЫХ И ПРОКИНЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Рвота - рефлекторный акт выталкивания содержимого желудка через рот. В норме это физиологическая защитная реакция, с помощью которой происходит освобождение организма от токсических веществ, попавших в желудок. Патологическая рвота не связана с защитным механизмом. Различают три вида рвоты:

-токсического происхождения, связанная с накоплением экзогенных ядов или токсинов;

-рефлекторная, связанная с патологией органов пищеварения;

-центральная - при заболеваниях или поражениях ЦНС.

В реализации рвотного рефлекса, независимо от его генеза, принимают участие нейромедиаторы дофамин, гистамин, ацетилхолин, эндогенные опиаты, серотонин, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), субстанция Р (рис. 21-4).

Противорвотные препараты (антиэметики) относятся к различным фармакологическим группам. Общее их свойство - блокада рвотного рефлекса воздействием на рвотный центр, рецепторы триг-герной зоны или периферические рецепторы. Антиэметики применяют при патологических видах рвоты, а наиболее мощные из них - для ее профилактики и лечения при проведении химиотерапии и лучевой терапии злокачественных новообразований различной локализации, а также в послеоперационном периоде. Все препараты, рассматриваемые в данном разделе, обладают противорвотным эффектом.

Прокинетиками называют представителей различных фармакологических групп (чаще эти ЛС относятся к противорвотным пре-

Рис. 21-4. Функциональные зоны центральной нервной системы, участвующие в развитии рвотного рефлекса

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, боли в животе, изжога, изменение вкусовых ощущений, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Взаимодействия с другими ЛС. Из-за того, что перечисленные препараты подвергаются биотрансформации в печени с участием изоферментов цитохрома Р-450, лекарственные взаимодействия возможны, но в настоящее время эта проблема изучена недостаточно.

Глава 22. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

22.1 . ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

Хронический гепатит - воспалительное заболевание печени различной этиологии продолжительностью более 6 мес, сопровождающееся некрозом гепатоцитов.

Эпидемиология, этиология и патогенез. Хронический гепатит обычно развивается как осложнение острого вирусного гепатита (см. главу 30). Переходу острого гепатита в хронический способствуют: несвоевременная диагностика, неэффективное лечение, нарушение питания, злоупотребление алкоголем, раннее начало физической деятельности после перенесенного заболевания. Однако даже при исключении всех вышеперечисленных факторов вирусный гепатит в 5% случаев переходит в хронический.

Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом в разных странах составляет от 0,1 до 8%. Возбудителями заболевания становятся вирусы гепатита разных типов (А, В, С, Е, D), чаще вирус гепатита В. Однако вызывать гепатит могут и другие виды вирусов [арбовирусы, вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса, Коксаки].

Другим важным фактором развития хронического гепатита считают воздействие на печень токсичных веществ, в том числе алкоголя и некоторых ЛС. На фоне злоупотребления алкоголем хронический гепатит развивается в 5080% случаев.

Наиболее тяжелые формы лекарственных гепатитов, с некрозами печеночной паренхимы, могут возникать в результате применения метилдопы, изониазида, рифампицина, парацетамола, изафенина, ниаламида, метотрексата, галотана, нитрофурантоина и фенитоина. Менее тяжелые формы острых лекарственных гепатитов вызывают антибиотики (левомицетин, тетрациклин, гентамицин, цепорин®), другие антибактериальные средства (сульфасалазин, ко-тримоксазол), препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (непрямые

антикоагулянты, индерал®, хинидин), салуретики (дихлотиазид, этакриновая кислота), психотропные средства (имизин, амитрип-тилин, клозепид*3, диазепам, карбамазепин), НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин), а также тиамазол, йодсодержащие контрастные вещества и другие ЛС.

Классификация хронического гепатита отражает активность его течения (персистирующий, активный), этиологию (вирусный, лекарственный, аутоиммунный, алкогольный) и особенности патогенеза (при холестатическом гепатите преобладают симптомы холестаза).

Симптомокомплекс хронического гепатита. В половине случаев хронический гепатит остается бессимптомным или протекает с минимальными проявлениями. Наиболее типичными симптомами хронического гепатита считают:

-астеновегетативный синдром (связан с нарушением дезинток-сикационной функции печени) - общая слабость, повышенная утомляемость, тахикардия, снижение памяти и интереса к окружающему;

-диспепсический синдром - снижение аппетита, изменение вкуса, горечь во рту, отрыжка, рвота, метеоризм, тупая ноющая боль в правом подреберье, диарея; при хроническом алкоголизме - снижение толерантности к алкоголю;

-холестатический синдром - кожный зуд, желтуха, окрашивание мочи в темный цвет, обесцвечивание кала;

-гепатомегалию, спленомегалию1 (чаще при активной форме гепатита);

-изменения кожи: желтушность, зуд, угри, крапивница, сосудистые звездочки (телеангиэктазии), красноватые, так называемые печеночные, ладони.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

- цитолитический2 синдром и печеночно-клеточная недостаточность с изменением лабораторных показателей.

Течение и тяжесть заболевания. Хронический гепатит может быть персистирующим, непрерывно рецидивирующим, агрессивным и приводить к тяжелым нарушениям функции печени.

• У больных с персистирующей формой гепатита: часто обнаруживается австралийский антиген3. Вне обострения клинических

1Гепатомегалия - увеличение размеров печени, спленомегалия - увеличение размеров селезенки.

2Связанный с гибелью клеток печени.

3Обозначается как HbS-Ag - лабораторный маркер вирусного гепатита В.

проявлений может и не быть, кроме увеличения печени. Это доброкачественная форма заболевания, но больных считают вирусоносителями. Печеночные пробы (табл. 22-1) изменены незначительно, на поздних стадиях изменяются белковые фракции крови.

• Активный гепатит может быть не связан с вирусным гепатитом, сопровождается яркой клинической картиной: лихорадкой, жел-тушностью, спленомегалией, тромбоцитопенией, повышением активности печеночных трансаминаз (см. табл. 22-1), повышением титра иммуноглобулинов. Диагноз и методы обследования. Диагностическим стандартом хронического гепатита считают данные морфологического

исследования прижизненной биопсии печени. Получить биоптат можно под местной анестезией, при помощи иглы. Первоначальная диагностика хронического гепатита основана на данных анамнеза заболевания, объективного обследования, результатах инструментальных и лабораторных методов исследования.

При сборе анамнеза выявляют характерные жалобы, особое внимание уделяют этиологическим факторам (перенесенному ранее вирусному гепатиту, злоупотреблению алкоголем) и фармакологическому анамнезу.

Данные объективного обследования зависят от преобладающего симптомокомплекса, вида и тяжести хронического гепатита.

При осмотре отмечают наличие печеночных знаков: «печеночные» ладони, желтушность кожи и слизистых оболочек, телеангиэктазии (сосудистые звездочки), увеличение печени.

Лабораторные методы исследования включают в себя общий анализ крови (увеличение СОЭ, лейкопения, тромбоцитопения, иногда анемия), биохимический анализ крови (см. табл. 22-1).

Печеночно-клеточная недостаточность развивается на фоне цирроза печени и проявляется снижением концентрации альбумина и других белков плазмы крови (трансферрина, факторов свертывания крови, фибриногена), а также ряда веществ, синтезирующихся в печени. У больных нарушаются процессы свертывания крови, транспорт и метаболизм ряда ЛС.

Большое значение для диагностики имеет иммунологическое исследование сывороточных маркеров вирусного гепатита, например австралийского антигена.

Дополнительную информацию дают инструментальные методы исследования.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

•УЗИ печени (при хроническом гепатите выявляют изменения размеров и плотности органа).

•Сцинтиграфия печени: отчетливые изменения (увеличение размеров печени, снижение интенсивности накопления радиофармпрепарата, неравномерность его распределения в печени) регистрируют у 80% больных хроническим гепатитом.

•ЭГДС или рентгеноскопия пищевода: у 15% пациентов обнаруживают признаки язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Клинико-фармакологические подходы к лечению хронического гепатита

Необходимо устранить повреждающий этиологический фактор - алкоголь, гепатотоксичные ЛС и обеспечить адекватную диету. При обострении показана госпитализация, постельный режим.

Патогенетическое лечение зависит от стадии и активности болезни и включает в себя применение глюкокортикоидов и цитостатиков. Курс занимает несколько месяцев, дозы ЛС снижают постепенно и через 2-3 мес переходят на поддерживающие дозы.

Больным с хроническим гепатитом вирусной этиологии показано противовирусное лечение (см. главу 30): основной препарат - α-интерферон, который оказывает иммуномодулирующий и противовирусный эффекты. Показания к назначению противовирусных препаратов:

-признаки репликации вирусов гепатита В, С, D;

-высокий уровень АЛТ;

-впервые выявленное заболевание;

-заболевание в зрелом возрасте;

-отсутствие цирроза печени.

Дозы и схемы лечения зависят от активности процесса и типа вируса. Наилучший эффект отмечают у женщин и больных с коротким анамнезом болезни.

Холестатический синдром купируют назначением адсорбентов желчных кислот (колестирамин®, адипиодон), других адсорбентов (лигнин гидролизный), а также препаратов желчных кислот (урсоде-зоксихолевая кислота, хенофальк®); гемо- и плазмосорбцией1.

Симптоматическое лечение при развитии печеночной недостаточности включает в себя введение белковых препаратов (альбумин

1 Экстрокорпоральные (т.е. вне организма больного) методы очистки крови от токсинов.

человека), факторов свертывания крови (свежезамороженная плазма, криопреципитат*), экстракорпоральную детоксикацию.

Лечение заболеваний печени также включает в себя назначение гепатопротекторов. Однако о клинической эффективности ЛС этой группы существуют различные мнения.

22.2. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени - хроническое заболевание с дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, развитием усиленной регенерации с диффузным преобладанием стромы, прогрессирующим развитием соединительной ткани, полной перестройкой дольковой структуры, с нарушением микроциркуляции и постепенным развитием портальной гипертензии.

Этиология и патогенез. Цирроз печени - распространенное заболевание, в подавляющем большинстве случаев развивается после хронического гепатита.

Причинами развития циррозов могут быть: вирусный гепатит, хроническая алкогольная и лекарственная интоксикация, холе-стаз, хронические инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез). Происхождение заболевания связано с длительным воздействием этиологического фактора на печень и нарушениями кровообращения. Разрастание соединительной ткани в виде тяжей и рубцов изменяет нормальную архитектонику печени, что ведет к сдавлению ее сосудов, нарушению нормального кровоснабжения печеночных клеток; гипоксия способствует

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

дальнейшим нарушениям нормального протекания окислительно-восстановительных ферментных реакций в печеночной ткани, усиливает дистрофические изменения и, способствуя прогрессированию процесса, создает порочный круг.

Классификация цирроза печени

• По клинической картине (с учетом этиологии):

-вирусный;

-алкогольный;

-токсический (лекарственный);

-холестатический;

-алиментарный.

• По морфологическим признакам:

-мелкоузловой (в основном соответствует портальному циррозу);

-крупноузловой (соответствует постнекротическому циррозу);

-смешанный;

-билиарный (первичный и вторичный).

Течение и тяжесть заболевания. Циррозы печени обычно имеют тенденцию к прогрессированию. Однако в одних случаях прогресси-рование болезни происходит быстро и на протяжении нескольких лет приводит к гибели больного - активный прогрессирующий процесс. Чаще всего он характеризуется чередованием периодов обострения (с большей выраженностью морфологических и биохимических изменений) и периодов ремиссий, когда самочувствие больного и многие лабораторные показатели значительно улучшаются. В других случаях отмечается замедленное течение болезни (десятки лет) с нерезко выраженными признаками активности - неактивный цирроз. В этом случае ремиссии могут быть очень длительными (несколько лет), периоды обострения болезни четко не дифференцируются или возникают редко (после значительных нарушений в диете, на фоне тяжелых инфекционных заболеваний).

По наличию и выраженности клинических проявлений различают декомпенсированные и компенсированные циррозы. При компенсированном циррозе печени жалобы могут отсутствовать или он может протекать с незначительными симптомами и быть выявлен случайно при обследовании. При декомпенсированном циррозе отмечают быстрое нарастание симптомов и изменение лабораторных показателей.

Симптомокомплекс цирроза печени. Клинические проявления зависят от вида цирроза, стадии болезни (компенсированная или деком-пенсированная) и степени активности патологического процесса.

Основными клиническими признаками цирроза печени, позволяющими отличить его от гепатитов и других поражений этого органа, считают наличие увеличенной плотной печени и селезенки (в запущенных случаях размеры печени могут быть меньше нормы), асцит1 и другие признаки портальной гипертензии.

1 Асцит - накопление жидкости в брюшной полости. В организме человека вся кровь, поступающая от желудка и кишечника через портальную вену, поступает в печень, а затем через печеночную вену - в центральный кровоток. При заболеваниях печени и главным образом при циррозе давление в портальной вене повышается (портальная гипертензия). Это состояние сопровождается увеличением размеров селезенки, скоплением жидкости в брюшной (реже и в плевральной) полости, расширением вен пищевода (венозное сплетение пищевода объединено как с системной портальной веной, так и с верхней полой веной, и через него может осуществляться «сброс» крови из портальной системы в общий кровоток при нарушениях оттока по портальной вене).

Синдром портальной гипертензии - симптомокомплекс, характеризующийся повышением давления в бассейне воротной вены, асцитом, спленомегалией. Затруднение кровотока в воротной вене приводит к расширению ее анастомозов, возникает варикозное расширение вен пищевода и желудка, геморроидального сплетения, расширяются поверхностные вены, расходящиеся в разные стороны от пупка (симптом головы медузы). Вследствие застоя крови, повышения давления в воротной вене, а также гипоальбуминемии образуется асцит, увеличивается селезенка.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Характерно появление боли в области печени, причиной которой становится увеличение печени и растяжение ее капсулы. Развитие цирроза сопровождается явлениями диспепсического, астеновегета-тивного, геморрагического и холестатического синдрома.

Осложнения цирроза печени: печеночная энцефалопатия с развитием печеночной комы, желудочно-кишечные кровотечения, развитие рака печени (рак-цирроз).

Диагноз и методы обследования. Диагностическим стандартом при циррозе печени считают данные морфологического исследования прижизненной биопсии печени. Кроме этого, первоначальная диагностика основана на данных анамнеза заболевания, объективных, инструментальных и лабораторных методах исследования.

При осмотре на коже выявляют сосудистые «звездочки» до 0,5-1 см в диаметре (телеангиэктазии - участки локального расширения сосудов), эритему ладоней, для мужчин характерно исчезновение волосяного покрова на туловище. У больных с синдромом портальной гипертензии осмотр выявляет увеличение размеров живота (асцит) и расширение подкожных вен на поверхности передней брюшной стенки.

Дополнительную информацию предоставляют инструментальные методы исследования.

УЗИ печени (изменения размеров структуры и плотности органа, а также расширение портальной вены), радионуклидное исследование печени позволяют выявить накопления радиофармпрепарата, при ЭГДС или рентгеноскопии пищевода у больных выявляют расширение вен пищевода, компьютерная томография дает информацию о плотности, гомогенности печени, характеристике ее краев, размерах селезенки, диаметре воротной веры, наличии асцита.

Лабораторные исследования: при клиническом исследовании крови у больных обычно выявляют анемию, лейкопению, тромбоцитопе-нию и увеличение СОЭ, биохимический анализ крови позволяет

выявить повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТФ), щелочной фосфатазы, гипербилирубинемии, снижение концентрации альбуминов. В общем анализе мочи в больших количествах обнаруживают уробилин, билирубин.

Клинико-фармакологические подходы к лечению цирроза печени

Тактика лечения при циррозе печени определяется следующими факторами:

-этиологией;

-стадией заболевания (степень компенсации);

-степенью воспалительной активности (неактивный, с умеренной или выраженной степенью активности);

-наличием и характером сопутствующих осложнений.

Внастоящее время не существует ЛС, способных существенно влиять на исход цирроза печени. Лечение больных с различными формами циррозов печени в стадии компенсации состоит в предупреждении дальнейших повреждений печени, калорийном, полноценном диетическом питании с достаточным содержанием в пище белка и витаминов, установлении режима питания в течение дня (4-5 раз). Запрещены алкогольные напитки.

Впериод декомпенсации лечение проводят в стационаре. Назначают диетотерапию, глюкокортикоиды, витамины группы В. Глюкокортикоиды противопоказаны при циррозах печени, осложненных расширением вен пищевода, и сочетании цирроза с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагитом.

Для профилактики пищеводно-желудочных кровотечений у больных с портальной гипертензией широко распространено хирургическое лечение - наложение дополнительных портокавальных анастомозов, способствующих снижению давления в воротной, следовательно, и в пищеводных венах.

Возникновение острого пищеводного кровотечения при циррозе печени требует неотложной госпитализации больного в хирургический стационар и проведения экстренных мероприятий для остановки кровотечения.

При неактивном циррозе с признаками печеночной недостаточности назначают сирепар®. При активном циррозе препарат не назначают из-за того, что он может повысить сенсибилизацию к печеночной ткани и способствовать еще большей активизации процесса.

Одним из симптоматических средств считают лактулозу.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi