6 курс / Клиническая фармакология / Кукес. Клиническая фармакология
.pdfФармакодинамика. Производное 2-меркаптобензимидазола, селективный анксиолитик, не относящийся к классу агонистов бензо-диазепиновых рецепторов. Основным отличием селективных анк-сиолитиков от традиционных транквилизаторов считают отсутствие седативного, снотворного и миорелаксирующего действия, а также психической и физической зависимости и синдрома отмены при длительном применении.
Действие препарата реализуется в виде сочетания анксиолитиче-ского и легкого стимулирующего (активирующего) эффекта, он обладает вегетонормализующим действием. Уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряженности (пугливость, плаксивость, бессонница, страх), соматических (мышечные, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные симптомы), вегетативных (сухость во рту, потливость, головокружение), когнитивных нарушений (трудности при концентрации внимания, ослабленная память) наблюдают на 5-7-е сутки приема. Максимальный эффект достигается к концу 4-й недели приема и сохраняется в течение 1-2 нед после отмены препарата. Афобазол* нетоксичен.
Основные показания к применению: генерализованные тревожные расстройства, неврастения, расстройства адаптации.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает противосудорожный эффект карбамазепина и анксиолитическое действие диазепама.
28.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ (ГИПНОТИКОВ)
К группе гипнотиков (снотворных ЛС) относят препараты различных фармакологических групп - барбитураты (фенобарбитал), агонисты бензодиазепиновых рецепторов1 (нитразепам, триазолам®),
1 С преобладанием снотворного эффекта.
а также ЛС других фармакологических групп - имидазопиридинов (золпидем), циклопирролонов (зопиклон).
Снотворные ЛС нельзя длительно принимать из-за высокого риска лекарственной зависимости. Пациенты, принимающие снотворные средства, должны находиться под наблюдением врача. Если препарат не вызывает дневной сонливости, его можно назначать лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции, но пациентов предупреждают о возможности замедления реакции.
Барбитураты
Фенобарбитал
Фармакокинетика. Фенобарбитал быстро всасывается из ЖКТ, частично связывается с белками плазмы. Липофильность фенобарбитала несколько меньше, чем у других барбитуратов. Препарат хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе гематоэн-цефалический барьер. Подвергается биотрансформации в печени, главным образом при участии микросомальных ферментов.
Фармакодинамика. Противоэпилептическое средство, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК. Барбитураты сочетают в себе снотворное, противосудорожное и транквилизирующее действие, в малых дозах обладают седативным эффектом. Угнетение ЦНС может быть от легкого седативного и снотворного эффектов до состояния наркоза. В зависимости от дозы фенобарбитал вызывает глубокий и устойчивый сон в течение 6-8 ч. В снотворных дозах фенобарбитал облегчает засыпание, но меняет фазовую структуру сна. Все барбитураты вызывают дозозависимое угнетение дыхания.
НЛР. Слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.
Противопоказания. Тяжелые заболевания печени или почек, острая перемежающаяся или смешанная порфирия.
Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния.
Барбитураты считают мощными индукторами цитохрома Р-450, индукцию микросомальных ферментов отмечают уже через 10 ч после введения препарата.
Путем усиления метаболизма, вызванного индукцией ферментов микросомального окисления, возможно уменьшение интенсивности и длительности действия препаратов, подвергающихся метаболизму
в печени, - глюкокортикоидов, сердечных гликозидов, метронидазо-ла, хинидина, карбамазепина, эстрогенсодержащих контрацептивов, антикоагулянтов (производные кумарина и индандиона), трицикли-ческих антидепрессантов, ксантинов.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Нитразепам (радедорм*) - снотворное средство из группы бензо-диазепинов.
Оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, анксио-литическое и противосудорожное действие.
Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Под влиянием препарата увеличиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение - физиологические. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 6-8 ч.
Взаимодействие с другими ЛС. Взаимное усиление действия с психотропными средствами, препаратами лития, анальгетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами.
Эффект нитразепама усиливается и удлиняется циметидином, оральными эстрогенсодержащими контрацептивами.
Зопиклон (имован*) - снотворное средство.
Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации составляет 1-3 ч. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнце-фалический, и распространяется по органам и тканям, в том числе головного мозга. Т1 / 2 5,5-6 ч; не кумулирует.
Фармакодинамика. Снотворное средство из группы циклопирроло-нов, структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов. Оказывает седативное, снотворное действие, которое обусловлено взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами. Быстро вызывает сон, не уменьшая фазы быстрого сна в его структуре, и затем поддерживает сон с сохранением его нормального фазового состава. Не вызывает постсомнических нарушений - ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня нет.
Сон наступает в течение 30 мин и продолжается 6-8 ч. Препарат также уменьшает головные боли.
Противопоказания. Гиперчувствительность, дыхательная недостаточность, беременность, лактация. Препарат не рекомендован детям до 15 лет.
НЛР. Металлический привкус во рту, тошнота, рвота, психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, пода-
вленное настроение), аллергические реакции (крапивница, сыпь), сонливость, головокружение, нарушение координации движений.
Взаимодействие с другими ЛС. Снижает концентрацию тримипра-мина® в плазме и снижает его эффект, потенцирует действие этанола. Усиливает влияние препаратов, угнетающих ЦНС.
Золпидем (ивадал*)
Фармакокинетика. Быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность достигает 70%. Связь с белками плазмы - 92%. Период полувыведения - 0,7-3,5 ч. Между величиной дозы препарата и его концентрацией в плазме существует линейная зависимость.
Фармакодинамика
Снотворное средство из группы имидазопиридинов. Оказывает седативное, незначительное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Укорачивает время засыпания, уменьшает частоту ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и глубокий сон (III-IV стадия).
НЛР. Нарушение памяти, тревожность, дневная сонливость, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.
Взаимодействие с другими ЛС. Опиоидные анальгетики, противо-кашлевые препараты, барбитураты, антидепрессанты, седативные, антигистаминные ЛС, бензодиазепины, клонидин, антипсихотические средства (нейролептики) и этанол повышают риск развития симптомов угнетения ЦНС.
28.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и /или серо-тонина. К антидепрессантам первого поколения относят трици-клические антидепрессанты (пипофезин, амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и /или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие вегетативные процессы. Последнее свойство трицикли-ческих антидепрессантов связано с блокадой м-холинорецепторов
(атропиноподобные НЛР) и α-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия).
Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин) - во многом лишены НЛР, связанных с блокадой периферических холино- и адре-норецепторов.
Кроме вышеперечисленных препаратов, к антидепрессантам относят ряд ЛС, не влияющих на обратный захват норадреналина/серо-тонина и не ингибирующих МАО, - атипичные антидепрессанты (тразодон, миансерин).
Показания. Депрессивные состояния различного происхождения.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные состояния, заболевания печени и почек, стойкая артериальная гипотензия, беременность.
Трициклические антидепрессанты
Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 сут после отмены ингибиторов МАО.
Амитриптилин
Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различными путями составляет 30-60%, его метаболита нортрипти-лина - 46-70%. Связь с белками плазмы - 96%. Максимальная концентрация - 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь - 2,0-7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтическая концентрация в крови для амитриптилина равна 50-250 нг/мл, для нортриптилина - 50-150 нг/мл. Препарат легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный, проникает в грудное молоко.
Подвергается биотрансформации в печени (путем деметилирова-ния, гидроксилирования, N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. Т1 /2 амитриптилина составляет 10-26 ч, нор-триптилина
- 18-44 ч.
Пипофезин
Фармакокинетика
Быстро и полно всасывается из ЖКТ. Биодоступность - около 80%, время достижения максимальной концентрации составляет 2 ч. Связь с белками плазмы - 90%. Период полувыведения - 16 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится из организма в основном почками.
Фармакодинамика. Антидепрессант из группы трициклических соединений; оказывает тимолептическое и седативное действие. Механизм действия связан с ингибированием обратного нейрональ-ного захвата серотонина и норэпинефрина, что приводит к увеличению их концентрации и купированию симптомов депрессии. В отличие от других антидепрессантов данной группы, практически не обладает м-холиноблокирующей активностью и не влияет на активность МАО. Не оказывает кардиотоксического действия.
НЛР. Головная боль, головокружение, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффекты антикоагулянтов, этанола, антигистаминных и других ЛС, угнетающих ЦНС, снижает эффективность противоэпилептических препаратов.
Тианептин (коаксил*)
Атипичный трициклический антидепрессант.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы - примерно 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический.
Подвергается биотрансформации в печени путем ^-окисления и N-деметилирования.
Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т1/2-2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т1 / 2 увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фар-макокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Фармакодинамика. Эффективны при лечении депрессий, действие наступает через 1-2 нед лечения. В отличие от трициклических анти-
депрессантов не вызывают ортостатической гипотензии, не обладают седативным эффектом, отсутствует кардиотоксичность.
НЛР. Избыточная седация и м-холиноблокирующее действие у ингибиторов обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у трици-клических антидепрессантов. Препараты этой группы часто вызывают тошноту, рвоту, диспепсию (дозозависимые НЛР), также могут вызывать головокружение, головную боль, сонливость или бессонницу. При лечении пациентов с дефицитом массы тела следует учитывать анорексиген-ные эффекты (возможно прогрессирующее похудение).
Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО, их следует назначать не ранее чем через 2 (для пароксетина) -5 нед (для флуоксетина) после отмены ингибиторов МАО.
Препараты, угнетающие ЦНС, повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС. Флуоксетин (прозак*)
Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации после приема внутрь в дозе 40 мг составляет 6-8 ч, значение максимальной концентрации - 15-55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не влияет на биодоступность.
Связь с белками плазмы - 94,5% (включая альбумин и α1-гликопротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.
У больных циррозом печени Т1/2 увеличивается в 3-4 раза.
Ингибиторы моноаминоксидазы
Применение ингибиторов МАО в настоящее время ограничено из-за высокой частоты НЛР и нежелательных взаимодействий с другими ЛС.
Моклобемид (аурорикс*) - антидепрессант, избирательный (МАО-А) и обратимый ингибитор МАО.
Фармакокинетика. Абсорбция из ЖКТ быстрая и полная. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после однократного приема.
Подвергается биотрансформации в печени путем окислительных реакций изоферментами CYP2C9 и CYP2D6. В виде метаболитов (в неизмененном виде 1%) быстро выводится из организма почками,
Т1/2-1-4 ч.
Фармакодинамика. Моклобемид избирательно и обратимо инги-бирует МАО-А, тормозит метаболизм серотонина (преимущественно), норадреналина и дофамина, повышает их содержание в ЦНС. Оказывая антидепрессивное действие, повышает настроение и способность к концентрации внимания, устраняет усталость, дисфорию, нервное истощение, психомоторную заторможенность, улучшает сон. Оптимальный антидепрессивный эффект развивается при угнетении МАО на 60-80%. Действие проявляется к концу 1-й недели лечения. Не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции.
НЛР. Головокружение, головная боль, тревожность, возбуждение, ажитация, бессонница, страх, нечеткость зрительного восприятия, парестезии.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Противопоказания. Гиперчувствительность, острые состояния со спутанностью сознания, возбуждение, ажитация, феохромоцито-ма, беременность, лактация. Препарат противопоказан детям.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает и удлиняет действие симпатомиметиков, опиатов и ибупрофена.
28.7. БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) - медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся гипокинезией (замедленностью и обеднением рисунка движений), мышечной ригидностью (тугоподвижностью), тремором (дрожание) в покое и нестабильностью позы.
Эпидемиология. Болезнь Паркинсона отмечается у 0,4% лиц старше 40 лет и у 1% лиц старше 65 лет.
Этиология и патогенез. В основе патогенеза болезни Паркинсона лежит постепенная утрата подкорковых дофаминергических нейронов в зоне базальных ганглиев головного мозга у лиц старшего возраста. Утрата этих клеток приводит к уменьшению содержания нейромедиатора дофамина и к разнообразным нарушениям регуляции тонуса и характера движений скелетной мускулатуры. Причиной гибели клеток могут стать возрастная дегенерация, ишемия или воспалительные заболевания головного мозга.
Вторичный паркинсонизм (вследствие блокады дофамина в базальных ганглиях) чаще развивается при приеме нейролептиков или резерпина.
Симптомокомплекс болезни Паркинсона. Болезнь обычно начинается с тремора покоя в одной руке. С течением времени нарастает ригидность мышц, движения замедляются, обедняется их рисунок, больной испытывает затруднения в начальной фазе движения. Походка становится шаркающей, медленной, шаги мелкие, больному трудно внезапно останавливаться, удерживать равновесие. Лицо делается маскообразным, рот полуоткрыт, речь замедляется. Обычно с болезнью Паркинсона сочетается деменция (слабоумие).
Течение заболевания медленно прогрессирующее, приводящее к инвалидизации больного.
Диагностика главным образом основана на данных объективного осмотра больного.
Клинико-фармакологические подходы к выбору препаратов для лечения болезни Паркинсона
Препаратом выбора при лечении больных болезнью Паркинсона считают леводопу (или сочетание леводопы и карбидопы). При легком течении заболевания этот препарат способен полностью устранять все симптомы заболевания, а при тяжелом заметно снижает выраженность двигательных нарушений. Лечение пожизненное. Спустя 2-5 лет после начала лечения у 50% больных развивается феномен включения - выключения (on-off effect): действие препарата укорачивается, после приема каждой очередной дозы ригидность резко уменьшается (включение), но вскоре вновь развивается грубая акинезия (выключение). При появлении этого феномена необходимо увеличить частоту приема леводопы с уменьшением разовой дозы препарата.
Амантадин не имеет самостоятельного значения при лечении паркинсонизма, так как его действие недостаточно выражено, кроме того, через несколько месяцев постоянного приема в качестве единственного препарата действие амантадина прекращается. Препаратами второго ряда при лечении болезни Паркинсона также считают алкалоиды спорыньи (на ранних стадиях болезни), ингибиторы МАО-В (в сочетании с леводопой для уменьшения выраженности феномена включения - выключения), антихолинергические средства (на ранних стадиях болезни).
Контроль эффективности проводимого лечения осуществляет специалист с учетом динамики симптомов заболевания.
Контроль безопасности проводимого лечения проводят с учетом НЛР применяемого препарата.
28.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Леводопа + карбидопа
Леводопа + карбидопа (наком*) - противопаркинсоническое комбинированное средство, сочетание карбидопы (ингибитора декарбок-силазы ароматических аминокислот) и леводопы (предшественника дофамина).
Фармакокинетика. Данные о фармакокинетике карбидопы ограничены. Леводопа при приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбируется 20-30% принятой дозы, время достижения максимальной концентрации при приеме внутрь составляет 2-3 ч.
Фармакодинамика. Препарат устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию и слюнотечение. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в ЦНС,
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
что приводит к восполнению дефицита дофамина в ЦНС. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях, но этот дофамин не участвует в противопаркинсо-ническом эффекте леводопы (не проникает в ЦНС) и обусловливает большинство НЛР леводопы. Карбидопа - ингибитор периферической дофадекарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Оптимальное сочетание леводопы и карбидопы - 4:1 или
10:1.
Противопоказания. Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, печеночная и /или почечная недостаточность, сердечная недостаточность, лейкопения, беременность, период лактации. Препарат противопоказан детям до 12 лет.
НЛР. В начале лечения - тошнота, рвота, анорексия, боли в эпи-гастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов), в отдельных случаях - нарушения ритма, ортостатиче-ская гипотензия.
Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении леводопы с β-адреномиметиками, суксаметония йодидом и средствами для ингаляционного наркоза возможно увеличение риска нарушений сердечного ритма, с трициклическими антидепрессантами - уменьшение биодоступности леводопы, при применении с диазепамом, клозапином, фенитоином, клонидином, м-холиноблокаторами, антипсихотическими средствами (нейролептиками), производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина,
тиоксантена, фенотиазина, а также с пиридоксином, папаверином, резерпином возможно уменьшение противопаркинсонического действия, с препаратами лития повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций, с метилдопой - усугубление НЛР.
Тригексифенидил (циклодол*) - холиноблокатор центрального действия.
Фармакодинамика и механизм действия. Оказывает центральное и периферическое холиноблокирующее, а также миорелаксирующее действие.
Уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидность и брадикинезию. Благодаря периферическому м- холинолитичес-кому действию уменьшает слюно- и в меньшей степени потоотделение.
Противопоказания. Гиперчувствительность, механические стенозы ЖКТ, мегаколон, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, гиперплазия предстательной железы (при наличии остаточной мочи в мочевом пузыре), беременность (I триместр), отек легких.
НЛР. Головная боль, головокружение, раздражительность, бред, галлюцинации, повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания, психозы. Эффекты, обусловленные анти-холинергической активностью.
Взаимодействие с другими ЛС. При совместном применении с Н1-блокаторами, производными фенотиазина, трициклическими антидепрессантами усиливаются периферические холинолитические эффекты; с хлорпромазином - возможно уменьшение его концентрации в плазме.
Леводопа повышает противопаркинсоническую активность три-гексифенидила.
Под влиянием ингибиторов МАО возможно усиление антихоли-нергического действия.
Селегилин (юмекс*)
Избирательный ингибитор МАО-В.
Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Максимальная концентрация после приема внутрь составляет 5 мг (0,033- 0,035 мкг/мл), время достижения - 0,5-2 ч.
Связь с белками плазмы - 94%. Активное вещество и его метаболиты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Подвергается биотрансформации в печени. Выводится преимущественно почками; 15% - через кишечник.
Фармакодинамика. Избирательный ингибитор МАО-В, участвующий в метаболизме дофамина и других катехоламинов. Угнетает метаболизм дофамина, его обратный захват на уровне пресинапти-ческих окончаний, способствуя тем самым повышению его содержания в ядрах экстрапирамидной системы и других отделах головного мозга.
Противопоказания. Гиперчувствительность, экстрапирамидные расстройства, прогрессирующая деменция, психозы, беременность, лактация. Противопоказан до 18 лет.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
НЛР. Анорексия, тошнота, запор или диарея, сухость во рту, дис-фагия, повышение активности печеночных трансаминаз.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффекты леводопы, этанола, увеличивает вероятность побочных эффектов амантадина.
Повышает эффект (взаимно) симпатомиметиков и препаратов, угнетающих ЦНС.
Несовместим с опиоидными анальгетиками, неспецифическими ингибиторами МАО.
В сочетании с флуоксетином повышается риск развития серотони-нового синдрома с манией, гипергидрозом, лихорадкой и АГ.
Глава 29. ФАРМАКОТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ
29.1. ВИДЫ ИНФЕКЦИЙ И СИМПТОМЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА
При всех инфекционных заболеваниях можно выделить несколько групп признаков и симптомов, которые позволяют установить диагноз.
Общие симптомы, характерные для большинства случаев инфекций:
-повышение температуры тела, озноб;
-симптомы интоксикации (недомогание, общая слабость, потливость, потеря аппетита, тошнота, рвота, мышечные боли).
Выраженность общих симптомов может существенно изменяться в зависимости от тяжести инфекции. При ограниченной инфекции общие симптомы отсутствуют.
Местные симптомы, появление которых зависит от локализации инфекции, например: боль в грудной клетке, кашель с мокротой, одышка - при пневмонии; боль в поясничной области, частые позывы на мочеиспускание - при пиелонефрите.
Лабораторные симптомы: при бактериальной инфекции - обычно лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение скорости оседания эритроцитов, резкое повышение концентрации С-реактивного белка в крови1.
О развитии инфекции свидетельствуют также результаты ряда инструментальных исследований. Например, рентгенография органов грудной клетки дает ценную информацию при диагностике
1 Лейкоцитоз - увеличение общего количества лейкоцитов в крови; нейтрофилез - увеличение числа нейтрофилов (подвида лейкоцитов, принимающих участие в защите организма от бактериальных инфекций); сдвиг формулы влево - появление в крови незрелых форм нейтрофилов, что свидетельствует об активной продукции этих клеток в костном мозге; лейкопения - снижение количества лейкоцитов (характерна для тяжелого течения бактериальной инфекции и ряда вирусных инфекций), увеличение СОЭ может косвенно указывать на активный воспалительный процесс.
пневмонии или туберкулеза, результаты микроскопического исследования мочи позволяют поставить диагноз мочевой инфекции.
Для каждого инфекционного заболевания существуют свои критерии, по которым устанавливают диагноз. Например, для пневмонии решающее значение имеют результаты дополнительных методов исследования: диагноз этого заболевания может быть установлен только при наличии специфической инфильтрации (затемнения) на рентгеновском снимке. Однако для установления диагноза целого ряда инфекций достаточно клинических симптомов. Окончательным признаком, свидетельствующим об инфекционном процессе, считают выделение возбудителя в тканях и физиологических жидкостях организма, а также результаты серологического исследования - выявление в крови больного антител к микроорганизмам.
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
Понятие нозокомиальной инфекции
В зависимости от места возникновения все инфекции можно разделить на внебольничные и нозокомиальные (внутрибольничные, госпитальные). К нозокомиальной инфекции относят заболевания, возникавшие в условиях лечебного учреждения (через 48 ч после госпитализации больного или позже). Выделение нозокомиальной инфекции в отдельную группу обусловлено особым характером возбудителей. Например, обычную (внебольничную) пневмонию, как правило, вызывают пневмококки, чувствительные к пенициллину и другим бета-лактамным препаратам. Нозокомиальную пневмонию чаще вызывают другие микроорганизмы - стафилоккоки, синегнойная палочка, клебсиеллы, причем в большинстве случаев эти микроорганизмы устойчивы к целому ряду антибиотиков. Нозокомиальная инфекция передается в стационарах от одного больного к другому, при этом выживают только штаммы1, обладающие природной или приобретенной устойчивостью к антибиотикам. Это обстоятельство требует особого подхода к этиологическому лечению нозокомиальных инфекций, кроме того, нозокомиальная инфекция, как правило, протекает тяжелее и имеет более серьезный прогноз.
1 Штамм - культура микроорганизмов одного вида, выделенная из общего источника и обладающая определенными общими свойствами (способность возбуждать инфекционный процесс, резистентность к антибиотикам).
Виды антибактериальной терапии
Специфические возбудители вызывают заболевания со строго определенной клинической картиной: бледная трепонема - сифилис, мико-бактерия туберкулеза - туберкулез, но есть заболевания, которые могут быть вызваны целым рядом различных неспецифических возбудителей: пневмония, пиелонефрит, отит (оппортунистические инфекции).
Антимикробная терапия, в свою очередь, бывает двух видов: этио-тропная и эмпирическая. Этиотропная терапия - целенаправленное применение антимикробных препаратов против установленного возбудителя инфекционного процесса. Этот вид лечения считают наиболее рациональным. Эмпирическая терапии - применение антимикробных препаратов до получения сведений о возбудителе и его чувствительности к этим препаратам. В большинстве случаев острой инфекции врач вынужден прибегать к эмпирической терапии из-за того, что идентификация возбудителя требует нескольких суток и не всегда возможна. Выбор препарата для эмпирической терапии проводят с учетом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции, например наиболее частый возбудитель пневмонии - пневмококк.
Общие принципы эмпирической терапии
Для повышения эффективности эмпирической терапии следует придерживаться определенных принципов применения антибактериальных препаратов.
•Выбор препарата должен быть основан на точном диагнозе. Знание диагноза позволяет определить предполагаемого возбудителя.
•Следует избегать необоснованного назначения антибактериальных препаратов, например, при вирусной инфекции.
•Предпочтение следует отдавать препаратам с более узким спектром действия, направленным на предполагаемый возбудитель.
•Антибактериальные препараты необходимо назначать с учетом особенностей их фармакокинетики
(биодоступность, распределение, проникновение через физиологические барьеры, концентрация в жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения).
Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов
В микробиологии выделяют понятие минимальной ингибирую-щей концентрации (МИК) - минимальная концентрация антибио-
тика, способная подавить видимый рост микроорганизмов in vitro. Чем меньше значение МИК, тем больше чувствительность микроорганизма к препарату. Антимикробное действие антибиотиков зависит от создания и поддержания определенной концентрации препарата в очаге инфекции, при этом эффективная концентрация препарата должна превышать величину МИК.
Эффективность антибактериальных препаратов зависит от следующих факторов (рис. 29-1):
-T >МИК - время, в течение которого концентрация препарата в тканях превышает величину МИК;
-величина пиковой концентрации (ПК) - максимальная концентрация антибиотика в крови;
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
- величина площади под кривой «время - концентрация» (AUC - area under curve).
Рис. 29-1. Фармакокинетические/фармакодинамические параметры антимикробных препаратов
Ряд препаратов эффективны только при T >МИК больше 50% от интервала между очередными дозами препарата. Другие препараты обладают постантибиотическим действием - способностью подавлять размножение организмов даже после того, как концентрация препаратов в организме снижается. Для таких антибиотиков критерием эффективности считают отношение ПК/МИК или АиС/МИК. Таким образом, по антимикробной активности все антибактериальные препараты можно разделить на три основные группы.
•Эффективность зависит от дозы. Препараты, имеющие выраженный постантибиотический эффект. Антимикробная активность определяется созданием высокой пиковой концентрации (например, аминогликозиды). Эффективность этих ЛС в основном зависит от величины соотношений AUC/МИК или ПК/МИК. Эти препараты, как правило, имеют большой интервал дозирования.
•Эффективность зависит от продолжительности действия. Препараты, эффективность которых зависит от продолжительности действия и имеющие минимальное постантибиотическое действие (β-лактамы). В этом случае основным параметром эффективности считают отношение T >МИК. Для таких препаратов необходимо постоянное превышение МИК, следовательно, их необходимо вводить чаще. К таким препаратам относят большинство β- лактамных антибиотиков и макролиды (кроме азитромицина).
•Эффективность зависит и от дозы, и от продолжительности действия. В третьей группе эффективность определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией (фторхинолоны, тетрациклины). Таким образом, основным фармакокинетиче-ским/фармакодинамическим параметром эффективности можно считать соотношение AUC/МИК.
Еще одним важным параметром, определяющим эффективность антимикробных средств, считают их способность проникать в очаг инфекции, т.е. преодолевать гистогематические барьеры (гематоэн-цефалический и пр.), проникать в ткани (например, в костную ткань хорошо проникают линкозамиды), клетки (на внутриклеточных возбудителей воздействуют макролиды), а также не терять активность в кислой среде, возникающей в воспалительном очаге.
Контроль эффективности антибактериальной
терапии
К критериям клинической эффективности относят нормализацию температуры тела, исчезновение общих и местных симптомов инфекции. Из лабораторных показателей об эффективности лечения свидетельствует снижение количества лейкоцитов (в первую очередь нейтрофилов), уменьшение концентрации С-реактивного белка и уменьшение СОЭ. При ряде инфекций важную информацию об эффективности лечения можно получить при рентгенологическом исследовании пораженных органов или с помощью других методов
визуализации (УЗИ, компьютерной томографии, эндоскопического исследования).
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi
При оценке микробиологической эффективности необходимо учитывать возможность:
-эрадикации возбудителя - исчезновения первоначального возбудителя;
-суперинфекции - появления в ходе лечения нового возбудителя;
-рецидива - повторного появления возбудителя;
-реинфекции - появления нового вида, нового серотипа или нового биотипа возбудителя после эрадикации первоначального;
-колонизации - присутствия микроорганизмов в месте локализации инфекции без признаков активного инфекционного процесса.
Контроль безопасности антибактериальной
терапии
Для оценки безопасности применения любого антимикробного препарата существуют клинические и лабораторные методы обнаружения НЛР, т.е. любых неблагоприятных событий, возникших в период приема препарата.
Кроме клинического контроля развития НЛР необходимо проводить лабораторный контроль, при этом метод зависит от имеющихся сведений о препарате и имеющегося опыта работы с ним. Соответственно при применении препаратов, обладающих нефро-токсическим действием, необходимо контролировать функцию почек (по концентрации креатинина в крови), например выявление нефро-токсического действия аминогликозидов по повышению концентрации креатинина более чем на 50% от первоначальных данных, на фоне приема препарата. Для выявления гепатотоксического действия определяют активность печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), например выявление гепатотоксического действия пефлоксацина при увеличении активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5-3 раза.
Одним из методов оценки безопасности фармакотерапии также считают терапевтический лекарственный мониторинг - контроль концентрации ЛС в плазме крови с целью подбора индивидуального
режима дозирования препарата. Этот метод используют при приеме аминогликозидов, ванкомицина.
Регистрация НЛР может потребовать прекращения проводимого лечения или нет. Тактика зависит от тяжести зарегистрированных
НЛР.
29.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ПЕНИЦИЛЛИНОВ
Класс β-лактамов включает в себя пенициллины, цефалоспори-ны, монобактамы и карбапенемы. Все эти препараты объединяет наличие в структуре молекулы β-лактамного кольца, что объясняет одинаковый механизм действия, сходные механизмы резистентности, а также целый ряд общих свойств данных препаратов (бактерицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкую токсичность, возможность перекрестной аллергии).
Пенициллин был открыт Александром Флемингом в 1928 г., но коммерческое производство бензилпенициллина (пенициллина G) стало доступным только в 1940-е годы. После идентификации 6-аминопеницилланового ядра было создано большое количество производных, обладающих различными преимуществами в сравнении с бензилпенициллином: по спектру активности, стабильности к действию β-лактамаз, фармакокинетике.
Пенициллины разделяют на группы в зависимости от спектра активности (табл. 29-1).
Механизм действия β-лактамных препаратов заключается в нарушении образования клеточной стенки бактерий путем необратимого связывания с пенициллиносвязывающими белками (ПСБ). Эти белки по своей природе - ферменты, обеспечивающие синтез клеточной стенки бактерий. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки. Таким образом, пенициллины обладают бактерицидными свойствами. Особенно чувствительны к пенициллинам грамположительные бактерии с толстой клеточной стенкой.
Таблица 29-1. Классификация пенициллинов
Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi