6 курс / Клиническая фармакология / Кукес. Клиническая фармакология

-симптомы, связанные с недостаточностью гемоглобина и сниженным уровнем поступления кислорода к органам и тканям; эти симптомы общие для анемии любого происхождения и объединены под названием анемического1 синдрома; его выраженность зависит от тяжести анемии;

-симптомы, связанные с особенностями течения той или иной формы анемии.

Анемический синдром. Жалобы больных сводятся к слабости, быстрой утомляемости, головокружению, шуму в ушах, одышке и сердцебиению, особенно при физической нагрузке. Характерна бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Отмечаются тахикардия, болевые ощущения в области сердца. При тяжелой степени анемии возможно развитие недостаточности кровообращения.

У больных анемией также можно встретить целый ряд других симптомов (табл. 25-2).

Таблица 25-2. Симптомы анемии

1 Другое название этого синдрома - циркуляторно-гипоксический.

Окончание табл. 25-2

Обозначения: (-) - нет, (+) - имеется, (t) - увеличен, (4) - уменьшен, N - норма.

Диагноз и методы обследования

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Заподозрить у больного анемию можно на основании соответствующих жалоб. Окончательное суждение о наличии анемии можно сделать по результатам клинического анализа крови. Общепринятые критерии анемии - снижение концентрации гемоглобина менее 120 г/л (гематокрит - менее 36%) у женщин и менее 140 г/л (гемато-крит - менее 42%) у мужчин. Дополнительную информацию о диагнозе дает исследование морфологии эритроцитов (см. табл. 20-2). Дополнительную информацию о заболевании показывают результаты пункции костного мозга, исследования концентрации в плазме железа, витамина В12 и билирубина. Особую важность представляет поиск возможных источников кровотечения и /или злокачественных новообразований, которые часто вызывают анемию. Чаще всего у одного и того же больного анемия может быть вызвана несколькими причинами, например сочетанная железо- и В12-дефицитная анемия.

Клинико-фармакологические подходы к лечению анемии Принципы лечения железодефицитной анемии

•Лечение не следует начинать до установления диагноза.

•Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты железа, диета с высоким содержанием железа при этом заболевании не обеспечивает желаемого эффекта.

•Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже после нормализации концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес). Это обусловлено тем, что одной из целей лечения является восполнение запасов железа в организме.

•Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.

•Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема внутрь.

•ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях, приводящих к нарушению всасывания железа и при необходимости срочного устранения анемии (например, подготовка больного к хирургической операции или родам).

Принципы лечения В12-дефицитной анемии

•Лечение нельзя начинать до установления диагноза. Даже однократное введение витамина В12 вызывает исчезновение мегалобластов из периферической крови, что значительно затрудняет диагностику.

•Для лечения этого заболевания применяют инъекции циано-кобаламина по 400-500 мкг первые 7 сут ежедневно, затем 1 раз в 5-7 сут или гидроксокобаламина по 500 мкг в сутки. Основной курс лечения продолжается 4-6 нед,

после чего лечение продолжают еще 6-8 нед для восполнения запасов витамина В12 (при этом цианокобаламин вводят 1 раз в неделю).

•После завершения лечения (если причина анемии не устранена) большинство больных нуждается в проведении профилактических курсов по 15-20 инъекций в год.

•Введение фолиевой кислоты (вместо витамина В12) больным с дефицитом витамина В12 противопоказано - это может резко ухудшить неврологический статус.

•Больным с В12-дефицитной анемией часто необходимы препараты железа внутрь, у 1/3 таких больных одновременно имеется дефицит железа, и часто это состояние - причина неэффективности лечения.

Лечение фолиеводефицитной анемии проводят в основном так же, как и лечение В12-дефицитной анемии (лечебный курс и поддерживающая терапия), при этом суточная доза фолиевой кислоты составляет 15 мг (по 5 мг на 3 приема).

Контроль эффективности проводимого лечения заключается в оценке симптомов заболевания (при успешном лечении симптомы быстро исчезают, например, больные с В12-дефицитной анемией отмечают улучшение самочувствия уже через несколько дней лечения), но основным показателем эффективности считают восстановление нормальной концентрации гемоглобина в крови. Реакцию на лечение при приеме препаратов железа внутрь считают удовлетворительной, если концентрация гемоглобина повышается на 1% в сутки (метод Сали) и на 10% (15 г/л) в течение 3 нед.

При лечении В12-дефицитной анемии на 5-8-е сутки лечения отмечается резкое увеличение количества ретикулоцитов в крови, что свидетельствует о правильном диагнозе и эффективности лечения.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Дополнительную оценку эффективности лечения железодефицит-ных анемий проводят, основываясь на концентрации железа в крови и величине общей железосвязывающей способности сыворотки крови.

Контроль безопасности проводимого лечения. Лечение витамином В12 и фолиевой кислотой, как правило, не требует оценки безопасности. При приеме препаратов железа следует помнить о частых аллергических реакциях при парентеральном назначении этих ЛС и опасности их передозировки (чаще у детей). Для профилактики этого осложнения можно использовать повторные исследования общей железосвязывающей способности сыворотки крови.

25.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

Фармакокинетика. Пища и антацидные вещества существенно снижают всасывание железа. Назначение препаратов пролонгированного действия и препаратов для растворения в кишечнике требует дальнейшего исследования. Это обусловлено тем, что железо всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки.

Фармакодинамика. Препараты этой группы (табл. 25-3) применяют для лечения железодефицитной анемии и ее профилактики у лиц с повышенной потребностью в железе (дети, беременные, доноры,

Таблица 25-3. Характеристика препаратов железа

Обозначения:

(1)- 1 капсула содержит железа сульфат, фолиевой кислоты - 500 мкг, цианокоба-ламина - 300 мкг;

(2)- препарат продленного действия, в желудке растворяется только незначительная часть железа, основная часть высвобождается в кишечнике;

(3)- 1 капсула содержит железа сульфат, фолиевой кислоты - 5 мг, цианокобала-мина - 10 мкг;

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

(4)- 1 драже содержит сульфат железа и 30 мг аскорбиновой кислоты;

(5)- 1 капсула содержит железа сульфат, 50 мг аскорбиновой кислоты, 2 мг рибофлавина, 2 мг тиамина, 1 мг пиридоксина и 2,5 мг пантотеновой кислоты;

(6)- лекарственная форма с медленным высвобождением препарата, также содержит 60 мг аскорбиновой кислоты;

(7)- 1 капсула содержит железа фумарат, 30 мкг цианокобаламина, 20 мг фолиевой кислоты, 75 мг аскорбиновой кислоты, тиамина и рибофлавина - по 3,5 мг, 15 мг никотинамида, 2 мг пиридоксина, 5 мг кальция пантотената.

лица, перенесшие гастрэктомию, женщины с обильными менструациями). Эффекты этих ЛС связаны с восполнением дефицита железа и увеличением синтеза гемоглобина. Механизмы восстановления концентрации гемоглобина не зависят от путей введения железа. Эффект препаратов железа, при приеме в терапевтических дозах, начинает проявляться спустя несколько недель лечения и становится максимальным через 2-3 мес.

НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных возникают желудочно-кишечные нарушения - запор, спазмы кишечника, диарея, тошнота. Побочные действия можно уменьшить, назначая эти ЛС в начале лечения 1 раз в сутки во время еды. При использовании микстур железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в полости рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить микстуру через соломинку. Лечение препаратами железа сопровождается окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет клинического значения, но может затруднить постановку диагноза желудочно-кишечного кровотечения1. НЛР при парентеральном введении железа заключаются в местной болезненности, коричневом окрашивании тканей в месте инъекции, головной боли, головокружении, боли в спине, лихорадке, артралгии, тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко развиваются анафилактические реакции.

Взаимодействие препаратов железа с другими ЛС. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения, из-за этого препараты железа нарушают всасывание тетрациклинов (их следует назначать с интервалом не менее 2 ч до или после препаратов железа). Антацидные средства, содержащие соли алюминия, магния и кальция, ухудшают всасывание железа. Алкоголь в высоких дозах и при длительном употреблении увеличивает вероятность интоксикации препаратами железа. Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Аскорбиновая кислота при одновременном приеме с препаратами, содержащими Fe2+, препятствуют его окислению в Fe3+ и увеличивают всасывание. Препараты железа не рекомендуют запивать чаем - при взаимодействии с танином образуются плохо всасывающиеся соединения. Хлеб, молоко и молочные продукты, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.

1 Появление у больного жидкого черного кала (мелена) - важнейший симптом массивного (более 200 мл) кровотечения из ЖКТ.

Острое отравление железом у взрослых встречается редко, но у детей доза сульфата железа более 1 г может оказаться токсичной. Употребление больших количеств железа сопровождается сильным раздражением ЖКТ с кровавой рвотой, диареей, шоком, метаболическим ацидозом, комой.

Для парентерального введения применяют железа гидроксид дек-стран (имферон*3), который представляет собой стабильный комплекс гидроксида железа и низкомолекулярного железа и содержит 50 мг элементарного железа в 1 мл раствора.

Взрослому человеку с железодефицитной анемией необходимо 1-2 г заместительного железа.

Кроме железа гидроксида декстрана, для парентерального введения предназначены следующие препараты: феррум Лек*, феррле-цит*®, ферковен*, фербитол* и фетофер*3.

25.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Существуют два препарата витамина В12 - цианокобаламин и гидроксокобаламин.

Цианокобаламин

Применение цианокобаламина противопоказано при гиперчувствительности к препарату, гиперкоагуляции (в том числе при тромбозах), эритроцитозах, эритемии. С осторожностью и в меньших дозах препарат назначают при стенокардии. Аллергические реакции встречаются редко.

Цианокобаламин нельзя вводить в одном шприце с растворами витаминов В1 и В6 (ион кобальта способствует их разрушению).

Курсовое лечение витамином В12 обычно приходится проводить пожизненно, если не удается скорректировать патофизиологические механизмы, приведшие к его дефициту.

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Гидроксокобаламин - препарат лучше связывается с белками плазмы и меньше выделяется с мочой. Благодаря этому при лечении гидроксокобаламином возможно применение меньших доз и введение с большими интервалами.

Фолиевую кислоту применяют для лечения мегалобластных анемий, обусловленных ее дефицитом. Назначение фолиевой кислоты необходимо при фолиеводефицитной анемии алиментарного проис-

хождения, при возросшей потребности в фолатах во время беременности, хронических инфекционных заболеваниях, гемолитических анемиях, снижении всасывания фолиевой кислоты, алкоголизме.

Совместное применение с анальгетиками, противосудорожны-ми препаратами, антацидами, сульфаниламидами, антибиотиками, цитостатиками снижает эффект лечения. НЛР при применении фолиевой кислоты очень редки.

Глава 26. НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА

26.1. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

Термином «гемостаз» обозначают все процессы, направленные на сохранение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и восстановление кровотока при окклюзии (закупорке) сосуда тромбом.

Нормальное состояние крови, необходимое для поддержания адекватного кровообращения, обеспечивается динамическим равновесием между тремя основными системами:

-свертывающей;

-противосвертывающей;

-фибринолитической.

Гемостаз осуществляется путем взаимодействия между тремя основными компонентами:

-стенкой кровеносных сосудов;

-клетками крови (в первую очередь - тромбоцитами);

-плазменными ферментными системами (свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой).

Свертывающая система крови

Эндотелий сосудов. Кровь циркулирует в организме, оставаясь в жидком состоянии только до момента соприкосновения с эндотелием. Этот внутренний слой кровеносных сосудов обладает уникальным строением клеточных мембран, препятствующих свертыванию крови. Кроме того, эндотелий продуцирует ряд активных веществ, обладающих противосвертывающими свойствами и вызывающих дилатацию сосудов - простациклин I2, оксид азота (NO).

При повреждении эндотелия сосудов кровь вступает в контакт с белками субэндотелиального слоя - коллагеновыми и эластиновы-ми волокнами, фибробластами, мышечными клетками и базальной мембраной сосуда. Кроме того, в субэндотелиальном слое накапливается стимулятор адгезии тромбоцитов - фактор Виллебранда.

Тромбоцитарный (первичный) гемостаз. Первыми на повреждение эндотелия реагируют тромбоциты. Фактор Виллебранда, находящийся в субэндотелиальном слое, соединяется с рецепторами на поверхности тромбоцитов, что обеспечивает их адгезию (прикрепление) к субэндотелию. Агрегация тромбоцитов происходит локально (в месте повреждения эндотелия), а в других участках сосуда сохранный эндотелий препятствует процессу тромбообразования.

Плазменный гемостаз. Одновременно с тромбоцитами активизируются плазменные факторы свертывания. Скорость активации конечного звена гемостаза (плазменного) зависит от объема поражения, при повреждении крупных сосудов этот процесс завершается быстрее (рис. 26-1).

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

• Внезапная отмена прямых антикоагулянтов.

1 Отложение в субэндотелиальном слое ХС, липидов и кальция. При повреждении эндотелия контакт крови с компонентами бляшки инициируют развитие тромбов (подробно см. главу «Инфаркт миокарда»).

Симптомы тромбозов и тромбоэмболий

Как следует из указанного выше, тромбофилия не является заболеванием и представляет собой звено патогенеза многих болезней человека. Симптомы тромбозов очень разнообразны и определяются тем, в каких именно органах они происходят. Можно выделить несколько наиболее частых симптомов.

•Тромбозы коронарных артерий (нестабильная стенокардия, острый ИМ - см. гл. 11) сопровождаются болями, нарушением сердечного ритма и проводимости, развитием сердечной недостаточности и могут привести к смерти больного.

•Тромбозы и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) сопровождаются внезапным появлением одышки, потерей сознания, аритмиями и могут привести к смерти больного.

•Тромбозы и тромбоэмболии артерий головного мозга (ОНМК, см. приложения) сопровождаются разнообразными неврологическими нарушениями.

•Тромбозы вен нижних конечностей часто возникают на фоне варикозной болезни, у больных гиподинамией, иммобилизацией конечностей после хирургических операций, у лиц с сердечной недостаточностью. Для тромбоза вен нижних конечностей характерны боли, отек и припухлость, а при сопутствующей инфекции возникает локальная гиперемия1 и повышается местная температура. Тромбы в нижних конечностях могут отрываться и мигрировать вместе с током крови, приводя к развитию ТЭЛА.

Диагноз и методы обследования

На практике иногда бывает трудно различить тромбоз и другое заболевание сосудов - атеросклероз. Однако при атеросклерозе проходимость сосудов нарушается постепенно и симптомы недостаточного кровоснабжения органов прогрессируют достаточно долго. При тромбозе или тромбоэмболии эти симптомы развиваются внезапно и быстро.

Для уточнения диагноза тромбоза крупных вен и артерий применяют ультразвуковое сканирование и ультразвуковую допплеро-графию2. Нарушение кровоснабжения сердца, почек и головного мозга можно диагностировать на основании данных ангиографии3.

1Гиперемия - покраснение, связанное с избытком крови, отток которой нарушен.

2Метод, позволяющий определить скорость кровотока в отдельном участке сосуда.

3Рентгеновский метод исследования, перед его проведением исследуемый сосуд заполняют рентгеноконтрастным веществом.

Однако обычно диагноз устанавливают, основываясь на вторичных признаках, свидетельствующих о гибели тканей. Например, повышение в крови активности МВ-фракции креатининфосфокиназы свидетельствует о гибели клеток миокарда при инфаркте, а внезапный паралич конечностей - об инсульте.

Большое значение для диагностики и лечения тромбозов имеет исследование состояния гемостаза путем анализа свертывающей системы крови. Показатели коагулограммы позволяют выявить несколько индикаторов состояния гемостаза и контролировать эффективность и безопасность ЛС, влияющих на гемостаз (табл. 26-1).

Таблица 26-1. Лабораторная оценка показателей гемостаза

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi

Из препаратов, влияющих на процессы свертывания, наиболее широко применяют ацетилсалициловую кислоту в малых дозах (75375 мг/сут). Ее назначают при поражении коронарных, мозговых и периферических сосудов (стенокардии, острого ИМ, ишемическо-го инсульта, атеросклероза нижних конечностей), для уменьшения вероятности повторных тромбозов и тромбоэмболии, при хирургических вмешательствах (протезировании клапанов сердца).

Тиклопидин и клопидогрел назначают для профилактики и лечения преходящего нарушения мозгового кровообращения у боль-

ных, которые не переносят ацетилсалициловую кислоту (например, при аспириновой БА), или когда эпизоды нарушения мозгового кровообращения рецидивируют, несмотря на прием этого препарата (явление, называемое «аспиринорезистентность»). Кроме того, эти ЛС применяют для профилактики острого ИМ, лечения заболеваний сосудов, возникающих на фоне СД (см. гл. 17), при хронических облитерирующих заболеваниях артерий, для профилактики тромбозов сосудистых протезов, при гемодиализе (см. табл. 26-2).

Из-за более частых побочных эффектов тиклопидина и его более высокой стоимости, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, это ЛС считают препаратом второго ряда для лечения больных нестабильной стенокардией и нарушением мозгового кровообращения и назначают при наличии противопоказаний к ацетилсалициловой кислоте или ее неэффективности.

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa назначают (в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и гепарину натрия) при коронарной ангиопластике у больных нестабильной стенокардией или острым ИМ.

Для лечения функциональных и органических ишемических нарушений кровообращения в конечностях (болезнь Рейно, обли-терирующий эндартериит, атеросклероз, диабетическая ангиопатия) обычно назначают пентоксифиллин. Его применение эффективно также при трофических язвах, посттромбофлебитическом синдроме, лечении и профилактике некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими препаратами).

Гепарин натрия применяют для профилактики и лечения тромбозов, тромбоэмболий различной локализации - как венозных, так и артериальных. Препарат назначают при ТЭЛА, нестабильной стенокардии и остром ИМ, тромбозе глубоких вен нижних конечностей, балонной ангиопластике и протезировании клапанов сердца, нарушениях мозгового кровообращения, ДВС-синдроме, тромбоэмболи-ческих заболеваниях у беременных (см. табл. 26-2).

Кроме того, гепарин натрия назначают в составе комплексной терапии и для профилактики не только тромбозов, но и многих заболеваний сосудов - микротромбозоваскулитов, гломерулонефрита и др.

В настоящее время широко применяют низкомолекулярные гепа-рины (отличаются меньшей частотой НЛР и не требуют мониторинга

АЧТВ).

Непрямые антикоагулянты (аценокумарол, варфарин, фениндион) применяют для поддержания гипокоагуляции в течение длительного

времени - многих месяцев и даже лет, или когда гепарины недостаточно эффективны (например, при дефиците или аномалиях антитромбина III). Непрямые антикоагулянты назначают больным с имплантированными искусственными клапанами сердца, при угрозе тромбоэмболий, МА и повторном проведении кардиоверсии, рецидивирующих сосудистых тромбозах, тромбозе глубоких вен голеней. При непереносимости кумариновых антикоагулянтов назначают фениндион.

Показаниями к проведению тромболитической терапии считают тромбозы коронарных артерий сердца и острые инфаркты миокарда с подъемом сегмента ST и патологическим зубцом Q на ЭКГ, ТЭЛА, тромбоз вен (с наложением кава-фильтра), тромбоэмболический ишемический инсульт.

Контроль эффективности и безопасности лечения

Основная опасность применения дезагрегантов, антикоагулянтов и фибринолитиков - риск возникновения кровотечений. Для проведения безопасного и эффективного лечения используют клинические (по характеру жалоб и данным осмотра больного) и лабораторные индикаторы - табл. 26-3.

Таблица 26-3. Оценка эффективности и безопасности при назначении деза-грегантов и антикоагулянтов

Еще больше книг только на канале Telegram "Медицинские книги" https://t.me/medknigi