Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса гриппа типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и препятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется репликация вируса.

Амантадин (Мидантан, Адамантанамина гидрохлорид) хорошо всасывается из

ЖКТ. Выделяется в основном почками.

Амантадин ингибирует декапсидизацию вируса, нарушает его репликацию. Угнетает выход ча-

связанного с инфицированными клетками. НарушаетсяЦрепликация вируса.

стичек вируса из клеток, нарушают передачу генетического материала вируса в клетку. Кроме того, амантадин препятствует ацидификации эндосом, тем самым блокирует соединению мембраны вируса с эндосомами /6/.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко амантадин используется как противопаркинсоническое сред-

ство. Вводят его внутрь.

Может оказывать отрицательное влияние на НС (возникают повышенная возбудимость, сонли-

вость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения.

Ремантадин похож на амантадин по химической структуре и обладает аналогичными свой-

ОсельтамивирГ(ТамифлуЭ) используется в виде этилового эфира. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидролизуется (в кишечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3–4 ч. t1/2 ~ 6–10 ч. Выделяется почками. Переносится препарат относительно хорошо.

ствами, показаниями к применению и побочными эффектами. У ремантадина t1/2 в 2 раза продолжительнее, чем у амантадина, и соответствует 24–30 ч. Скорость элиминации амантадина прямо про-

порциональна клиренсу креатинина в отличие от ремантадина.

Ремантадин, повышая рН эндосом, препятствует передаче генетического материала вируса в цитоплазму клеток /6/. В меньшей степени, чем амантадин, препарат влияет на НС. В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний. К обоим препаратам довольно быстро развивается

резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, которая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«мишеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса,

Занамивир (Реленца) является одним из ингибиторов этого фермента. Его применяют ин-

траназально или ингаляционно (в порошке). При ингаляции препарата биодоступность соответствует примерно 15%. t1/2 ~ 2 ч. Выделяется препарат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В редких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Препарат ингибирует нейраминидазу вируса, нарушает выход частиц вируса из зараженной клетки, угнетает переход вируса в клетку-мишень, нарушает репликацию вируса /8/.

Около 15% больных отмечают тошноту, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явлений рекомендуется принимать препарат во время еды.

Созданы препараты, ингибирующие синтез нуклеиновых кислот, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях.

652

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 17

Рибавирин (Рибамидил) – синтетический препарат, является гуанозиновым аналогом. В

организме фосфорилируется. Монофосфат рибавирина угнетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование иРНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почечным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно).

Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что

рибавирин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогеннымЦэффектами.

Фавипиравир (Коронавир) обладает широким спектром активности против РНК-

содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус. Не работает против ДНК-содержащих вирусов, в числе которых аденовирус, вирус простого герпеса первого типа и цитомегаловирус. Принцип действия основан на ингибировании вирусной РНК-

зависимой РНК-полимеразы путем терминирования удлинения формирующейся цепи РНК. Кроме того, фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, производя нежизнеспособный вирусный фенотип. Препарат является пролекарством, метаболизируется до активного фавипиравир-

рибофуранозил-5'-трифосфата (фавипиравир-RTP).

Фавипиравир может бытьЭэффективен против вируса гриппа, облегчает симптомы и снижает лихорадку. Может быть использован при лечении коронавирусной инфекции COVID-19.

Фавипиравир может приводить к дозозависимой гиперурикемии, возможно увеличение интервала QT. В связи с риском тератогенности препарат строго ограничен для использования среди женщин репродуктивного возраста.

Умифеновир (Арбидол) относится к числу разных препаратов. Он является производным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях. По имеющимся данным, умифеновир, помимо умеренногоГпротивовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносится хорошо.

Оксолин – препарат, оказывающий вирулицидное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике гриппа, при ринитах вирусной этиологии, аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае). Применяют его местно. Оксолин может вызывать ощущение жжения.

Важнейшей проблемой является изыскание средств против пикорнавирусов, в частности риновирусов (относятся к РНК-содержащим вирусам). Эти вирусы являются причиной острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), известных как простудные заболевания. Встречается эта патология очень часто. Вакцинация в данном случае бесполезна, так как имеется более 100 серотипов риновирусов. Поэтому необходимы лекарственные препараты, которые губительно действуют на любые штаммы риновирусов. Определенные успехи в этом достигнуты за последнее время. Поиски эффективных соединений проводились в следующих направлениях:

1. Создание веществ, препятствующих связыванию вируса с рецепторами поверхности клеткимишени;

2. Поиск ингибиторов протеаз, участвующих в синтезе белка, необходимого для репликации вирусов;

3. Создание ингибиторов функции белковой оболочки вируса-капсида, препятствующих фиксации вируса на рецепторах клетки-мишени, его проникновению в клетку и процессу его депротеинизации с высвобождением вирусной РНК.

653

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В каждом из этих направлений были получены эффективные вещества (к примеру, плеконарил как ингибитор функции капсида), которые, однако, по совокупности свойств оказались недостаточно совершенными для клинического применения.

Метисазон (Марборан) обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.

Применяли препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения осложнений при противооспенной вакцина-

Универсальным терапевтическим средством при лечении вирусных гепатитов В и С является α- интерферон. При хроническом гепатите В используются синтетические соединения, подавляющие репликацию вируса гепатита В: ламивудин, энтекавир, телбивудин и др.

Для противовирусной терапии применяют и биогенные вещества – интерфероны.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами. ХарактеризуютсяЭшироким противовирусным спектром. Интерфероны не оказывают прямого действия на вирусы.

Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганизма. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем, что они активируют образование противовирусныхГбелков таких, как протеинкиназа R, которая подавляет синтез белков и процесс трансляции в инфицированной вирусом клетке «хозяина». то приводит к угнетению репликации вирусов.

Для интерферонов человека t1/2 при внутривенном введении составляет 2–4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.

Известны 3 основных типа интерферонов:

α (лейкоцитарный; IFN-α);

β (фибробластный; IFN-β);

γ (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лимфоцитами; IFN-γ).

В настоящее время методом генной инженерии получены все 3 разновидности интерферонов человека. В качестве противовирусных средств в основном используются препараты α-интерферонов (α- 2a и α-2b), как естественных, так и рекомбинантных (интрон-А, роферон-А, алферон и др.). Место интерферонов в лечении вирусных инфекций требует уточнения. Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кератите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при опоясывающем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Применяют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).

Побочные эффекты: возможны повышение температуры, развитие эритемы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая утомляемость.

В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (развиваются гранулоцитопения и тромбоцитопения). Описаны отдельные случаи аллергических реакций.

654

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 17

Предложен препарат пегасис, представляющий собой конъюгат интерферона α-2а с бисмонометоксиполиэтиленгликолем. Вводят подкожно один раз в неделю. Рекомендован для лечения больных хроническим гепатитом С без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.

Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают антиклеточной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Показано, что они подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Очевидно, это связано с угнетением деления клеток. Иммунный интерферон (γ- интерферон, Т-интерферон), продуцируемый в основном Т-лимфоцитами, является цитокином. Он

Новым направлением является использование интерферона-β для лечения рассеянного склероза, который относится к группе хронических демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Встречается эта патология довольно часто, особенно в молодом возрасте, и быстро приводит к инвалидизации. Недавно для практического применения при рассеянном склерозе был предложен интерферон β-1b, полученный методом генной инженерии. Соответствующий препарат получил название бетаферон. Предпосылкой для испытания данного цитокина явились данные о том, что вирусы играют определенную роль (возможно, в качестве триггерного фактора) в развитии рассеянного склероза. Основой современного лечения этого заболевания является иммунотерапия. Однако среди комплекса применяемых средств только бетаферон оказался действительно эффективным препаратом. Он не излечивает больных, но заметно уменьшает частоту и тяжесть обострений и замедляет прогрессирование заболевания. Соответственно понижается частота госпитализации больных. Бетаферон – первое лекарственное средство для лечения ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Вводят препарат подкожно. Дозируют в международных единицах.

Переносится он обычно хорошо, однако часто отмечаются реакции в месте его введения (покрас-

нение кожи, боли). Поэтому следует менять места инъекций. Нередко возникают лихорадка, общая слабость, мышечные боли (гриппоподобное состояние). Иногда развиваются лимфопения, анемия, нейтрофилопения, тромбоцитопения. Возможны нарушения менструального цикла.

ОтмеченоГ, что свойством интерфероногенов обладают и некоторые препараты из различных фармакологических групп. Одним из них является гипотензивное средство дибазол.

Для окончательного суждения об эффективности и безопасности бетаферона понадобятся более

длительные и масштабные исследования.

Способностью вызывать образование интерферонов обладают не только вирусы, но и многие бак-

терии, риккетсии, экстракты грибов и плесеней, а также различные химические соединения.

В связи с этим были выделены препараты, которые вызывают высвобождение эндогенного интерферона из различных тканей. Эти лекарственные средства получили название «индукторы интерферона»,

или «интерфероногены».

По химическому строению они относятся к нескольким группам:

655

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Амиксин – индуктор эндогенного интерферона для введения внутрь. Является низкомолеку-

лярным синтетическим соединением из группы флуоренонов. Он повышает продукцию интерферона Т-клетками. Является также иммуностимулятором и оказывает прямое противовирусное действие.

Применяется при гриппе и других ОРВИ, при гепатите А и В, нейровирусных инфекциях, герпесе, цитомегаловирусных инфекциях.

При 1–2-кратном применении побочные эффекты не возникают. При многократном введении он кумулирует. Широта химиотерапевтического действия невелика (коэффициент безопасности 2–4).

атакже вводят субконъюнктивально. Возможны аллергическиеЦреакции.

Кгруппе полифенолов относитсяЭпроизводное госсипола – кагоцел. Если амиксин и циклоферон эффективны только в начале заболевания (до 2 суток), то для кагоцела положительный эффект отме-

чается и в более поздние сроки (до 4 дней). Препарат применяетя при респираторно-вирусных инфекциях, герпесе. Вводится внутрь. Из побочных эффектов отмечены аллергические реакции.Возможна индивидуальная непереносимость. Противопоказан при беременности.Г

656

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

ГЛАВА 18. ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В человеческом организме, представляющем идеальную среду для развития паразитов, могут находиться различные микроорганизмы. Противопаразитарные лекарственные средства включают противопротозойные, противогельминтные, противопедикулезные и противочесоточные средства.

18.1. ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы используются при лечении инфекций, вызываемых одноклеточными простейшими (малярийными плазмодиями, лямблиями, амебами и др.). В целях удобства клиникофармакологической характеристики противопротозойные препараты можно разделить на две груп-

пы: противомалярийные средства и средства, применяемые при других протозойных инфекциях (табл. 18.1).

Таблица 18.1. Фармакотерапия ряда заболеваний, вызываемых простейшими /1, 3/.

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

18.1.1. Противомалярийные препараты

Малярия является наиболее угрожающей жизни людей паразитарной болезнью, передаваемое людям в результате укусов инфицированных самок комаров вида Anopheles. Заболевание полностью поддается профилактике и лечению. Основная цель лечения заключается в том, чтобы добиться быстрой и полной ликвидации паразита Plasmodium в крови пациента и предотвратить перерастание неосложненной малярии в тяжелую форму или наступление смерти, равно как и развитие хронической инфекции, вызывающей сопутствующую малярии анемию.

Малярию у человека вызывают четыре вида плазмодия: трехдневную малярию вызывают

Plasmodium vivax и P. ovale, тропическую – P. falciparum, четырехдневную – P. malariae. Пятый вид –

P. knowlesi, являющийся в основном патогеном для обезьян, был выявлен у больных в странах Азии.

Малярийный плазмодий имеет два цикла развития: бесполый цикл (шизогония) проходит в организме человека, половой (спорогония) – в теле комара.

При укусе комара в организм человека инокулируются спорозоиты, быстро внедряющиеся в клетки печени. Там они проходят цикл развития (преэритроцитарные формы плазмодия) и затем делятся, превращаясь в тканевые мерозоиты. Мерозоиты, попадая в кровь, проникают в эритроциты, где осуществляется развитие эритроцитарных форм. При созревании в них шизонта наступает его множественное деление (меруляция). Образующиеся при этом эритроцитарные мерозоиты (морулы) выходят в кровь и вновь внедряются в эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Момент разрушения эритроцитов и выхода мерозоитов в кровь проявляется приступом лихорадки.

Из части эритроцитарных мерозоитов образуются мужские и женские половые клетки – гамонты. Их оплодотворение происходит только в теле комара. Половой цикл завершается образованием спорозоитов, которые при укусе со слюной комара попадают в кровь человека и дают начало новому

При трех- и, возможно, четырехдневной малярии после окончания преэритроцитарного цикла часть тканевых мерозоитов вновь внедряется в клетки печени, где в течение длительного времени они повторяют циклы развития, не вызывая каких-либо клинических проявлений. Эти формы плазмодия получили название параэритроцитарных. Они обусловливают возобновление эритроцитарного цик-

658

659

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Препарат действует, концентрируясь в пищевых вакуолях. Большое количество гемоглобина кле- ток-хозяев попадает в лизосомоподобную органеллу – пищеварительную вакуоль паразитов. Гемоглобин протеолитически расщепляется. При деградации гемоглобина выделяется токсичный Fe2+-гем, который быстро окисляется с образованием Fe3+-гема. Это, в свою очередь, высвобождает избыток электронов, который стимулирует образование гидроксильных радикалов и перекиси водорода. Fe3+- гем в значительной степени нерастворим и может нарушать мембранную функцию. Чтобы предотвратить это, паразиты образуют Fe-карбоксилатный димер – β-гематин, который биоминерализуется

У паразитов, устойчивых к хлорохину, лекарство в пищеварительной вакуоли не накапливается. Устойчивость к хингамину связана с мутацией транспортера PfCRT (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter). Вследствие этих мутаций белок PfCRT приобрел способность откачивать хлорохин из вакуоли. Устойчивость к хлорохину может быть изменена некоторыми препаратами такими, как верапамил, дезипрамин и хлорфенирамин, которые применяются в комплексе с хлорохином для борьбы с устойчивыми штаммами плазмодия. Эти препараты подавляют активность мутантного белка PfCRT и не дают ему транспортировать хлорохин через мембрану.

Из ЖКТ хингамин всасывается быстро и почти полностью, достигает максимальных концентраций в плазме примерно черезЭ3 часа и быстро распределяется по тканям. Около половины вещества вступает в связь с белками плазмы. В больших концентрациях хингамин обнаруживается и в тканях. В основном выводится с мочой с начальным периодом полувыведения 3–5 дней, но гораздо более длительным конечным периодом полувыведения 1–2 месяца. Около 70% препарата выделяется в неизмененном виде. Скорость элиминации возрастает в кислой среде и снижается при щелочной реакции мочи.

Хингамин оказывает также амебицидное действие, обладает иммунодепрессивным и противоаритмическим действием.

ХингаминГприменяют при лечении и химиопрофилактике малярии, вызванной Р.falciparum и неосложненных других видах малярии. Он быстро прекращает лихорадку (через 24–48 часов) и устраняет паразитемию (через 48–72 часа).

Так как препарат достигает высоких концентраций в печени, он может использоваться для лечения амебных абсцессов печени.

Кроме того, хингамин применяется при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма сердца и при амилоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда – парентерально.

При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Длительное применение высоких доз хингамина при ревматологических заболеваниях может привести к необратимой ототоксичности, ретинопатии, миопатии, периферической невропатии. Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции печени. При длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения, функцией печени и кроветворением. Внутримышечные или внутривенные инъекции препарата могут привести к тяжелой гипотензии и остановке дыхания и сердца.

У лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) возникают реакции, включающие гемолиз, нарушение слуха, спутанность сознания, психоз, судороги, агранулоцитоз, гипотензию и изменения на ЭКГ (расширение QRS, изменения зубца T).

Хингамин противопоказан пациентам с псориазом и порфирией. Как правило, его не следует применять при ретинопатиях, нарушениях поля зрения, миопатиях.

Аналогичными препаратами по фармакологическим свойствам и показаниям к применению яв-

ляются галохин (циклохин), гидроксихлорохин (плаквенил), амодиахин (камохин). Амодиахин

660

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

широко используется для лечения малярии при устойчивости к хлорохину, а также из-за низкой стоимости и ограниченной токсичности при краткосрочном сезонном лечении.

Пириметамин (Хлоридин) применяется с целью личной профилактики малярии, так как действие развивается медленно, а устойчивость довольно быстро. При тропической малярии, устойчивой к хингамину, комбинируют хлоридин с сульфаниламидами. Применяют хлоридин в сочетании с сульфаниламидами не только при малярии, но и при лечении токсоплазмоза. В сочетании с сульфонамидами пролонгированного действия, таким как сульфадиазин, он широко использовался, как

Хинин обладает чрезвычайно горьким вкусом, и, какЦмногие горечи (например, экстракты из полыни или кофеин, стрихнин), при приеме внутрь увеличивает секрецию желудочного сока и стиму-

препарат фан сидар (ограничен вследствии развития стойкой устойчивости).

В настоящее время пириметамин используется с лейковорином для лечения токсоплазмоза и цистоизоспориаза. Он также используется с дапсоном в качестве препарата второй линии для предот-

вращения пневмоцистной пневмонии у больных с ВИЧ-инфекцией.

Пириметамин является антагонистом фолиевой кислоты. Он препятствует регенерации тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолата путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы. Тетрагидрофолиевая кислота необходима для синтеза ДНК и РНК у многих видов,

включая простейших.

Общие побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, тяжелые аллергические реакции и подавление костного мозга. Эффекты центральной нервной системы включают атак-

лируетГаппетит. Понижает Этемпературу тела, угнетая терморегулирующий центр гипоталамуса. Раньше его широко применяли как жаропонижающее средство и как стимулятор аппетита. В связи с наличием эффективных жаропонижающих средств и мощных стимуляторов аппетита, хинин практически перестал употребляться в обоих качествах.

сию, тремор и судороги.

Хинин является алкалоидом коры хинного дерева. Обладает сравнительно низкой противома-

лярийной активностью. Большим преимуществом хинина является быстрое развитие эффекта.

После перорального приема хинин быстро всасывается, достигает пиковых уровней в плазме через 1–3 часа и широко распределяется в тканях организма. У лиц с малярией уровень препарата в плазме крови выше, чем у здоровых людей, но токсичность не увеличивается из-за увеличения связывания белка. Период полувыведения хинина также дольше у пациентов с тяжелой малярией (18 часов), чем у здоровых людей (11 часов). Хинидин имеет более короткий период полураспада, чем хинин, в основном в результате снижения связывания белка. Хинин в основном метаболизируется в пе-

чени и выводится с мочой.

Хинин характеризуется значительной токсичностью. Терапевтические дозы хинина вызывают шум в ушах, головную боль, тошноту, головокружение, приливы, нарушения зрения и другие симптомы цинхонизма. Легкие симптомы цинхонизма не требуют прекращения терапии. Длительная терапия вызывает тяжелые симптомы – более выраженные нарушения зрения и слуха, рвоту, диарею, боль в животе. Реакции гиперчувствительности включают кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и бронхоспазм. ематологические нарушения включают гемолиз (особенно при дефиците Г-6-ФДГ), лейкопению, агранулоцитоз и тромбоцитопению. Стимуляция выделения инсулина вызывает гипогликемию (у беременных повышенная чувствительность к инсулину). Хинин может стимулировать сокращения матки, особенно в третьем триместре.

Внутривенные инъекции могут вызвать аритмии, удлинение интервала QT, тромбофлебит, быстрые внутривенные вливания вызывают тяжелую гипотензию.

Также применение хинина при малярии ограничивает развитие гемоглобинурии. Black water fever – это синдром, характеризующийся внутрисосудистым гемолизом и гемоглобинурией (появле-

661