Фармакология (Пособие для резидентуры)
.pdfЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
По размеру ЛПОНП и ЛПНП занимают промежуточное место между хиломикронами и липопротеи-
нами высокой плотности (α-липопротеинами).
Липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) являются самыми мелкими частицами из рассматриваемых липопротеинов. По сравнению с другими липопротеинами они содержат значительно большую часть сложных эфиров холестерина с полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой, арахидоновой), а также фосфолипидов и специфического белка. Образуются ЛПВП в основном в печени, кроме того, в кишечнике и в результате катаболизма ХМ и ЛПОНП. Способствуют выведе-
нию холестерина из тканей (с помощью специального транспортера) и крови.
чения атеросклероза и его осложнений заключается вЦснижении содержания в плазме крови повышенного уровня атерогенных липопротеинов и повышении – антиатерогенных ЛПВП.
В ЛПВП из холестерина образуются его сложные эфиры, которые транспортируются к печени самими ЛПВП или передаются с помощью специального транспортного белка в ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и осколки хиломикронов, и в конечном итоге эти ЛП также поступают к печени, где происхо-
дит их эндоцитоз.
Липопротеин(а) – ЛП(а) содержит эфиры холестерина. Атерогенен. Функция его изучена недостаточно. Очевидно, он принимает участие в обеспечении холестерином синтеза клеточных мембран при их повреждении. Описана семейная ЛП(а)-гиперлипопротеинемия, при которой повышена ве-
роятность развития атеросклероза.
Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени осуществляется ЛПНП-рецепторами печени, а также других тканей. Лигандами этих рецепторов являются апопротеины Е и В-100. Липопротеины захватываются путем эндоцитоза и затем утилизиру-
ются посредством химических превращений всех их компонентов.
На макрофагах ретикулоэндотелиальной системы имеются специальные рецепторы Scavenger receptors (так называемые рецепторы-«уборщики»), распознающие окисленные ЛПНП, благодаря чему в макрофагах накапливаются высокие концентрации холестерина. Рецепторы-«уборщики» являются кофакторами ферментов (липопротеинлипазы: лецитин-холестерин-ацилтрансферазы), участвую-
щих в метаболизме циркулирующих липопротеинов.
Захват холестерина из циркулирующих в крови ЛПНП осуществляется многими тканями и без
участия рецепторов.
Атерогенностью обладают: ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП, ЛП(а). Основная задача профилактики и ле-
иполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства) можно классифицировать следующим образом:
|
Ингибиторы синтеза холестерина |
Ловастатин, Симвастатин, |
|
|
(ингибиторы |
Правастатин, Флувастатин, |
|
|
3-гидрокси-3-метил-глутарил коэн- |
Аторвастатин, Питавастатин, |
|
Средства, понижа- |
зим А-редуктазы, статины |
Розувастатин |
|
ющие содержание в |
Ингибиторы всасывания холестери- |
Эзетимиб |
|
крови преимуще- |
на из кишечника |
|
|
ственно холестери- |
Э |
|
|
Средства, повышающие выведение |
Холестирамин, Колестипол |
||
|
|||
на (ЛПНП) |
из организма желчных кислот и хо- |
|
|
|
|
||
|
лестерина (секвестранты желчных |
|
|
|
кислот) |
|
|
|
|
|
|
|
Разные препараты |
Пробукол |
|
Средства, понижающие содержание в крови преимуще- |
Гемфиброзил, Фенофибрат, |
||
ственно триглицеридов (ЛПОНП); фибраты |
Ципрофибрат, Безафибрат |
||
Г |
|
||
Средства, понижающие содержание в крови холестерина |
Кислота никотиновая |
||
(ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП) |
|
||
|
|
|
542
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
Выделенные типы гиперлипопротеинемий могут быть:
первичными (наследственного характера или следствием диетических нарушений);
вторичными, сопутствующими ряду заболеваний (диабету, гипотиреозу, болезням печени, почек и др.) или возникшими в результате длительного приема некоторых лекарственных препаратов.
Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и, если это оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препараты с продолжением диетотерапии (табл.
14.1). |
Ц |
|
Таблица 14.1. Лечение нарушений липидного обмена в зависимости от типа гиперлипопротеинемий /3/.
|
Тип гиперлипопротеинемии |
Препараты |
||
|
семейная хиломикронемия (гиперхиломик- |
– |
||
Тип-I |
ронемия) |
|
|
|
|
ХМ , ЛПНП |
(Диета) |
||
|
семейная гиперхолестеринемия |
Статины, Секвестранты желчных |
||
Тип-IIА |
(семейная гипербеталипопротеинемия) |
кислот, Кислота никотиновая, |
||
|
ЛПНП |
Э |
Пробукол |
|
|
|
|||
|
семейная смешанная гиперлипидемия |
Статины, Секвестранты желчных |
||
Тип-IIВ |
ЛПНП , ЛПОНП |
кислот, Кислота никотиновая, |
||
|
|
|
Фибраты |
|
Тип-III |
семейная дисбеталипопротеинемия |
Фибраты, Кислота никотиновая, |
||
ЛППП , ЛПОНП , -ЛПОНП , ХМ |
Статины |
|||
|
||||
Тип IV |
семейная гипертриглицеридемия (семейная |
Кислота никотиновая, Фибраты, |
||
гиперпребеталипопротеинемия) ЛПОНП |
Статины |
|||
|
||||
|
семейная смешанная гипертриглицеридемия |
Кислота никотиновая, Фибраты, |
||
Г |
|
|||
Тип V |
ЛПОНП , ХМ |
Статины |
||
ЛП (а) |
гиперлипопротеинемия |
Кислота никотиновая, Статины |
||
Примечание: — повышение содержания ЛП |
|
Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность действия:
ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;
активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛПНПрецепторов печени;
ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;
активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желчные кислоты;
стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;
ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жировой ткани (ингибирование липолиза);
повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП.
СТАТИНЫ
Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избирательно ингибирующие синтез холестерина в печени и получившие общее название статины.
В настоящее время известно несколько поколений статинов:
I поколение – ловастатин, симвастатин, правастатин;
II поколение – флувастатин;
543
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
III поколение – аторвастатин;
IV – розувастатин, питавастатин.
Синтез статинов осуществляется различными способами, например, ловастатин является биогенным веществом, так как получен из культур Monascus ruber и Aspergillus terreus; симвастатин относится к полусинтетическим веществам, а флувастатин – к синтетическим.
Статины конкурентно ингибируют фермент 3-гидрокси-2-метилглутарил коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза) и понижают синтез холестерина в печени. Компенсаторно увеличивается число
фектом, но также рядом других, так называемых плейотропныхЦ(от греч. «πλείων» — больше и «τρέπειν» — поворачивать, превращать) эффектов:
ЛПНП-рецепторов в печени (возрастает их эндоцитоз и катаболизм), снижается содержание ЛППП и ЛПНП в плазме крови. Также статины уменьшают абсорбцию пищевого холестерина, ингибируется синтез в печени ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП
(табл. 14.2).
Таблица 14.2. Влияние некоторых гиполипидемических средств (1) на содержание липи- |
||||||
дов и липопротеинов (2) в плазме крови /3/. |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
Тригли- |
ЛПОНП; |
|
ЛПНП; |
ЛПВП; |
|
Холестерин |
ЛППП |
||||
|
цериды |
пре-β-ЛП |
β-ЛП |
α-ЛП |
||
1 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ловастатин |
↓ |
↓ |
↓ |
↓ |
↓ |
↑ |
|
|
|
|
|
|
|
Гемфиброзил |
↓ или → |
↓ |
↓ |
↓ |
↓ или → |
→ или ↑ |
|
|
|
|
|
|
|
Кислота |
↓ |
↓ |
↓ |
↓ |
↓ |
↑ |
никотиновая |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пробукол |
↓ |
→ |
→ |
→ |
↓ |
↓ |
|
|
|
|
|
|
|
Холестирамин |
↓ |
→ или ↑ |
→ |
→ |
↓ |
→ |
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: ↑- повышение, ↓ - снижение, → - отсутствие изменений. |
|
|
Антиатеросклеротическое действие статинов обусловлено не только их гиполипидемическим эф-
Грепаративный – восстановлениеЭфункций эндотелия (препятствуют повреждающему действию окисленных ЛПНП на сосудистую стенку);
сосудорасширяющий (экспрессия NO-синтетазы);
антиишемический (увеличение толерантности к физической нагрузке);
антитромбогенный (снижение количества и агрегации тромбоцитов, уменьшение количества тромбина, повышение фибринолиза);
антипролиферативный – уменьшение пролиферации гладких мышц кровеносных сосудов (вероятно, за счет угнетения МГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в ангиомиоцитах);
противовоспалительный.
Ловастатин является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.
Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметил-глутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина.
544
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ |
14 |
|||||||
Препарат хорошо всасывается при пероральном применении. Назначают ловастатин внутрь 1 раз |
|||||||||
в сутки перед сном. Биодоступность низкая (табл. 14.3). Значительная часть препарата и его метабо- |
|||||||||
литов связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация ловастатина происходит в печени |
|||||||||
под действием CYP3A4. Выделяются ловастатин и его метаболиты в основном кишечником (90%) и в |
|||||||||
меньшей степени почками (10%). |
|
|
|
|
|
||||
Таблица 14.3. Фармакокинетика некоторых статинов |
|
|
|
||||||
Препарат |
Всасывание из ЖКТ, % |
Захват печенью при первом прохождении, % |
Биодоступность при энтеральном введении, % |
Связывание с белками плазмы крови, % |
Преимущественный путь метаболизма |
Период |
полувыведения, ч |
||
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
Микросомальное |
|
|
|
Ловастатин* |
|
30** |
80–85 |
< 5 |
> 95 |
окисление: |
2,9 |
||
|
|
|
|
|
|
CYP3А4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Микросомальное |
|
|
|
Симвастатин* |
85** |
60–80 |
< 5 |
> 95 |
окисление: |
2-3 |
|||
|
|
|
|
|
|
CYP3А4 |
|
|
|
Правастатин |
|
34 |
66 |
18±8 |
43–48 |
итозольное |
1,3–2,8 |
||
|
сульфатирование |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
полное |
|
|
|
Микросомальное |
|
|
|
|
|
|
|
|
окисление***: |
|
|
||
Флувастатин |
|
> 68 |
~24 |
> 98 |
CYP2С9 (75%), |
0,5–2,3 |
|||
|
Почти |
||||||||
|
|
|
|
|
CYP3А4 (20%), |
|
|
||
|
|
|
|
|
CYP2С8 (5%)3 |
|
|
||
|
|
|
|
|
Ц |
|
|
||
* – пролекарства; в стенке кишкечника, в печени и в небольшой степени в плазме крови под влиянием |
|||||||||
карбоксиэстераз из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты. |
|
|
|||||||
** – определяли у животных, так как у людей эти вещества быстро гидроксилируются. |
|
|
|||||||
*** – в скобках указан % флувастатина, метаболизируемый определенным изоэнзимом. |
|
|
|||||||
иполипидемическое действие проявляется быстро и выражено. Еще больший эффект наблюда- |
|||||||||
ется при сочетании этих препаратов с холестирамином. |
|
|
|
||||||
Ловастатин противопоказан при беременности, активно текущих заболеваниях печени, холестазе, |
|||||||||
миопатии, при повышенной чувствительности к нему. Не рекомендуется давать препарат детям. |
|||||||||
Другие статины по фармакодинамикеЭаналогичны ловастатину. Фармакокинетические характе- |
|||||||||
ристики статинов представлены в табл. 14.3. Максимальная концентрация в плазме крови флуваста- |
|||||||||
тина и правастатина накапливается быстрее, чем ловастатина и симвастатина. |
|
|
|||||||
Важно |
|
Важной характеристикой является степень захвата статинов печенью при первом |
|||||||
пассаже через нее. В данном случае это не следует оценивать, как потерю вещества, |
|||||||||
помнить! |
|||||||||
так как именно в гепатоцитах данные вещества ингибируют биосинтез холестерина. |
|||||||||
|
|||||||||
Биодоступность является лишь дополнительной характеристикой этого процесса: |
|
|
|||||||
Г |
|
|
|
|
|
|
|||
ловастатин и симвастатин, являясь высоколипофильными соединениями, хорошо проникают |
|||||||||
через гематоэнцефалический барьер и плаценту; |
|
|
|
545
|
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ |
|
флувастатин и правастатин практически не проходят через эти барьеры (хотя флувастатин в |
||
40 раз более липофилен, чем правастатин). |
||
Препараты переносятся хорошо. Побочные эффекты возникают относительно редко: (диспепси- |
||
ческие расстройства, головная боль, кожная сыпь). У 2% больных наблюдается повышение уровня пе- |
||
ченочной трансаминазы. Из-за повышения уровня мышечной креатинфосфокиназы у больных воз- |
||
можно развитие миалгий, миопатий, и реже, рабдомиолиза (некроз скелетных мышц). Частота таких |
||
осложнений зависит от концентрации статинов в крови. Так, при одновременном применение ряда |
||
статинов с ингибиторами СYРЗА4 (циклоспорин А, эритромицин, итраконазол, ритонавир) риск |
||
миопатий существенно возрастает. Флувастатин в этом отношении более безопасен, так как в его био- |
||
трансформации основную роль играет другой изоэнзим – СYР2С9. Еще более благоприятна ситуация |
||
для правастатина, основной путь метаболизма которого отличается от других статинов. |
||
Важно |
Другие гиполипидемические вещества также могут вызывать миопатию, например, фиб- |
|
раты (гемфиброзил и др.), кислота никотиновая. Поэтому сочетание с ними статинов, как |
||
помнить! |
||
правило, нежелательно или требует тщательного наблюдения за пациентами. |
||
|
||
Ловастатин, симвастатин и флувастатин в 2 раза больше связываются с белками плазмы крови, |
||
чем правастатин. Выделяются все препараты в основном с желчью через пищеварительный тракт. |
||
Назначают препараты внутрь 1 раз в сутки перед сном. Если их комбинируют с препаратами ти- |
||
па холестирамина, то принимают за 1 ч до или через 4 ч после приема холестирамина. Это связано с |
||
тем, что последний нарушает абсорбцию статинов. |
||
Аторвастатин — статин III поколения. Селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА- |
||
редуктазу. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит флувастатин. Абсорбция высокая. |
||
Метаболизируется преимущественно в печени под действием цитохрома CYP3A4 с образованием |
||
фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продук- |
||
тов β-окисления). Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на |
||
70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 ч благодаря |
||
их наличию. |
|
|
Розувастатин – гиполипидемическое лекарственное средство ІV поколения. Примерно 90% |
||
выводится в неизмененном виде через кишечник, приблизительноЦ5% выводится в неизмененном |
||
виде почками. |
|
|
Низкая липофильность розувастатина и практически отсутствие метаболизма системой цито- |
||
хрома Р450, через которую метаболизируются большинство других лекарственных веществ, в том числе |
||
и другие статины, обусловливают низкий риск лекарственных взаимодействий при лечении розува- |
||
статином. |
|
|
Особенностью статинов нового поколения (аторвастатин, розувастатин) является то, что они спо- |
||
собны снижать уровень холестерина у больных с резистентностью к другим гиполипидемическим |
||
средствам. Эти препараты оказывают более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению |
||
|
Э |
|
с другими статинами. Кроме того, эффективность аторвастатина и розувастатина связывают с тем, что |
||
они значительно снижают уровень триглицеридов и лучше повышают уровень ЛПВП. |
||
Особенностью питавастатина является повышение ЛПВП в большей степени, чем после аторва- |
||
статина. Он оказывает влияние на контроль уровня глюкозы и, как следствие, подходит для пациентов |
||
с метаболическим синдромом с высоким уровнем ЛПНП, низким уровнем ЛПВП и сахарным диабетом. |
||
ИНГИБИТОРЫ ВСАСЫВАНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА В КИШЕЧНИКЕ |
||
Г |
||
Эзетимиб является первым препаратом такого типа. Эзетимиб избирательно ингибирует вса- |
||
сывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Мишенью для препарата является транспортный |
||
белок NPC1L1 в энтероцитах кишечника. Это приводит к снижению всасывания холестерина при- |
546
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
мерно на 50%. При этом содержание холестерина в хиломикронах и их осколках, утилизируемых печенью, понижается. Он также ингибирует реабсорбцию холестерина, выделяемого с желчью.
Препарат хорошо всасывается из кишечника. В энтероцитах большая часть его превращается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отношении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Оба соединения в основном содержатся в энтероцитах. В плазму циркулирующей крови попадают в небольших количествах. Из венозной крови они захватываются печенью и затем выводятся с желчью в кишечник, откуда вновь всасываются. Возникает кишечно-печеночная рециркуляция, обеспечивающая длительное действие эзетимиба и его метаболита (t1/2 ~ 22 ч). Выделяется эзетимиб в основном кишечником, а его глюкуронид – почками.
Назначают эзетимиб 1 раз в сутки. Максимальное действие развивается через 2 недели. Из побочных эффектов возможны боли в области живота, диарея, головная боль, аллергические реакции. Эзетимиб и его глюкуронид не влияют на систему Р450 и поэтому мало взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Всасывание жирорастворимых витаминов не нарушается. Эзетимиб часто комбинируют со статинами.
СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ
Холестирамин – хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммо-
ниевые группировки. Из ЖКТ не всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами (табл. 14.4).
Таблица 14.4. Основные эффекты ряда гиполипидемических средств.
Препараты |
|
|
|
|
зети- |
|
|
Холестир- |
|
|
|
|
|
Никоти- |
||
|
|
|
Статины |
|
|
|
|
|
Фибраты |
|
|
новая |
||||
Эффект |
|
|
|
миб |
|
|
амин |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислота |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Угнетение всасывания |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
холестерина |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Связывание желчных кислот в |
|
|
|
|
|
|
Ц |
|
|
|
|
|
|
|||
тонкой кишке |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Угнетение синтеза холестерина |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Активация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
липопротеинлипазы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
эндотелия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Увеличение числа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛПНП-рецепторов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ингибирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
внутриклеточной липазы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
жировой ткани |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Угнетение синтеза ЛПОНП |
Э |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Угнетение секреции ЛПОНП |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Снижение ЛПОНП |
|
|
25–35 |
|
|
5 |
|
|
|
|
|
35–50 |
|
|
25–40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
плазмы, (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Снижение ЛПНП плазмы, (%) |
|
20–55 |
|
|
15–20 |
|
|
12–18 |
|
|
11–20 |
|
|
6–22 |
|
|
Повышение ЛПВП плазмы, (%) |
|
5–10 |
|
|
1–2 |
|
|
4–5 |
|
|
11–15 |
|
|
18–35 |
|
|
Г |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При этом всасывание из кишечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот (на 85–90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестери-
на в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его выведение преоб-
547
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ладает над синтезом. В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его
биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивно-
му удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается.
Отмечено также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и
триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Со-
держание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается. Снижение активации ре-
цептора FXR1 желчными кислотами может привести к умеренному увеличению триглицеридов в
плазме, но может также улучшить метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. Послед-
ний эффект обусловлен повышенной секрецией инкретиновогоЦглюкагонподобного пептида-1 из кишечника, увеличивая тем самым секрецию инсулина.
Принимают препарат внутрь. Из побочных эффектов наиболее типичны запор, тошнота, рвота.
Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомоле-
кулярная ионообменная смола – колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности.
Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостерин (стероидное соеди-
нение растительного происхождения). У человека практически не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при нарушенииЭего барьерной функции обнаруживается в крови и может приво-
дить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. По-
следний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бета-ситостерин образует также комплексы с холестери-
ном, вследствие чего с экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшают-
ся содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез хо-
лестерина в печени компенсаторно усиливается. ффективность препарата невысокая. Переносится препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.
К числуГвеществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, относятся полиненасы-
щенные (полиеновые) жирные кислоты (линолевая, линоленовая и арахидоновая).
В медицинской практике применяют препараты линетол и арахиден (содержат смеси этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот). Линетол получают из льняного масла, а арахиден – из липи-
дов поджелудочной железы и надпочечников крупного рогатого скота. Оба препарата применяют как один из компонентов в комплексной терапии гиперлипопротеинемии II–V типа. Вводят их энтерально.
Пробукол по химическому строению относится к бисфенолам (напоминает токоферол). Меха-
низм гиполипидемического действия пробукола недостаточно ясен. Он уменьшает содержание в плазме крови ЛПНП, стимулирует их захват печенью (без участия рецепторов). На уровень тригли-
церидсодержащих липопротеинов практически не влияет. Препарат обладает антиоксидантной ак-
тивностью, благодаря чему угнетает окисление ЛПНП, снижая их атерогенность. Недостатком пробу-
кола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП. Назначают препарат внутрь. Всасывается не полностью (около 10%) и медленно. t1/2 ~ 1 мес. После прекращения приема обнаруживается в кро-
ви в течение 3–5 мес. При этом гиполипидемический эффект сохраняется до 3–6 нед. Выделяется преимущественно с желчью в кишечник, откуда выводится с экскрементами. Максимальный эффект развивается через 1–3 мес. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов наиболее часты тошнота, диарея, боли в области живота.
1 Farnesoid X рецептор – рецептор желчных кислот, также известный как NR1H4 (подсемейство ядерного рецептора 1, группа H, элемент 4) представляет собой ядерный рецептор, который кодируется NR1H4 геном в организме человека.
548
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
ПРОИЗВОДНЫЕ ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ
К группе фибратов относятся гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат. Фибраты функционируют, прежде всего, как лиганды ядерной транскрипции PPAR-α рецепторов. Основным эффектом является увеличение окисления жирных кислот в печени и поперечнополосатой мускулатуре. Внутриклеточный липолиз в жировой ткани уменьшается.
Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (англ. peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) — группа ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции. PPARs играют роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и обмена веществ у высших организмов.
Идентифицировано 3 типа PPARs: альфа, дельта (бета) и гамма;
α экспрессируется в печени, почках, сердце, мышцах, жировой ткани; β/δ экспрессируется во многих тканях, преимущественно в печени, жировой ткани и коже;
γ экспрессируется в трех формах, вследствие альтернативного сплайсинга:
γ1 экпрессируется во всех тканях, включая сердце, поджелудочную железу, селезенку, толстый кишечник; γ2 — большей частью экспрессируется в адипоцитах (состоит из 30 аминокислот); γ3 синтезируется в макрофагах, толстом кишечнике, белой жировой ткани.
PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями для ряда лекарственных средств, например, для фибратов и тиазолидиндионов.
Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени – ЛПНП. По эффективности гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат сходны. Имеются некоторые различия в их фармакокинетике (табл. 14.5). Наиболее длительно действуют фенофибрат (20–25 ч) и ципрофибрат (>48 ч). Максимальный клинический эффект развивается медленно (для гемфиброзила через 4 нед). Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения.
Таблица 14.5. Фармакокинетика некоторых фибратов /3/. |
|
|
||||
|
|
|
|
Ц |
|
|
Препарат |
|
Скорость |
Связывание |
Время |
Выведение пре- |
|
Всасывание |
|
с белками |
паратов и мета- |
|||
(активный |
достиже- |
|
полувыве- |
|||
из ЖКТ |
|
плазмы |
болитов через |
|||
метаболит) |
ния Сmax, ч |
|
дения, ч) |
|||
|
|
крови, % |
почки |
|||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Практически |
|
|
|
|
70% неизмененно- |
емфиброзил |
полное |
1–2 |
|
95 |
1,5 |
го вещества; |
|
(> 90%) |
|
|
|
|
2% – метаболиты |
|
|
|
|
|
|
|
|
Э |
|
|
|
40% неизмененно- |
|
Безафибрат |
|
94–96 |
~ 2 |
го вещества; |
||
Полное |
2 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
42% – метаболиты |
|
|
|
|
|
|
|
Фенофибрат |
~ 30% |
4-8 |
|
95 |
20–25 |
60% – метаболиты |
Г |
|
|
|
|
|
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ (НИАЦИН)
Уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает снижаться раньше (через 1–4 дня), чем холестерина (на 5–7-й день). Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшает-
ся содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы). При этом содержание в
549
|
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ |
|
|
|
|
крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Естественно, это сказывается на биосин- |
|||||
тезе триглицеридов и ЛПОНП. Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длитель- |
|||||
ном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП (рис. 14.1). |
|
||||
Она хорошо и быстро всасывается из ЖКТ. Выделяется с мочой, в основном в виде неизмененного |
|||||
вещества и частично – его метаболитов. |
|
|
|
|
|
Принимается в высоких дозах (примерно в 100 раз выше доз кислоты никотиновой, назначаемой в |
|||||
качестве витамина). |
|
|
|
|
|
|
|
Кислота |
|
||
|
|
никотиновая |
|
||
|
Ркн |
|
|
|
|
β-АР |
|
|
|
|
|
Адипоцит |
|
|
|
|
ЛПОНП |
|
|
|
ЛПВП |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛПНП |
|
|
|
↓- снижение; |
|
||
|
|
↑- повышение; |
|
||
|
Cвободные жирные |
|
+ |
- стимуляция |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
кислоты |
|
_ |
- ингибирование. |
|
Рис. 14.1. Механизм гиполипидемического действия кислоты никотиновой. |
|||||
ТГ – триглицериды; Ркн – рецептор кислоты никотиновой (обозначается как GPR109A |
|||||
|
|
|
|
Ц |
|
|
HM74А); β-AР – β-адренорецептор; АЦ – аденилатциклаза; |
|
|||
|
ЛПЛ – липопротеинлипаза эндотелия. |
|
|||
Применение кислоты никотиновой ограничивают ее побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, |
|||||
рвота, диарея, возможны образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия, |
|||||
гиперурикемия и др. Для снижения выраженности побочного действия кислоты никотиновой синте- |
|||||
зированы ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизующиеся до кислоты, но дли- |
|||||
тельно поддерживающие определенный ее уровень в крови. Наиболее эффективными из них оказа- |
|||||
лись пиридилкарбинол (роникол), холексамин. Кроме того, нашли применение такие производные |
|||||
|
Э |
|
|
|
|
кислоты никотиновой, как ксантинола никотинат и инозитолникотинат. |
|
||||
Определенное значение в профилактике развития атеросклероза и его осложнений придается |
|||||
также антиоксидантам (токоферола ацетат, кислота аскорбиновая и др.), влияющим на перекисные |
|||||
механизмы развития атеросклероза. Основной принцип их действия заключается в ингибировании |
|||||
свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом /3/. |
|
||||
Г |
|
|
|
|
|
550 |
|
|
|
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14
14.2.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ
Пока не получены лекарственные средства, избирательно улучшающие кровообращение головного мозга. Но ряд препаратов, обладающих липофильным свойством и спазмолитической активностью, наряду с другими органами улучшают также кровообращение и метаболизм головного мозга. К таким веществам относят нитриты и нитраты, пуриновые алкалоиды (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), никотиновую кислоту, препараты спорыньи, ноотропные средства (пирацетам, аминалон,
пикамилон), спазмолитики миотропного действия, блокаторы Са2+-каналов, активаторы К+-каналов и др.
В последние годы среди препаратов этой группы установлены средства, обладающие более селек-
тивным цереброваскулярным действием (табл. 14.6).
Таблица 14.6. Классификация средств, улучшающих мозговое кровообращение. |
||
|
|
|
Блокаторы Са2+ каналов L– типа |
иннаризин, Флунаризин, Нимодипин |
|
Препараты Барвинка |
Кавинтон, |
Винканор, Винкапан, Винкамин |
Производные никотиновой кислоты |
Ницерголин, Никоверин, Никошпан |
|
Комбинированные препараты |
Инстенон, |
еребролизин |
|
|
|
БЛОКАТОРЫ Са2+-КАНАЛОВЭL-ТИПА Ц
Циннаризин является представителем группы антагонистов кальция. Предотвращая проник-
новение ионов Са2+ в клетку устраняет патологическую вазоконстрикцию. Особенно выраженное действие антагонисты кальция оказывают на пораженные сосуды (в том числе головного мозга). Циннаризин наряду с цереброваскулярным действием, снижает возбудимость вестибулярного аппарата, оказываетГантигистаминное действие, подавляет реакцию кровяных сосудов на ангиотензин. Он также повышает стойкость тканей к гипоксии, оказывает антиаритмическое и противосудорожное действие.
Циннаризин назначают при атеросклерозе, инсультах, нарушениях мозгового кровообращения связанного с черепно-мозговой травмой, мигрени, болезни Меньера. Препарат так же назначается для лечения эндоартериитов, болезни Рейно, морской и горной болезнях, вестибулярных нарушениях и др. патологиях, как средство, снимающее спазм периферических кровяных сосудов.
В связи с наличием антигистаминной активности при приеме циннаризина могут наблюдаться такие побочные действия, как сухость во рту, сонливость и др. Прием препарата противопоказан при беременности и в период лактации.
Спектр и механизм действия флунаризина и нимодипина практически соответствуют циннаризину. Нимодипин хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, оказывает более существенное действие на мозговое кровообращение (артериолы), обладает антивазоконстриктивной и противоишемической активностью, улучшает обеспечение мозга кислородом. При внутривенном введении препарата наблюдается снижение артериального давления.
ПРЕПАРАТЫ БАРВИНКА
Кавинтон (Винпоцетин) является полисинтетическим производным алкалоида девинкана.
Его сосудорасширяющий эффект связан с непосредственным релаксирующим воздействием на гладкие мышцы. Препарат, блокируя фермент фосфодиэстеразу, повышает концентрацию цАМФ в тканях. Препарат предотвращает агрегацию тромбоцитов, усиливает метаболизм норэпинефрина и серотонина в мозговой ткани, уменьшает вязкость крови.
551