8. Нейротрансмиттеры и их классификация. Особенности

структурно-функциональной организации рецепторов к нейротрансмиттерам на примере NMDA-рецептора к глутамату и ГАМК_А-рецептора к гамма-аминомасляной кислоте. Понятие об агонистах и антагонистах.

Рецепторы к нейромедиаторам располагаются на  мембранах нейронов или клеток-мишеней (мышечные или железистые клетки). На пресинаптических мембранах чаще располагаются так называемые ауторецепторы, которые регулируют выделение этого же медиатора из пресинаптического окончания. Но есть и гетероауторецепторы, которые регулируют выделение медиатора, но в этих рецепторах выделение одного медиатора регулирует другой медиатор или нейромодулятор. Большинство рецепторов – это мембраносвязанные олигомерные белки, которые связывают лиганд (нейромедиатор) с высоким сродством и высокой селективностью. В результате этого взаимодействия запускается каскад внутриклеточных изменений. Рецепторы характеризуются сродством к лиганду, количеством, насыщаемостью и способностью к диссоциации рецептор-лигандного комплекса. У некоторых рецепторов обнаружены изоформы, которые различаются сродством к определенным лигандам. Эти изоформы могут находиться в одной и той же ткани.

Лиганды - это вещества, избирательно взаимодействующие с данным рецептором. Если фармакологическое вещество активирует данный рецептор, оно является агонистом для него, а если снижает его активность – то антагонистом.

Связывание лиганда с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, вседствие чего или открываются ионные каналы, или запускается каскад реакций, приводящих к изменениям метаболизма.

Передача нервных импульсов через синапсы происходит химическим путем - с помощью нейромедиаторов (нейротрансмиттеров) . В настоящее время известны следующие вещества, выполняющие медиаторные функции: ацетилхолин , катехоламины ( адреналин , норадреналин,дофамин), аминокислоты ( гамма-аминомасляная кислота , глутаминовая кислота , глицин) ,гистамин , нейроактивные пептиды . К числу самых важных нейромедиаторов мозга относятсяацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин, глутамат, ГАМК, эндорфины и энкефалины.

Нейротрансмиттеры являются первичными мессенджерами, но их высвобождение и определение в химических синапсах сильно отличается от эндокринных сигналов. В пресинаптической клетке, везикулы, содержащие нейротрансмиттер, высвобождают собственное содержимое локально в очень маленький объем синаптической щели. Высвобожденный трансмиттер затем диффундирует через щель и связывается с рецепторами на постсинаптической мембране. Диффузия является медленным процессом, но пересечение такой короткой дистанции, которая разделяет пре- и постсинаптические нейроны (0,1 мкм или меньше), происходит достаточно быстро и позволяет осуществлять быстрые коммуникации между нервами или между нервом и мышцей. Нейротрансмиттеры включают несколько семейств, ( ацетилхолин, ГАМК, допамин ) и (вазопрессин, брадикинин).

В зависимости от их функции нейромедиаторы можно разделить на два типа:

Возбуждающие - этот тип нейромедиаторов оказывает возбуждающее воздействие на нейрон. Они увеличивают вероятность того, что нейрон будет генерировать потенциал действия. К основным возбуждающим нейротрансмиттерам причисляют адреналин и норадреналин.

Ингибирующие - эти нейротрансмиттеры оказывают ингибирующее действие на нейрон; они уменьшают вероятность того, что будет выработан потенциал действия. Основными нейромедиаторами ингибирующего типа считаются серотонин и гамма-аминомасляная кислота (или ГАМК).

Некоторые нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин и дофамин, могут оказывать возбуждающий и подавляющий эффект в зависимости от типа рецепторов, которыми обладает постсинаптический нейрон.

Также любой из нейромедиаторов можно отнести к одному из шести типов:

1. Ацетилхолин

2. Аминокислоты: ГАМК, глицин, глутамат, аспартат.

3. Нейропептиды: окситоцин, эндорфины, вазопрессин и др.

4. Моноамины: адреналин, норадреналин, гистамин, дофамин и серотонина.

5. Пурины: аденозин, аденозинтрифосфат (АТФ).

6. Липиды и газы: оксид азота, каннабиноиды.

ГАМК – основной тормозный нейромедиатор ЦНС. У млекопитающих этот нейромедиатор встречается практически во всех отделах ЦНС, но в наибольшем количестве в синапсах головного мозга. Вторым важнейшим нейромедиатором, осуществляющим торможение в ЦНС, является глицин. В качестве нейромедиатора он наиболее распространен в филогенетически древних областях: синапсах ствола головного мозга, продолговатого и 3 спинного мозга, хотя присутствие глицина показано и в высших отделах, таких как таламус, кора мозжечка, гипоталамус, стриатум, кора головного мозга

Ионотропный глициновый рецептор является первым рецептором нейромедиаторов, который был выделен из нервных клеток млекопитающих. Мутации генов субъединиц глицинового рецептора у мышей и человека приводят к возникновению нарушения поведения и двигательной функции, что подчеркивает большое значение глицинергической синаптической сигнализации.

ГАМКА-рецептор, также как и глициновый, является ионотропным. Мутации в генах, кодирующих субъединицы ГАМКА-рецепторов приводят к возникновению различных типов эпилепсии, а также к развитию неврологических и психических нарушений, таких как депрессии и аффективные расстройства. Помимо ГАМКА рецепторов, в ЦНС существуют два других типа рецепторов ГАМК: метаботропные ГАМКВ и ионотропные ГАМКС.

Активация глициновых и ГАМКА-рецепторов приводит к открытию каналов, проницаемых для ионов хлора, что у взрослых особей приводит к вхождению этих ионов внутрь клетки и гиперполяризации мембраны. Глициновые и ГАМКА-рецепторы могут быть локализованы как постсинаптически, так и пресинаптически. В случае пресинаптической локализации, они участвуют в регуляции высвобождения нейромедиатора. ГАМКА-рецепторы, локализованные на пресинаптических терминалях в спинном мозгу крысы, могут регулировать высвобождение глицина.