metodNasledPat08

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, его преобразования тесно связаны с другой аминокислотой: большая часть его молекул под влиянием фенилаланин - 4 – гидроксилазы гидроксилируется в тирозин. Отсюда последнее соединение относят к условно заменимым, так как оно может образовываться в организме только из фенилаланина при условии нормальной работы соответствующего фермента. Когда энзим блокируется, развивается наследственное заболевание – фенилкетонурия (схема 6).

Данная патология описана А.Феллингом в 1934 году, довольно широко встречается; частота колеблется в пределах: в Ирландии 1:4560, в Белоруссии 1:5600, в Японии – 1:100 000. В России этот показатель составляет 1:6300. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Вследствие угнетения активности фенилаланин-4-гидроксилазы основная масса фенилаланина начинает изменяться побочным путѐм, метаболитами чего служат фенилпируват, фениллактат, фенилацетат, являющиеся эффекторами многих энзимов углеводного, липидного, аминокислотного обменов; кроме того, нарушается генез катехоламинов, серотонина, что провоцирует необратимые поражения головного мозга, умственную отсталость. В меланоцитах избыточный фенилаланин служит конкурентным ингибитором тирозиназы – ключевого фермента образования меланинов. Патологические метаболиты, в том числе фениллактат экскретируются в мочу, обусловливая характерный запах («запах мышей»), определяемый у нелеченых пациентов.

Дети с фенилкетонурией рождаются клинически здоровыми, накопление фенилкетонов с параллельным снижением умственного развития выявляется к 6 месяцам, находясь в тесной связи с постоянным поступлением фенилаланина с молоком матери. У части младенцев развиваются судороги, агрессивное поведение, в других случаях, наоборот – наблюдаются малоподвижность, вялость (так называемый «очень спокойный ребѐнок»), возможна микроцефалия; фенотипически характерны светлые волосы, голубые глаза, сниженная пигментация кожи (из-за угнетения активности тирозиназы).

Для предотвращения тяжких последствий необходимо раннее установление диагноза, чтобы с первого месяца после рождения начать лечение. У таких больных в крови регистрируются малые величины тирозина и повышенные концентрации фенилаланина (900 – 1200 мкмоль/л), фениллактата и других метаболитов, в лейкоцитах фиксируется угнетѐнная активность фенилаланин-4-гидроксилазы. До недавнего времени использовали пробу Феллинга, с помощью которой в моче обнаруживали фенилпировиноградную кислоту (к 2-3 мл свежей мочи добавляли 0,5 мл 10%-го хлорида железа и несколько капель 5%-ной соляной кислоты; развившееся зелѐное окрашивание трактовали как положительный результат).

В настоящее время разработаны скрининговые программы новорождѐнных, например, тест Гатри, при котором диск фильтровальной бумаги с нанесѐнной на него каплей крови из пятки помещают на чашку

61

Петри со средой с микроорганизмами Bacillus Subtilis, для которых фенилаланин является жизненно необходимым веществом. Наблюдающийся рост бактерий определяется как положительная реакция.

Больные могут доживать до 20-30 лет, гибнут чаще от интеркуррентных инфекций. Прогноз относительно благоприятный, большую роль играют изменения в рационе.

В основе терапии традиционно лежит специальная диета, где природные животные белки заменены смесью аминокислот с низким содержанием фенилаланина (гипофенат, берлофен). Обязательно назначают витамины, микроэлементы (Fe, Se, Zn, Cu). Подобного режима питания необходимо придерживаться пожизненно. Иногда даже своевременная коррекция не предотвращает умственных нарушений, но тяжесть их выраженности существенно меньше, чем без лечения. В старшем возрасте основу рациона должны составлять овощи, фрукты, крупы, хлебобулочные изделия. Исключаются продукты, богатые полноценными белками (яйца, мясо, рыба, молоко, бобовые и др.). Кроме того, подобным пациентам не следует употреблять некоторые средства. Например, очень распространѐнный в настоящее время заменитель сахара – аспаркам – включает в свой состав фенилаланин, который при поступлении в желудочно-кишечный тракт высвобождается, грозя после всасывания развитием клинических признаков. Отсюда необходимо обращать пристальное внимание на состав пищевых продуктов, особенно сладких напитков, которые должны иметь на этикетке указание на наличие этой искусственной сладости.

Альбинизм – доброкачественная наследственная патология, причиной которой служит дефект в первичной структуре тирозиназы, ответственной за синтез меланинов (схема 6). Частота 1:10 000 – 20 000 родов.

Клинически характеризуется депигментацией кожных покровов, волос, радужной оболочки глаза. Под воздействием солнечных лучей незащищѐнная кожа может воспаляться. Еѐ бледный цвет одинаков независимо от расы. Волосы также белые, радужка не содержит пигмента, наблюдается светобоязнь, возможны косоглазие, снижение остроты зрения, катаракта. Этот подтип наследуется аутосомно-доминантно, а так как данное заболевание генетически гетерогенно, то у других вариантов могут обнаруживаться нарушения иммунитета, геморрагический диатез, даже олигофрения. Последние формы встречаются реже и наследуются аутосомнорецессивно.

Диагностика не трудна. Вместо лечения скорее требуется профилактика – защита от действия УФО. Патогенетическая коррекция не разработана.

Алкаптонурия (syndrome Garrot) вызывается дефицитом гомогенти- зинат-1,2-диоксигеназы (cхема 6). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Встречается очень редко (1: 100 000). Характерны три основных проявления: 1) накапливающийся субстрат неактивного энзима – гомогентизинат легко взаимодействует с ГАГ соединительной ткани, обусловливая окрашивание в дымчато-серый цвет ушных раковин, склер

62

глаз, кожи носа, шеи, рук (охроноз) (ochros – жѐлтый, nosos – болезнь); 2) после 30 – 40 лет подобные реакции с компонентами хрящевой ткани могут спровоцировать артропатии; 3) гомогентизиновая кислота, выделяясь с мочой, окисляется на воздухе, затем полимеризуется в меланиноподобные соединения, вследствие чего у младенцев на пелѐнках остаются тѐмнокоричневые (бурые) пятна. Чаще болеют мужчины, клиника охроноза проявляется в возрасте 30-50 лет. Прогноз для жизни благоприятный.

Диагностика облегчается способностью мочи темнеть уже через 30 минут и постепенно становиться тѐмно-красной. Более точным является определение в данной жидкости гомогентизиновой кислоты.

Терапия до настоящего времени симптоматическая.

Тирозинемии I и II типов (аутосомно-рецессивный тип наследования) – заболевания, вызываемые угнетением активности ферментов, преобразующих тирозин (схема 6). Генетическое повреждение

тирозинаминотрансферазы (тирозинтрансаминазы) способствует накоплению тирозина, особенно в роговице, коже, что проявляется их аномалиями. Повышенные концентрации этой аминокислоты в нервной ткани провоцируют развитие дисбаланса нейротрансмиттеров, в первую очередь, дофамина и других катехоламинов, что сказывается на функционировании головного мозга. Заболевание с аналогичной клиникой известно под названием тирозинемия II типа.

Ещѐ один вариант мутации гена, ответственного за синтез 4-гидроксифе- нилпируватдиоксигеназы – тирозинемия, известная по имени автора syndrome Gjessing тоже наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Течение относительно благоприятное, характерны симптомы цирроза печени.

Если же блокируется работа фумарилацетоацетатгидроксилазы

(аутосомно-рецессивный путь наследования (I тип), то повышенные величины еѐ субстрата – фумарилацетоацетата служат ингибитором ферментов-предшественников, способствуя накоплению тирозина. Вследствие основной локализации дефектного энзима в печени снижение скорости катализируемой им реакции сказывается на выполнении функций этим органом, а позднее - непреобразованные метаболиты тирозина нарушают канальцевые процессы в почках.

Диагностика основана на определении величин аминокислоты и еѐ метаболитов в крови и моче. Лечение в основном симптоматическое плюс диетотерапия с ограничением фенилаланина и тирозина.

В здоровой щитовидной железе из поступивших туда аминокислот синтезируются тироидные гормоны. Попавшие в еѐ фолликулы с помощью ионных каналов йодиды под влиянием йодпероксидазы окисляются с участием пероксида водорода в молекулярный йод, который затем включается в остатки тирозинов, вошедших предварительно в тироглобулин. В настоящее время причиной гипотироидизма новорождѐнных считают генетический блок вышеописанной пероксидазы, что в последующим может спровоцировать развитие кретинизма.

63

Диагностике подобной патологии помогает определение тироидных гормонов в крови. Лечение – введение этих веществ; эффективность зависит от срока начала терапии, а главное - от своевременной диагностики (в идеале

– пренатальной).

5.1.3. Гистидинемия

Гистидинемия (histidinaemia, syndrome Ghadimi-Partington) –

наследственное заболевание, в основе которого лежит блок гистидазы (дезаминазы L-гистидина) (cхема 7) – фермента, локализующегося в гепатоцитах и роговом слое кожи. Угнетение активности этого энзима провоцирует накопление в тканях гистидина и продуктов его побочного метаболизма, токсически действующих на ЦНС. Наследуется по аутосомнорецессивному типу. Частота патологии колеблется от 1:10 000 до 1:100 000.

Гистидиндезаминаза

Гистидин Уроканиновая кислота

Схема 7. Обмен гистидина в норме и при патологии.

Первые симптомы начинают проявляться уже в грудном возрасте, регистрируются мышечная гипотония или судорожный синдром, отставание в психомоторном развитии, позднее возможны из-за кратковременности слуховой памяти замедление разговорных фраз, искажѐнное произношение слов, предложений. Степень умственной отсталости варьирует в широких пределах (IQ=50–120). В физическом развитии дети не отстают. Характерный фенотипический признак – наличие у пробандов голубых глаз и светлых волос.

В основе лабораторной диагностики лежит выявление гипергистидинемии, высокие цифры аминокислоты в моче (зелѐное окрашивание хлоридом железа), но – пониженное содержание уроканиновой

64

кислоты. Иногда используется определение активности гистидазы в клетках кожи.

До настоящего времени основа лечения – диетотерапия. Ограничивают или полностью исключают продукты, богатые гистидином (мясо, яйца, молочную кашу, горох, рис и другие зерновые). Правда, подобный способ коррекции позволяет уменьшить выраженность неврологических симптомов, но мало влияет на интеллект и речь.

5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана

Синдром Хартнупа (syndrome Hartnup) (схема 8) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, редко встречающееся заболевание, но наиболее распространѐнная форма среди генных повреждений метаболизма триптофана. Получила своѐ название по фамилии больного, родившегося от двоюродных брата и сестры. Недуг служит классическим примером аминоацидопатий, в основе которых лежит мутация гена, ответственного за синтез белков – переносчиков, обеспечивающих активный транспорт данной аминокислоты, в первую очередь, всасывание в кишечнике и его реабсорбцию в почечных канальцах. В результате развивается дефицит триптофана, особенно необходимого в качестве субстрата в синтезе НАД+ - активной формы витамина РР. Отсюда синдром Хартнупа клинически напоминает пеллагру (экзогенный гиповитаминоз никотинамида), которая обычно включает, как образно, выражаются «синдром 3-х Д»: диарею, дерматит, деменцию. Для данной наследственной патологии характерны нарушения кожи, особенные чувствительные к действию солнечных лучей (фотодерматоз). Неврологические симптомы проявляются психоэмоциональной лабильностью, обморочными состояниями, вероятны атаксия, нистагм. Течение доброкачественное. Возможно самоизлечение.

Диагноз ставят на основании увеличенной экскреции с мочой триптофана, а также других аминокислот (аланина, серина, глутамина) и обнаружения в плазме крови гипотриптофанемии.

Терапия традиционна – диета, обогащѐнная белками, введение повышенных количеств витаминов РР и В6. В летнее время – защита открытых участков кожи от прямого воздействия солнечных лучей.

Патогенез редкого синдрома «голубых пелѐнок» (индиканурии)

(схема 8) сходен с развитием синдрома Хартнупа. Разница заключается, в первую очередь, в сроках начала заболевания. Если первый характерен для грудных младенцев, то симптомы второго возникают уже во взрослом состоянии. Вероятным объяснением может служить наличие нескольких генов, ответственных за синтез белков – переносчиков (участников активного транспорта триптофана). Каждый из этих транскриптонов работает в определѐнный период жизни человека, а другие в это время репрессированы. Отсюда в зависимости от того, какой ген мутирован, патологическое состояние будет возникать или в младенчестве, или позже.

Если нарушена экспрессия гена, функционирующего у новорождѐнного, триптофан белков грудного молока не всасывается, накапливается в

65

кишечнике, подвергается действию ферментов находящейся в нѐм микрофлоры. Продукты гниения, в первую очередь, индол всасываются и через воротную вену попадают в печень. В норме данное соединение обезвреживается в гепатоцитах путѐм конъюгирования: взаимодействует с ФАФС (фосфоаденозинфосфосульфатом), образуется индоксилсерная кислота, которая в виде соли выводится с мочой.

Ферменты

ИндолилацетилКинуренин

глутамин Кинурениназа

(ФП)

Кинуренинурия

Моча Ксантуреновая 3-гидроксикинуренин

кислота

Пиридоксинзависимая ксантуренацидурия 3-оксиантраниловая

кислота

Хинолиновая кислота

НАД+

Схема 8. Обмен триптофана в норме и при патологии.

66

Но с повышенными количествами индола печень младенца, не до конца сформировавшаяся в функциональном отношении, справиться не может, и молекулы этого соединения реагируют друг с другом. В результате возникает продукт их конденсации – индиго – голубой краситель, который выделяясь почками, придаѐт моче специфическую окраску. Клиника заболевания характеризуется периодической гипертермией, замедленным ростом, запорами.

Диагноз легко ставится с помощью определения избыточной экскреции производных индола и отсутствия триптофана в моче.

Для коррекции используют высокобелковую диету, мегадозы никотинамида, хотя на выраженности аминоацидурии и производных индола это не сказывается.

Триптофанемия – наследственное заболевание, описаны единичные случаи, предполагают аутосомно-рецессивный тип.

Воснове – блок энзима триптофан-2,3-диоксигеназы (схема 8). Среди клинических признаков выделены изменения кожи, низкорослость, умственная отсталость, мозжечковая атаксия.

Вдиагностике помогают триптофанемия, триптофанурия.

Методы коррекции не разработаны.

Кинуренинурия (синдром Кнаппа-Комровера, syndrome KnappKomrover) развивается из-за дефекта кинуренингидроксилазы (кинурениназы)

(схема 8). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. Неадекватные величины кинуренина в крови позволяют ему преодолевать гематоэнцефалический барьер, токсически воздействуя на клетки нейроглии, провоцируя психоневрологические расстройства: истерические реакции, сомнамбулизм, головные боли, «кинурениновую тревогу», немотивированные поступки, различные фобии, судороги, а также – анемию, проявления аллергии.

С целью диагностики используются повышенная экскреция кинуренина и его предшественников, а также измерение активности кинурениназы.

Попытки терапии не особенно эффективны: единственный способ, приносящий некоторое облегчение, - введение больших доз витамина В6.

Оксикинуренинурия (пиридоксинзависимая ксантуренацидурия, syndrome Price) характеризуется увеличенным выделением с мочой 3- гидроксикинуренина, ксантуреновой кислоты, кинуренина. Причиной является угнетение активности энзимного комплекса, ответственного за образование 3-гидроксиантраниловой кислоты (схема 8). Среди симптомов регистрируются незначительное отставание умственного развития, головные боли, часть признаков дефицита витамина РР.

Терапия из-за редко встречающихся случаев не разработана.

5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот

Отдельные звенья метаболизма серосодержащих аминокислот (метионина, цистеина, цистина) тесно взаимодействуют друг с другом. Хотя синтез

67

любого белка начинается с метионина, это соединение почти не содержится в протеинах. Его основное предназначение – служить источником подвижных метильных групп. С целью облегчения разрыва ковалентной связи –S-СН3 метионин реагирует с АТФ при участии метионинаденозил-трансферазы. Описан блок этого энзима, характеризующийся стабильной метионинемией (схема 9), что позволило обозначить подобным термином это заболевание. Течение благоприятное, морфологических изменений не обнаруживается. Лечение не требуется.

Гомоцистинемия (гомоцистинурия) может возникать в результате повреждений различных ферментов метаболического пути. Наиболее частый вариант – тип I (дефект в длинном плече Х-хромосомы) (схема 9). Основная причина - блок цистатионинсинтазы (тип наследования аутосомнорецессивный); неиспользованный в реметилировании до метионина гомоцистеин конденсируется в свой дитиол – гомоцистин, который в необычно больших количествах фиксируется в плазме крови, экскретируется с мочой (гомоцистинурия), - что используется в целях диагностики.

Клинически характеризуется прогрессированием умственной отсталости, поражением глаз (астигматизмом, глаукомой, катарактой, эктопией хрусталика), остеопорозом, арахнодактилией, астеническим телосложением, нарушениями свѐртывания крови (тромбэмболиями, которые часто служат причиной смерти больного).

При II типе болезни подавлена активность

метилтетрагидрофолатметилтрансферазы; спектр клинических симптомов широко варьирует (в основном характерны неврологические повреждения; IQ не более 70).

Диагностика основана на определении величин метионина, гомоцистеина, гомоцистина в плазме крови и моче.

Эффективность коррекции зависит от точности установления блока энзима: тип I требует ограничения метионина в диете, в терапии типа II полезно введение фолиевой кислоты, витамина В12.

Цистатионинемия (цистатионинурия) (схема 9) наследуется по аутосомно-рецессивному типу; у больных выявляется цистатионин в плазме крови и моче. В норме данное соединение в этих биологических жидкостях не фиксируется, так как используется клетками для образования цистеина. Повреждение в аминокислотной последовательности цистатиониназы (в том участке, где апофермент связывается с пиридоксаль- 5-фосфатом) приводит к развитию симптомов поражения нервной системы (умственной отсталости), а также нефрокальциноза, тромбоцитопенической пурпуры.

В основе диагностики лежит обнаружение цистатионина в плазме крови и моче. Прогноз для жизни благоприятный, но сформировавшееся снижение IQ необратимо.

Терапия до конца не разработана из-за редкой встречаемости, делаются попытки лечения мегадозами витамина В6.

68

Цистинурия (схема 9) - типичное наследственное нарушение мембранного транспорта аминокислот. Известное с XIX века (W.Wollaston в 1810 году описал необычную разновидность мочевых камней, позднее J.Berzelius выяснил, что в их состав входит вещество, названное им цистином, так как зафиксировал его наличие в мочевом пузыре). В основе заболевания – генная мутация, обусловливающая дефекты в белке, отвечающем за работу транспортного канала в эпителии почек и тонкой кишки, потому у всех гомозигот повышена экскреция с мочой цистина и диаминодикарбоновых кислот (лизина, аргинина, орнитина). Частота 1:7 000, наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Выделяют три клинико-генетических варианта в зависимости от локализации мутации, отсюда различна выраженность клиники. Первые симптомы в виде отставания физического развития могут появляться в младенчестве (из-за постоянной потери аминокислот), а также характерны нарушения мочеиспускания, протеин-, лейкоцит-, гематурии. К 3–5 годам формируется уролитиаз (цистиновые камни, так как цистин – плохо растворимая аминокислота и рост еѐ концентрации в моче из-за угнетения реабсорбции способствует кристаллизации). Высока вероятность возникновения хронической почечной недостаточности.

Заболевание диагностируется путѐм выявления характерных шестиугольных кристаллов цистина при микроскопическом исследовании мочевого осадка, а также с помощью обнаружения избыточных величин этих аминокислот в моче.

Основная цель терапии – профилактика образования конкрементов, диета (ограничение в пище продуктов, богатых серосодержащими аминокислотами: творога, яиц, рыб, а также мяса, печени, почек; рекомендуются молоко, рис, морковь, свекла, картофель, помидоры), регулярное использование щелочных минеральных вод (для ощелачивания мочи с целью предупреждения кристаллизации цистина), употребление натуральных соков.

Цистиноз (болезнь Адбергальдена – Линьяк – Кауфмана, morbus Abderhalden-Lignac-Kaufmann) (схема 9) наследуется по аутосомно-

рецессивному типу. Частота поражений 1:400 000 – 600 000. В основе патологии лежит генетический дефект в ферментной системе, восстанавливающeй цистин в цистеин; кумулирующаяся при этом в клетках аминокислота относительно плохо растворяется, кристаллизуется чаще всего

вканальцах почек, а также в печени, селезѐнке.

Взависимости от тяжести состояния и начала его развития выделяют три формы. Детский (нефропатический) цистиноз начинается в грудном возрасте, содержание цистина в лейкоцитах увеличено в 80–100 раз,

регистрируются полиурия, аминоацид-, фосфат-, глюкозурии. На втором году жизни снижается аппетит, характерны рвота, запоры, полидипсия, светофобия, симптомы рахита с задержкой роста, спонтанные переломы. При ультразвуковом исследовании почки уменьшены в размерах, плотные, в поздних стадиях – атрофия канальцев. Возможны сплено-, гепатомегалии. В

70