metodNasledPat08

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Л.П. НИКИТИНА, А.Ц. ГОМБОЕВА, Н.В. СОЛОВЬЕВА

ПАТОХИМИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ЧИТА-2008

УДК 612.015

Никитина Л.П., Гомбоева А.Ц., Соловьева Н.В. Патохимия наследственных болезней: Учебное пособие. – Чита, 2008. – 134 с.

Учебное пособие составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.

В настоящем пособии излагаются биохимические механизмы повреждений обменных процессов и клинический аспект патологических состояний.

Предназначена для студентов лечебного, педиатрического факультетов медицинских вузов.

Рецензенты: заведующая кафедрой госпитальной педиатрии ЧГМА, профес-

сор, д.м.н. И.Н. Гаймоленко,

доцент кафедры педиатрии лечебного и стоматологического факультетов ЧГМА, к.м.н. Н.М. Щербак.

Коллектив авторов, 2008

ЧГМА, 2008

2

3

7.2. Генная патология соединительной ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 7.3. Наследственные нейропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов. . . . . . . . . 111 8.1. Болезни пероксисом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 8.2. Лизосомные болезни накопления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 8.3. Генные дефекты рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

Глава 9. Принципы диагностики, профилактики, лечения наследствен-

ных болезней . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Справочник использованных терминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

Приложение. Биохимические показатели крови здоровых младенцев . . . . . 131

Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

4

Список сокращений

АРЗ – антирадикальная защита АТФ – аденозинтрифосфат АФК – активная форма кислорода ВЖК – высшие жирные кислоты ГАГ – гликозаминогликан(ы) ГПЛ – гиперлипопротеинемия ГТФ – гуанозинтрифосфат ДГ – дегидрогеназа

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ДОФА – диоксифенилаланин ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПМР – задержка психомоторного развития ИБС – ишемическая болезнь сердца КА – катехоламин(ы)

КоА – коэнзим ацилирования ЛБН – лизосомные болезни накопления ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛП – липопротеин(ы)

ЛПЛ – липопротеинлипаза ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности

ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности ЛХАТ – лецитинхолестеринацилтрансфераза МВ – муковисцидоз мДНК – митохондриальная ДНК

МПС – мукополисахарид(ы)

НАД+ -никотинамидадениндинуклеотид окисленный ПВК – пировиноградная кислота ПЦР – полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭС – ретикулоэндотелиальная система СОД – супероксиддисмутаза СРО – свободнорадикальное окисление ТАГ – триацилглицерол

ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота ТТГ – тиротропный гормон УДФГ – уридиндифосфоглюкуронат УМФ – уридинмонофосфат УТФ – уридинтрифосфат

УФО – ультрафиолетовое облучение ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфат ФЛ – фосфолипид(ы)

ФП – фосфопиридоксаль ФХ – фосфатидилхолин ХМ – хиломикрон(ы)

5

ХС – холестерин ЦНС – центральная нервная система

ЦСЖ – церебрально-спинномозговая жидкость ЦТК – цикл трикарбоновых кислот ЦТФ – цитидинтрифосфат ЭТЦ – электронно-транспортная цепь ЭХС – эфиры холестерина

IQ – коэффициент интеллектуальности

6

«Без физиологии и химии врач будет бесцельно барахтаться на одном месте и никогда не сможет создать сколько-нибудь правильную концепцию болезни»

Уильям Ослер, 1895

ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящее учебное пособие создано на кафедре биологической химии

с курсом клинической биохимии. Целью данного издания является углубление знаний по одному из разделов медицинской биохимии – генетической патологии.

Государственный образовательный стандарт предусматривает изучение данных вопросов. У студентов 2-го курса формируются исходные сведения о биохимических функциях жизненно важных соединений и регуляции отдельных звеньев метаболизма. Студенты старших курсов углубляют свои знания по молекулярным основам процессов жизнедеятельности.

Биохимия и особенно молекулярная биология относятся к тем отраслям естественных наук, в которых накопление новых данных происходит особенно быстро. Поэтому оперативное создание руководств по этим дисциплинам имеет принципиально важное значение.

К настоящему времени показано, что большинство недугов связано с поломками в молекуле ДНК, приводящими к нарушениям функционирования метаболических путей. К сожалению, при постановке диагноза и проведении терапевтических мероприятий врачи не всегда уделяют должное внимание основным причинам, лежащим в основе возникновения болезни. Это происходит, по-видимому, вследствие недостаточной связи в изучении биохимии и последующих клинических дисциплин. Данное учебное пособие постарается восполнить этот пробел.

В работе изложены современные представления о биохимических нарушениях при ряде патологических состояний и болезнях. Большое внимание уделено повреждениям метаболизма липидов, аминокислот, углеводов, БАВ, минерального обмена. Освещены основные подходы к диагностике и лечению этой группы заболеваний, перспективные направления их совершенствования. Использование достижений современной патобиохимии не только позволит врачам установить причинно-следственные связи в возникновении тех или иных страданий, но вооружит их знаниями для совершенствования методов лабораторной диагностики и оценки эффективности терапевтических мероприятий.

Аспиранты, научные сотрудники и преподаватели самых разных биологических и медицинских специальностей также могут использовать настоящее издание в качестве учебного и справочного материала.

Учебное пособие составлено сотрудниками кафедры биохимии ЧГМА: профессором Л.П.Никитиной и доцентами к.б.н. А.Ц.Гомбоевой и к.м.н. Н.В.Соловьевой.

7

Введение

Как заметил в 19-ом веке один философ-мыслитель: «Жизнь есть способ существования белковых тел, главным и существенным моментом которого является обмен веществ». Отсюда все повреждения в структуре протеинов имеют особое значение в развитии патологических состояний.

Порядок аминокислот в белках строго запрограммирован в генах. Если в них под действием каких-либо факторов (мутагенов) меняется последовательность нуклеотидов, то это может 1) изменить порядок аминокислот в цепи полипептида, что скажется на его функционировании; 2) возникнуть вместо смыслового кодона бессмысленный, что приведет к прерыванию генеза; или 3) не сказаться на аминокислотной последовательности в протеине вследствие вырожденности кода и поэтому обнаружиться случайно.

В зависимости от степени выраженности и протяженности повреждений генетического материала различают хромосомные и генные заболевания. В основе первых лежат аномалии в количестве и структуре хромосом (дупликации, делеции, транслокации и т.д.). Выделяют геномные, когда клетки содержат необычное число этих органоидов (триплоидии), моно-, трисомии (синдромы Дауна, Клейнфельтера и т.д.).

В настоящем пособии представлена характеристика только генных заболеваний; к ним относят патологические состояния, причинами которых являются повреждения в гене (моногенные). При полигенных нарушениях наследуется лишь предрасположенность, например, к сахарному диабету, ожирению, атеросклерозу, различным формам рака.

К настоящему времени накоплен огромный материал по биохимической характеристике многих наследственных болезней, из которой видно, что лица, ими страдающие, могут попасть в поле зрения клиницистов различных профилей, перед которыми встанет трудная задача постановки диагноза и успешного лечения.

Следовательно, использование достижений медицинской генетики позволит вначале студенту, а позднее врачу понимать механизмы индивидуального течения недуга и выбирать соответствующие методы терапии. На основе медико-генетических знаний будущий медик приобретет навыки диагностики, умение направлять пациентов, членов их семей на медико-генетическое консультирование для прогноза наследственной патологии.

8

Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины

В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные

(больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.

Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:

1)физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2)химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители,

9

цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3)биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать возникновение дефектов в разных генах, локализованных в митохондриальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на орга-

низм среди генных мутаций выделяют:

а) летальные – провоцируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая

раннюю смерть; в) нейтральные –

существенно не влияют на продолжительность жизни; д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180 участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга

– ошибки в вычленении интронов.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна

10