metodNasledPat08

Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Среди основных признаков: симптомокомплекс «вялого ребенка», задержка психомоторного развития, сниженная масса тела, анорексия, частая рвота. Позднее присоединяются гипотония или гипертонус мышц, судороги, тремор конечностей, расстройство координации, атаксия, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нистагм, атрофия зрительных нервов, потеря слуха, нарушение дыхательной вентиляции (апноэ). Среди биохимических показателей – лактатацидоз (повышенные концентрации лактата, пирувата в крови и ликворе), уменьшение величин карнитина, активности цитохромоксидазы в клетках культуры тканей (фибробластах). Обычно через несколько лет недуг заканчивается летальным исходом, вследствие паралича дыхательного центра, так как попытки лечения не эффективны.

Синдром Барта (syndrome Bart), описанный в 1983 году, проявляется мышечной гипотонией, дилатационной кардиомиопатией, пропорциональной задержкой роста, нейтрофилопенией, прогрессирующей энцефалопатией. Наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, дефектный ген локализуется на длинном плече Х-хромосомы, в норме отвечает за синтез 3- гидроксиацилКоА-ДГ. Поэтому нарушается рН крови (ацидоз), развивается ацидурия (за счет увеличения содержания 3-метилглукановой, 3- метилглутаровой кислот – продуктов повреждения окисления лейцина). Попытки терапии (стимуляция активности ЭТЦ с помощью введения карнитина, КоQ, пантотеновой кислоты) могут иметь положительный, но кратковременный эффект.

Болезнь Паркинсона (morbus Parkinson) (табл. 2) имеет позднее начало. Ее первые симптомы появляются в 40-70 лет. В основе лежат симптомы преждевременной инволюции экстрапирамидной системы: а) двигательные расстройства (акинезия, ригидность мышц, маскообразное лицо, мелкие скользящие шаги, монотонная речь, дрожание рук и головы; б) вегетативные поражения (гипергидроз, гиперсаливация); в) психические нарушения (депрессия, позднее нарушается интеллект, галлюцинации).

Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Частота 150300:100000 населения. Если болезнь развивается в возрасте до 45 лет, то такие случаи принято обозначать термином ювенильной (ранний) паркинсонизм. Это особый недуг, аутосомно-рецессивный, часто причиной служит дефект гена, локализованного на хромосоме 6q и кодирующего синтез белка–паркина, который является важнейшим звеном системы клеточной защиты. При повреждении его образования гибнут нейроны в черной субстанции, что клинически проявляется пирамидными нарушениями, мышечной ригидностью.

Среди механизмов, предрасполагающих к паркинсонизму, следует выделить мутации в митохондриальной ДНК, в комплексе I ЭТЦ, в генах белков репаративной системы.

Обе формы диагностируются в основном по клиническим симптомам. Лечение симптоматическое.

22

Митохондриальная природа болезни (атаксии) Фридрейха (ataxia Friedreich) была доказана в 1996 году, когда был идентифицирован ген FRDA, мутации в котором и приводят к заболеванию. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данный транскриптон кодирует белок фратаксин, наиболее высокая экспрессия которого характерна для миокарда, скелетной мускулатуры, печени, поджелудочной железы, спинного мозга. У больных уровень этого белка в митохондриях резко снижен, что уменьшает содержание железа, так как фратаксин регулирует его транспорт в этих органеллах. В результате дефекта гена FRDA угнетается резистентность митохондрий к оксидантному стрессу и окислительным повреждениям, снижается скорость окислительного фосфорилирования – страдает энергетический метаболизм клетки. Болезнь проявляется сочетанием неврологических и экстраневральных нарушений (мозжечковой атаксией, слабостью мышц спины, ног, дизартрией, деформацией скелета, эндокринопатиями, поражением миокарда, атрофией дыхательного нерва, снижением IQ.

Для болезни Кернса-Сейера (morbus Cairns-Saier) характерно начало в детском возрасте. Основная симптоматика: прогрессирующая офтальмоплегия, ретинит, миопатия, атаксия, глухота, умственная отсталость, низкий рост, нарушение сердечной проводимости. В крови лактатацидоз. При ДНК-диагностике выявляются крупные делеции мДНК.

Среди биохимических исследований особое значение имеет регистрация системного лактатацидоза, а также изучение активности митохондриальных дегидрогеназ (в лимфоцитах). Распространенность атаксии 1:50000 населения. Благоприятно влияют на функционирование поврежденных систем различные антиоксиданты (витамин Е, коэнзим Q10 и

др.).

Таким образом, наследственная патология биоэнергетики может быть обусловлена мутациями митохондриальных генов или сочетанным повреждением ядерных и митохондриальных транскриптонов, относительно часто несовместимыми с жизнью.

Для диагностики митохондриальных болезней решающее значение имеют биохимические, молекулярно-генетические, гистохимические, хроматографические, спектрофотометрические и другие методы изучения структуры и функций митохондрий биоптатов тканей или клеток крови. Принципы терапии подобных заболеваний аналогичны способам коррекции любой наследственной патологии.

23

Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена

Все разнообразие углеводов, необходимых человеческому организму, можно распределить на группы:

-моносахариды (глюкоза, галактоза, фруктоза, рибоза, глицериновый альдегид и др.);

-дисахариды (сахароза, лактоза, мальтоза и др.);

-полисахариды (гомополисахариды – гликоген, целлюлоза, крахмал; гетерополисахариды – гликозаминогликаны, протеогликаны, липогликаны).

Внастоящее время описаны мутации многих генов, ответственных за синтез ферментов – участников метаболизма углеводов. Частота, распространенность, тяжесть клиники развивающихся при этом заболеваний различны. Остановимся на наиболее изученных и относительно часто встречающихся.

3.1. Моносахаридозы

Галактоземия – наследственное заболевание (аутосомно-рецессивный тип), наблюдается с частотой 1:15-20 тыс.

Выделяют два основных типа:

I тип - недостаточность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы; II тип - блок галактокиназы (схема 1).

Галактозо-1-фосфат

УДФ-глюкоза

Галактозо-1-фосфатуридил-трансфераза Галактоземия I типа

УДФ-галактоза

Глюкозо-1-фосфат Схема 1. Патология обмена галактозы.

При галактокиназной недостаточности накапливаются галактоза, неиспользованная в синтезе цереброзидов, мукопротеинов, галактотиол – шестиатомный спирт, токсичный для клеток, особенно для нейронов.

При тяжелой форме (I типа) вследствие накопления токсичного галактозо-1-фосфата первые симптомы появляются после прикладывания ребенка к груди. Срыгивания сменяются упорной рвотой, присоединяется диарея, снижается масса тела. Возникает желтуха, увеличиваются печень, селезенка, возможен асцит. В течение нескольких суток развиваются неврологические расстройства, катаракта. При II типе симптоматика менее

24

выражена, но вероятность умственной отсталости, нарушение зрения сохраняются. Диагноз подтверждается регистрацией повышенных концентраций галактозы в крови (в 2 и более раз), а также галактозурией, гипогликемией. Весьма информативно определение содержания галактозо-1- фосфата (увеличено в десятки раз) или активности галактозо-1-фосфат- уридилтрансферазы (значительно снижена) в эритроцитах.

Для предотвращения повреждений нервной системы необходимо полностью исключить молоко с первых дней после рождения и назначать для вскармливания безмолочные смеси, в частности на основе сои и миндаля. Строгую безмолочную диету требуется соблюдать в течение всей жизни. Позднее нужно вводить в рацион рис, растительные масла, яйца, специальные маргарины. Каши следуют готовить на овощных и мясных бульонах. Лекарственная терапия - симптоматическая (антиоксиданты, гепатотропные средства). При необходимости проводят оперативное лечение катаракты.

Фруктоземия – наследственное нарушение обмена фруктозы из-за недостаточности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы, вследствие чего происходит накопление фруктозо-1-фосфата в печени, почках и других тканях (схема 2).

Первые симптомы обычно появляются у грудного ребенка после введения в питание прикорма (овощных и фруктовых пюре, сладкого чая): возникают рвота, диарея, могут развиться признаки гипогликемии, замедляются рост, прибавка массы тела, возможна гипотрофия.

Тяжелые случаи вследствие гипогликемии могут осложняться потерями сознания, судорогами.

25

сладкой и подслащенной пище. У детей, длительное время находящихся на грудном вскармливании, симптоматика не столь выражена, так как в женском молоке количество моносахаридов меньше, чем в коровьем. Диагностике помогает регистрация в крови гиперфруктоземии, а также повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и других ферментов – маркеров функционального состояния гепатоцитов. С помощью реакции Селиванова или методом хроматографии обнаруживают в моче фруктозу (в норме она отсутствует). Диагноз подтверждают выявлением сниженной активности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы в биоптате печени.

Основной принцип лечения – диетотерапия: исключение пищевых продуктов, богатых фруктозой (меда, сахара, сиропов, яблок, груш, арбузов, клубники и др.). Рацион насыщают глюкозой и аскорбиновой кислотой. По мере взросления осторожно вводят фруктозосодержащие пищевые источники.

При строгом соблюдении диеты прогноз вполне благоприятный. Фруктозурия обычно является бессимптомным нарушением

углеводного обмена. Известны две формы данной патологии: одна ограничивается выделением данного моносахарида с мочой без клинических симптомов, другая наряду с фруктозурией характеризуется развитием выраженной гипогликемии при приеме фруктозы и поэтому названа фруктозурией с ее непереносимостью.

Первая патология – эссенциальная фруктозурия обусловлена недостаточной активностью печеночной фруктокиназы, превращающей фруктозу в фруктозо-1-фосфат (схема 2). В этих условиях блокирован обмен кетозы, так как альтернативный путь прямого еѐ превращения в фосфорный эфир с помощью гексокиназы конкурентно подавляется глюкозой, поэтому избыток фруктозы начинает выделяться с мочой.

Фруктозурия с непереносимостью фруктозы. Клинически после приема фруктозы наблюдаются типичные симптомы гипогликемии вплоть до потери сознания и даже смерти. Эта патология обусловлена недостаточностью печеночной фруктозо-1-фосфатальдолазы, что приводит к полному прекращению обмена фруктозы в этом органе. Избыток фруктозо- 1-фосфата подавляет активность гликогенфосфорилазы, что в свою очередь, угнетает освобождение глюкозы из гликогена. Фруктозо-1-фосфат ингибирует фруктозо-1,6-дифосфатальдолазу, превращающую глицеральдегид-3-фосфат в фруктозо-1,6-дифосфат и затем в глюкозу (фермент участвует в глюконеогенезе).

Заболевание обычно обнаруживается при переходе на смешанное вскармливание, содержащее сахарозу или фруктозу. После приема пищи наблюдаются рвота, судороги, гипогликемия, позднее – патология печени, почек. Лечение – исключение из диеты фруктозы.

26

Пентозурия эссенциальная доброкачественная (pentosuria essentialis benigna) — генетический дефект обмена ксилозы, проявляющийся пентозурией, при отсутствии других отклонений; наследуется по аутосомнорецессивному типу. Данная патология возникает в результате дефицита НАДН-зависимой ксилулозоредуктазы, восстанавливающей L-ксилулозу до ксилитола. Никаких нарушений в состоянии организма, кроме регулярного выведения с мочой нескольких граммов L-ксилулозы, не отмечается.

3.2. Непереносимость дисахаридов

Пищевые углеводы служат основными источниками дисахаридов (лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы). Попадая с продуктами питания в желудочно-кишечный тракт, дисахариды подвергаются гидролизу с помощью ферментов, обладающих абсолютной специфичностью (схема 3):

Непереносимость лактозы

Схема 3. Переваривание дисахаридов в норме и патологии.

Продукты распада (глюкоза, фруктоза, галактоза) всасываются и используются организмом для различных целей.

В настоящее время описаны мутации генов, ответственных за синтез всех трѐх ферментов гидролиза дисахаридов. Наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу. Частота различна: заболевания, при которых нарушен обмен сахарозы или мальтозы, регистрируются у 0,2 % населения. Дефект гена, обеспечивающего синтез лактазы (β- галактозидазы), встречается широко у восточных народов (80-100%), среди афроамериканцев (70-75%).

У европейцев частота зигот 5-10%. Высказывается гипотеза: молоком питаются лишь дети млекопитающих, поэтому в более позднем возрасте необходимость в энзиме, разрушающем лактозу, отсутствует. У народов, исторически занимающихся молочным скотоводством, фактически искусственно поддерживается активность лактазы, что и позволяет взрослому употреблять молоко и молочные продукты без ущерба в пищеварении.

27

Подавление активности одного из вышеперечисленных ферментов приводит к накоплению дисахарида в полости кишечника, что способствует росту осмотического давления, отсюда снижается скорость всасывания воды, возникает диарея.

Под влиянием кишечной микрофлоры неразрушившийся углевод подвергается брожению, образующиеся газы вызывают метеоризм, стимулируют перистальтику кишечника (кишечные колики).

Основные симптомы этих заболеваний – расстройства пищеварения. Наблюдательный врач легко поставит диагноз, сравнив время развития

диспепсии и время употребления соответствующего продукта – источника дисахарида.

Лечения практически не требуется, кроме диеты, исключающей из рациона, например, молоко и молочные продукты.

3.3. Молекулярная патология полисахаридов

Наследственная патология, развивающаяся вследствие мутации генов, несущих информацию о ферментах распада сложных углеводов в лизосомах, принадлежат к тезаурисмозам – болезням накопления. Среди них выделяют гликогенозы, мукополисахаридозы, гликопротеинозы и т.д.

3.3.1. Гликогенозы

Гликогенозы – группа заболеваний, обусловленных наследственными нарушениями обмена гликогена и характеризующихся накоплением нормальных или аномальных его форм в клетках. Описано 12 типов гликогенозов, в основе их классификации - дефект специфического фермента. Наследование по аутосомно-рецессивному типу, кроме IX варианта, сцепленного с полом (табл. 3).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке, morbus Gierke) – классическая,

наиболее частая форма (37%), обусловленная дефектом глюкозо-6- фосфатазы, обеспечивающей освобождение более 90% всей глюкозы из печени. Неизмененный субстрат фермента – глюкозо-6-фосфат - легко вступает в различные реакции (так как является активным соединением): распадается в гликолизе; если нет необходимости в энергии, то это соединение используется в синтезе гликогена, неадекватное накопление которого направляет добавочные количества эфира глюкозы на синтез ВЖК и затем триацилглицеролов. Отсюда гликоген откладывается как в цитоплазме, так и в ядрах гепатоцитов; из-за нарастающей жировой дистрофии клетки гибнут, развивается фиброз с последующим циррозом печени. Известны случаи рака этого органа. При данном заболевании избыток этого гомополисахарида обнаруживается даже в проксимальных извитых канальцах, петлях Генле почек, что сказывается на их функциях, способствует отложению кристаллов мочевой кислоты. Длительное течение может провоцировать пиелонефрит с переходом в хроническую почечную недостаточность.

28

Дети обычно отстают в росте, имеют «кукольное» лицо, склонны к ожирению, страдают повышенным аппетитом; в связи с нарушением липидного обмена на коже разгибательных поверхностей конечностей возникают ксантомные узелки. Вторично развивается панкреатит. Интеллект нормальный. В крови – гипогликемия, гиперлактацидемия, гипертриацил-

глицеролемия. Диагностика основана на определении активности глюкозо-6- фосфатазы в биоптате печени, помогают ей в этом симптомы гипогликемии (бледность, профузный пот, судороги).

Таблица 3

Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов

Типы гликогенозов

29

В норме после введения адреналина или глюкагона концентрация глюкозы растет вследствие стимуляции распада гликогена, у больных детей этого не происходит (табл. 3).

Прогноз неоднозначен: часть пациентов умирает в раннем возрасте, у других возможна длительная ремиссия.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, morbus Рompe) (табл. 3) в

отличие от других подобных патологий вызван дефектом лизосомального фермента - -1,4-гликозидазы (кислой мальтазы) и составляет около 10%

всех гликогенозов. Степень поражения органов и тканей варьирует. В тяжелых случаях болезнь начинается с первых дней жизни: снижается аппетит, растет масса тела, появляются приступы удушья, рвота, цианоз, отеки, одышка, гипотония, кардиомегалия, сердечная недостаточность, которая и становится причиной летального исхода к концу года («смерть в колыбели»). Нарушение функционирования миокарда обусловлено избытком зерен гликогена в лизосомах кардиомиоцитов, но подобное явление характерно и для других вариантов мышц (скелетных и гладких), печени, головного и спинного мозга. В более легких случаях степень накопления гомополисахарида в пораженных органах менее высокая, хотя течение неблагоприятное. Чаще всего дети погибают на первом году жизни от глубокой гипогликемии, приводящей к сердечно-дыхательной недостаточности.

Прижизненная диагностика основана на определении активости -1,4- гликозидазы в биоптатах скелетных мышц.

Гликогеноз III типа (болезнь Форбса, morbus Forbes, болезнь Кори,

лимитдекстриноз) развивается вследствие блока фермента амило-1,6- гликозидазы, катализирующей отщепление глюкозы вследствие разрыва 1,6- гликозидной связи в местах ветвления гликогена. Частота – 26% всех гликогенозов. Клинически сходен с болезнью Гирке, но протекает легче. Накопление короткоцепочечного аномального гликогена (лимитдекстрина) происходит в печени (особенно в ядрах гепатоцитов), скелетной мускулатуре, иногда в селезенке, сердце.

Диагностике помогает выявление низкой активности соответствующего энзима в биоптатах печени и скелетных мышц.

На гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, morbus Andersen,

амилопектиноз) приходится около 1% всех гликогенозов. Генетический дефект обусловливает снижение активности амило-1,4 1,6 –трансглико-

зидазы (1,4- -гликанветвящего фермента); в связи с чем нарушен синтез ветвей гликогена, поэтому образуются аномальные структуры данного гомополисахарида с короткими наружными цепочками. Резко уменьшена скорость гликогенолиза; в печени, селезенке, миокарде, лимфоузлах накапливаются глыбки необычного гликогена. Уже на первом году жизни развивается цирроз печени, на 2-4-м годах – летальный исход.

В основе диагностики – изучение активности амило-1,4 1,6–транс- гликозидазы в биоптатах печени, лейкоцитах.

30