metodNasledPat08

Совсем иной картиной отличается адреногенитальный синдром, относящийся к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Так как процесс их образования многоступенчатый, то известно по меньшей мере пять разновидностей генетических дефектов ферментов (21-

гидроксилазы, холестерол-десмолазы, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы,

11-β-гидроксилазы, 17-α-гидроксилазы). Дисфункция коры надпочечников сопровождается усиленной секрецией андрогенов, а по принципу «+» - «-» взаимодействия – и АКТГ, что провоцирует опухоль коры надпочечников. Указанная патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Общая частота 1:5000 – 12 000 новорождѐнных. Наиболее распространена форма, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы, катализирующей превращение прогестерона в дезоксикортикостерон, а также 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол. Известны два варианта этого заболевания: соль-

теряющая (syndrome Debre-Fibiger) и простая вирильная формы. Первая, [более часто встречающаяся (в 75% случаев)] из-за дефицита минералокортикостероидов проявляется в нарушении минерального обмена с первых дней жизни. У новорождѐнных отмечаются сонливость, потеря массы тела, полиурия, срыгивание, рвота. Биохимически – ацидоз, гипонатриемия, гиперкалиемия. Без лечения быстрый летальный исход.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, повышенной секрецией тех гормонов коры, синтез которых не нарушен (из-за недостатка кортизола по принципу обратной связи стимулируется выделение АКТГ, что провоцирует гиперплазию коры надпочечников и избыточное образование тех стероидов, активность энзимов генеза которых не изменена). У больных ускорено соматическое развитие. У девочек может быть умеренно гипертрофирован клитор или же полностью сформированы пенис и мошонка. У мальчиков на 5-7-ом годах жизни - преждевременное половое созревание.

Диагноз основывается на увеличенном содержании в крови андрогенов – предшественников кортизола, а в моче – их метаболитов.

Лечение включает введение глюкокортикостероидов.

Ещѐ одно генетическое поражение надпочечников, также наследующееся по аутосомно-рецессивному типу, в основном, у мальчиков - адренолейкодистрофия; проявляется, в первую очередь, неврологическими и психическими расстройствами (атаксией, судорогами, нарушением поведения и памяти). Прогноз неблагоприятен, смерть в 1-3 года.

Клинический полиморфизм характерен и для наследственной остеодистрофии (псевдогипопаратироза, morbus Martin-Albright),

описанной в 1942 году F.Albright и носящей его имя. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, характерна генетическая гетерогенность, отсюда выделяют четыре формы.

Тип 1А – в основе - дефект гуаниннуклеотидсвязывающего белка,

особенно это сказывается на количестве рецепторов к паратгормону. К 5-10 годам отмечается низкий рост, короткая шея, круглое лицо, укорочение некоторых пальцев (II, IV). Мягкие ткани кальцифицируются,

91

регистрируются подкожные кальцификаты. Кроме паращитовидных желѐз, страдают щитовидная, поджелудочная (сахарный диабет), половые (гипогонадизм). Развивающаяся при этом гипокальцемия провоцирует повреждение эмали зубов, остеопороз, нарушение функционирования ЦНС: гиперкинезы, тонические судороги, атаксию, дискоординацию движений. Могут возникать страхи, тревога, беспокойство, плохой сон, у отдельных больных – умственная отсталость. В крови - снижение величин общего и ионизированного кальция, рост концентраций фосфатов, паратгормона.

Тип 1В – сходен с 1А; также регистрируется дефицит рецепторов к паратгормону в клетках-мишенях. Течение более благоприятное, реже встречается остеодистрофия.

Тип 1С и тип 2 отличает поражение нервной системы: моторная неловкость, беспокойство, бессонница.

Терапия мало эффективна. Попытки введения мегадоз витамина Д, ионов кальция, паратгормона слабо эффективны – умственная отсталость, судорожный синдром сохраняются. Отсюда важное место должна занять профилактика: медикогенетическая консультация у будущих родителей изза высокого риска повторения (50%).

В последние годы описаны случаи полного отсутствия паращитовидных желѐз (апаратироз), характер наследования и частота не установлены. Основные симптомы: тетания, поражения кожи, развитие катаракты. Из биохимических изменений – гипокальциемия.

Диагностика и терапия не разработаны. Временное облегчение приносят препараты кальция.

Наследственная гипогликемия (синдром Мак-Куарри, syndrome McQuarrie) имеет в своей основе генетический дефект, обусловливающий нарушение в структуре рецепторов к инсулину, что снижает чувствительность клеток к нему. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые признаки появляются на втором году жизни, особенно симптомы гипогликемии регистрируются по утрам натощак (мышечная слабость, потливость, раздражительность, головокружение, дрожание, нередки судороги). Содержание глюкозы в крови снижается до 0,6-1,1 ммоль/л. В тяжѐлых случаях возможны атаксия, задержка умственного развития. Описаны случаи спонтанного выздоровления. Положительный эффект даѐт терапия АКТГ, ГКС.

Для отдельных видов тезаурисмозов также характерны признаки поражения эндокринной системы. Синдром Ханд-Шюллер-Крисчена (накопление холестерина) (гл. 4.2.3) сопровождается клиническими проявлениями несахарного диабета, ожирения.

6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне

Попытки чѐткой классификации различных заболеваний, в том числе наследственных, не всегда успешны. Примером могут служить генетические повреждения в синтезе паратгормона (гл. 6.2), клиника которых в своей

92

основе имеет нарушения в статусе ионов кальция. Состояние,

противоположное апаратирозу, - идиопатическая гиперкальциемия –

наследственная болезнь, проявляющаяся в раннем возрасте полиурией, гипостенурией, анорексией, рвотой, запорами, мышечной гипотонией, задержкой роста. Повышенная концентрация ионизированного кальция провоцирует нефрокальциноз с вероятным возникновением почечной недостаточности. Из-за крайне редких подобных случаев затруднены изучение характера наследования, точная диагностика и эффективность коррекции.

Некоторое клиническое сходство с описанной патологией имеет синдром Фанкони-Шлезингера (syndrome Fanconi-Schlesinger), у страдающих им детей, кроме гиперкальциемии, карликового роста, нефропатии с протеинурией, гиперкальциурией, гиперфосфатурией, развиваются слабоумие, специфический внешний вид - «лицо эльфа»: большой выпуклый лоб, узкое лицо, косоглазие, открытый рот, микрогнатия; часты врождѐнные пороки сердца.

Среди заболеваний, в которых патология обмена кальция также связана с аномалиями функционирования почек, можно назвать почечный

тубулярный ацидоз (синдром де Тони-Дебре-Фанкони, syndrome de Toni- Debrè-Fanconi). Это наиболее тяжѐлая проксимальная тубулопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования. В еѐ основе лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах, что приводит к нарушению энергообеспечения транспорта фосфатов, а также глюкозы, аминокислот и повышенной их экскреции с мочой, сдвигу рН. Спровоцированные при этом метаболический ацидоз и недостаток фосфатов отражаются на формировании костной ткани по типу остеомаляции и рахитоподобных изменений скелета.

Первые признаки в виде полидипсии, полиурии, длительного субфебрилитета и рвоты появляются в 6-8 месяцев. На втором году жизни регистрируются отставание в физическом развитии и различные костные деформации. Рентгенологически определяется системный остеопороз, при лабораторных исследованиях – гипокальциемия, гипофосфатемия,

повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз, в

моче – глюкозурия, гипераминоацидурия.

Мало того, симптоматика синдрома сходна с рахитом (генерализованная остеомаляция, деформация костей, спонтанные переломы), что затрудняет своевременную диагностику, которая возможна лишь в специализированных клиниках. Лечение из-за развившихся повреждений скелета не эффективно.

Рахитоподобные изменения конечностей могут возникнуть у детей с генетическим дефектом, обусловливающим блок щелочной фосфатазы

(гипофосфатазией, или фосфоэтаноламинурией).

Кроме наследственных поражений фосфорно-кальциевого обмена, описаны патологии, являющиеся следствием мутаций генов, отвечающих за метаболизм других макро- и микроэлементов.

93

В основе наследственных гипомагнезиемий лежат мутации транскриптонов, продукты которых или непосредственно участвуют в транспорте магния (гипомагнезиемия с вторичной гипокальциемией, ГВГ),

или, котролируя перемещение одновалентных катионов, оказывают существенное влияние на перенос Мg2+ (синдромы Барттера I-IV типов). В любом случае к гипомагнезиемии ведут как дефекты всасывания катионов металла в кишечнике, так и нарушение их реабсорбции в почках. Оба типа аномалий можно корригировать введением соединений магния.

Аутосомно-рецессивная ГВГ проявляется в младенческом возрасте неврологическими симптомами (мышечными судорогами, хореическими движениями, затруднѐнной речью). Без лечения может закончиться фатально на первом году жизни.

Подобный же тип наследования характерен и для других вариантов синдрома Барттера, причинами которых служат мутации в генах, кодирующих транспортѐры ионов натрия, калия и хлора. Клиника чрезвычайно варьирует, однако большинство детей отстаѐт в физическом развитии, появляется метаболический алкалоз, потеря почками соли, хондрокальциноз, при IV типе - глухота.

Гемохроматоз – одно из наиболее распространѐнных наследственных заболеваний. Его частота среди населения в различных регионах земного шара составляет 0,4-4,4%. В Германии у мужчин эта патология диагностируется почти с такой же частотой, как и железодефицитная анемия. У женщин встречается реже, что обусловлено повышенными потерями железа во время месячных, беременности, родов, лактации.

Гемохроматоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу; его ген HFE локализуется в коротком плече 6-ой хромосомы и тесно связан с локусом HLA-A. Функциональная роль транскриптона HFE в обмене железа остаѐтся не до конца изученной. Доказан увеличенный перенос ионов этого металла из энтероцитов кишечника в плазму крови; считают, что на основе аномального гена синтезируются рецепторы, усиленно связывающие трансферрин, что способствует неадекватному поступлению железа в клетки

иотложению в них в свободном виде. Катионы этого переходного металла могут служить прооксидантами, то есть усиливать образование свободных радикалов, приводить к повреждению клеточных и органоидных (лизосомальных, митохондриальных) мембран. Эти изменения в сочетании со стимулированным ионами железа синтезом коллагена провоцируют развитие фиброза паренхимы печени, миокарда, суставов, эндокринных желѐз и других органов.

Упреобладающего большинства больных отмечаются диффузная пигментация кожи (меланодермия), прогрессирующая гепатомегалия с последующим возникновением цирроза, эндокринопатии (сахарный диабет, гипогонадизм), поражение сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма

ипроводимости, тенденция к гипертензии). Сердечная недостаточность часто приводит к инвалидизации и нередко служит причиной летального исхода.

94

Для диагностики используют определение концентраций свободного железа, ферритина в сыворотке крови, процента насыщения трансферрина металлом, величин глюкозы (из-за сахарного диабета).

Лечение зависит от стадии заболевания, выраженности клинических проявлений и включает диетотерапию (умеренное ограничение употребления мяса и мясных продуктов, кофе, какао, шоколада, красных вин, но целесообразен приѐм молока, рыбы, птицы), кровопускания и применение комплексонов – веществ, связывающих и выводящих железо из организма.

Церулоплазмин - медьсодержащий α2-гликопротеид (1046 аминокислот) плазмы крови, обладающий оксидазной активностью и участвующий в обмене Fe2+ и Cu2+. Его содержание изучают для установления диагноза следующих заболеваний: гепатоцеребральной дистрофии, дефицитов

трансферрина и церулоплазмина, синдрома Менкеса, болезни Альцгеймера.

Болезнь Вильсона-Коновалова (morbus Wilson, гепатоцеребральная дистрофия) развивается из-за повреждения гена, расположенного на длинном плече 13-ой хромосомы, кодирующего медьтранспортирующую АТФ-азу протонного типа, следствием чего является нарушение основного механизма поддержания баланса меди в организме – экскреции еѐ с жѐлчью. Параллельно провоцируется снижение выхода этого металла в плазму в составе церулоплазмина, но повышается концентрация свободных ионов, что стимулирует избыточное их поступление в различные органы и ткани, в первую очередь, легко преодолевая гемато-энцефалический барьер, ионы меди задерживаются в нейронах головного мозга.

Распространѐнность болезни составляет примерно 0,33:100 000, а частота носительства дефектного гена 1:90-100; имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

У 40–50% больных первыми клиническими проявлениями, нередко выявляемыми лишь у взрослых, являются признаки поражения печени (цирроз), почек, парезы, параличи, артралгии, панцитопения, васкулиты, эндокринные нарушения (зоб, гинекомастия или вирилизм, ожирение).

Диагноз может быть установлен на основании двух критериев: снижении уровня церулоплазмина и обнаружении отложений зеленоватого пигмента (Cu-содержащего) по периферии роговицы (кольцо КайзераФлейшера). Кроме того, регистрируется уменьшение экскреции меди с жѐлчью.

Диетотерапия с ограничением меди (исключают шоколад, орехи, печень, сухофрукты), введение витаминов, препаратов цинка.

Без лечения заболевание прогрессирует и является фатальным.

Дефицит трансферрина и церулоплазмина – две очень редко встречающиеся генетически обусловленные патологии; из-за недостатка первого белка железо накапливается в печени; подобная ситуация возникает и при повреждении синтеза церулоплазмина, так как он является ферроксидазой, необходимой для окисления Fe2+ до Fe3+, только в таком виде железо связывается с трансферрином и выводится из печени в кровь. Из-за

95

генетического дефекта ионы этого металла тоже начинают в избытке кумулироваться в различных тканях, в первую очередь, в печени, в головном мозге, эндокринных органах; клиника этих недугов напоминает болезнь Вильсона-Коновалова.

При синдроме Менкеса (syndrome Menkes, синдроме скрученных волос) –

рецессивном, сцепленным с Х-хромосомой наследственном заболевании, также наблюдается блок синтеза церулоплазмина. Характерной особенностью пациентов, страдающих данной патологией, являются короткие и толстые волосы с узловатыми и веретѐнообразными утолщениями и перехватами, их повышенная ломкость. У детей регистрируются отставание в росте, резкая задержка умственного развития, микроцефалия, иногда микрогнатия, протеинурия, преждевременное закрытие черепных швов.

В плазме крови снижен уровень церулоплазмина; гистологическое исследование головного мозга обнаруживает обширную атрофию белого вещества. Прогноз неблагоприятный, смерть наступает в первые годы жизни.

Определѐнный интерес представляет наследуемый по аутосомнорецессивному типу энтеропатический акродерматит; в его основе лежит дефект гена, обеспечивающего синтез цинксвязывающего фермента, который регулирует абсорбцию ионов Zn из полости желудочно-кишечного тракта в кровь.

Заболевание начинается в грудном возрасте симптомами поражения кожи и еѐ придатков (симметричными очагами повреждений дермы, дистрофией ногтевых пластинок, выпадением волос), желудочно-кишечного тракта (анорексией, диареей, глосситом), возможна гипертермия.

Для диагностики необходимо выяснение уровня плазменного цинка. Лечение – введение препаратов данного металла (оксида или сульфата

цинка), пищеварительных ферментов, антибактериальных средств. Подобная коррекция эффективна, но должна производиться постоянно.

Среди наследственных нарушений минерального обмена самым частым является муковисцидоз (mucus – слизь, viscidus – липкий), обусловленный мутацией гена МВТР (суstic fibrosis transmembrane regulator – CFTR). Каждый

20-й житель планеты носитель дефектного транскриптона. Частота колеблется 1:2000 – 1:12300. В России ежегодно диагностируется 700 новых случаев.

Ген МВТР был выделен в 1989 г. (Kommens I. et al.). Он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. МВТР состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, данное соединение имеет два АТФ-связывавших участка (NBF1 И NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. В настоящее время описано более 1000 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них ( F508, G542X, G551D, R553X,

96

W1282X и N1303K) (таблица 10) в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1 %. Одной из самых

заболевание диагностируется намного раньше, а срок жизни больных в развитых странах увеличился. На сегодняшний день, родившемуся в 1996г. больному MB в Великобритании, Канаде и США, гарантируется 40 лет жизни. В России средняя продолжительность жизни больных равняется 16, в Москве и Санкт -Петербурге - 23,6 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных MB.

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя гетерозиготны, риск рождения в семье больного муковисцидозом ребенка равняется 25% (рис. 9). Частота гетерозиготного носительства составляет 2—5 %. При каждой последующей беременности этот показатель остается неизменным: "риск не имеет памяти".

Клинические проявления MB развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей обычно не выявляется никаких симптомов заболевания.

Протеин СFTR (МВТР), состоящий из 1480 аминокислот, локализуется в апикальной части плазмолеммы эпителиальных клеток, выстилающих

97

выводные протоки экзокринных желез (кишечника, поджелудочной железы, бронхолегочной системы, урогенитального тракта), является собственно

Таблица 11

Частота мутаций гена МВТР у больных муковисцидозом в России

* - число хромосом без F508

хлорным каналом, для активации которого необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2). В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль ионного канала в мембране клетки, анионы хлора накапливаются внутри нее (рис. 10). В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует усиленному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, служащих своеобразным насосом.Это ведет к повышенному «всасыванию перицеллюлярного водного компонента» [Dean Т. et al., 1993], следствием чего является сгущение секретов и затруднение их эвакуации из вышеуказанных желез внешней секреции, а также вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы. Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате

98

инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замеща-

Рис. 10. Механизмы секреции и абсорбции в эпителии дыхательных путей в норме и при муковисцидозе (МВ).

ется гнойным. В стенках бронхов выявляются признаки воспаления различной степени тяжести.

Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что способствует формированию бронхиоло- и бронхоэктазов. Поскольку процесс полной облитерации мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания.

Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются слизью (у 85% больных), панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных энзимов обусловливает аутолиз ткани поджелудочной железы. Неминуемым следствием ее разрушения становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего липидов и белков. В кишечнике возникают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, в результате чего почти постоянно наблюдается вздутие живота. Характерен обильный, жирный, замазкообразный стул с неприятным гнилостным запахом. Недостаток липазы приводит к развитию стеатореи, которая сопровождается угнетением абсорбции липовитаминов, проявляющейся гиповитаминозами А, Д, Е и К, кроме того усиливается потеря со стулом

99

электролитов. Кальций выделяется через ЖКТ в виде солей, поскольку в кишечнике имеет место его омыление неабсорбированными жирными кислотами. Расстройство пищеварения провоцирует возникновение гипотрофии, несмотря на повышенный аппетит у большинства больных.

Секрет потовых желез при муковисцидозе характеризуется повышенными концентрациями ионов натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз, что способствует развитию выраженной гипохлоремии и тяжелого метаболического алкалоза, клинически проявляющегося анорексией и рвотой. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. Коррекция гипохлоремии в этих случаях осуществляется путем парентерального введения растворов хлорида натрия.

Но в первую очередь, степень поражения дыхательной системы на 95% определяет тяжесть и прогноз муковисцидоза. Средняя продолжительность жизни больного при наличии респираторных расстройств составляет от 15 до

30 лет.

Диагноз облегчается специфическим видом пациента: кукольное лицо, расширенная деформированная грудная клетка (бочкообразной формы), большой вздутый живот, худые конечности, сухая сероватая кожа. IQ выше средних цифр.

Взависимости от выраженности поражения выделяют кишечную (5%), бронхолѐгочную (15-20%), смешанную (лѐгочно-кишечную) формы (7580%).

Вбольшинстве случаев верификация муковисцидоза не представляет затруднений и базируется на типичной клинической картине (сочетание

респираторных и кишечных проявлений). Для подтверждения диагноза важное значение имеют потовый тест [повышенные концентрации Na+ (более 70 ммоль/л) и хлоридов (более 60 ммоль/л) в потовой жидкости] и измерение активности панкреатической эластазы в кале (уменьшение). В сомнительных случаях проводят генетические исследования на основе ПЦР или в биоптатах назального эпителия исследуют белковый продукт гена

CFTR.

Воснове лечения – диетотерапия (увеличение калорийности рациона на 20-40% за счѐт белков, ограничение количества жиров), обязательно назначение ферментов поджелудочной железы, введение витаминов, особенно липоформ, при инфицировании – антибиотики, при необходимости

–препараты, разжижающие секрет. Но наиболее эффективна генная терапия

–перенос нормального гена с помощью аденовирусов или липосом в клетки лѐгких, что увеличивает продолжительность жизни до 30 лет (в Дании – до 40, в России до 20-22 лет). Разница в сроках объясняется отсутствием в странах специализированных медицинских центров по диагностике и коррекции муковисцидоза, высокой стоимостью лечения (в США – 15 тысяч долларов, в России – 10 тысяч долларов).

100