A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

онного барьера, в норме препятствующего фильтрации белков, несущих на себе отрицательный заряд (альбумины).

• Гемодинамический фактор, связанный с увеличением гломерулярного капиллярного давления или фильтрационной фракции может обусловить протеинурию вследствие увеличения диффузионных сил без существенного изменения проницаемости гломерулярных капилляров.

Последний механизм обычно способствует нерезкой протеинурии, часто возникающей при застойной сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертензии.

Гпомерулярная протеинурияхарактеризуется высоким содержанием белка в моче, свыше 4 — 5 г/сут, а при нефротическом синдроме может достигать 50 г/сут.

Альбумины преобладают в моче (до 60 %), но при тяжелых формах гломерулонефрита (чаще пролиферативных изменениях) в мочу наряду с альбуминами в значительном количестве выделяются и глобулины.

Тубулоинтерстициальные болезни почек служат причиной канальцевой протеинурии. Канальцевая протеинурия может наблюдаться при разных формах поражения интерстиция почек (при синдроме Фанкони, кадмиевой интоксикации, обструкции мочевых путей, диспротеинемии, радиационном нефрите и др.).

В моче определяются альбумины, низкомолекулярные белки ((32- микроглобулин), ферменты — лизоцим. Общее содержание белка при канальцевой протеинурии не превышает 1 г/сут, но иногда может достигать 2 г/сут.

При воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей в моче иногда обнаруживаются уроэпителиальные мукопрбтеины и секреторный IgA, что обычно сопровождается незначительной протеинурией.

Протеинурию при моноклоновой гаммапатии, миеломной болезни и других заболеваниях, сопровождающихся повышением концентрации аномальных белков в крови, называют протеинурией «перегрузкипо- скольку причиной появления аномальных белков в моче является снижение реабсорбционных возможностей канальцев.

Выделение аномальных белков с мочой редко сопровождается альбуминурией, последняя возможна при присоединении осложнений (амилоидоза почек).

Ортостатическая протеинурия (у лиц не старше 30 лет) характеризуется появлением (или увеличением) содержания белка в моче в положении «стоя» и резким уменьшением протеинурии в положении «лежа».

В отдельных случаях при ортостатической протеинурии содержание белка в моче может приближаться к таковому при заболевании почек, однако прогноз, как правило, благоприятный, у таких пациентов не развивается почечная недостаточность.

Появление белка в моче у здоровых людей может быть связано с введением белковых растворов, переливанием крови. Возможно разви-

558

тие кратковременной протеинурии после напряженной мышечной работы и спортивных состязаний.

Появление эритроцитов в моче в значительном количестве называется гематурией. В норме количество эритроцитов в моче не должно превышать 2 клеток при микроскопии с объективом х45. Гематурия может наблюдаться как при заболеваниях почек (гломерулонефриты), так и при механическом повреждении мочевых путей (уролитиаз). При фазово-кон- трастной микроскопии различают эритроциты гломерулярные (или дисморфные разной формы и размеров) и внегломерулярные — более сохранные клетки.

Появление лейкоцитов в моче свыше 3 клеток при микроскопии с объективом х45 называется лейкоцитурией. Лейкоцитурия, как правило, обусловлена инфекцией мочевого тракта.

Эритроцитарные или лейкоцитарные цилиндры, обнаруживаемые в

моче, как правило, свидетельствуют о наличии патологии почек (поражение клубочкового аппарата или инфекции в паренхиме почек). Основой образования цилиндров является белок Tamm-Horsfall, а также белок, профильтровавшийся из поврежденных гломерул и свернувшийся при определенном рН.

Кристаллурия в значительном количестве (оксалаты, ураты и фос-

фаты) может совпадать с наличием камней в почках, но может быть и обычным явлением в нормальной моче.

24.4. Нефротический синдром

Понятие «нефротический синдром» рассматривают как клинико-био- химический симптомокомплекс, включающий высокую протеинурию (свыше 3,5 г/сут), гипопротеинемию, гиперхолестеринемию и развитие распространенных отеков. Причиной развития нефротического синдрома могут быть собственно заболевания почек (гломерулонефриты), системные заболевания (системная красная волчанка, амилоидоз, сахарный диабет), а также тромбоз почечных вен, злокачественные новообразования, паразитарные болезни и многие другие болезни. В связи с этим вы-

делен первичный и вторичный нефротический синдром соответственно.

Основой развития нефротического синдрома являются увеличенная проницаемость фильтрационного барьера и последующее появление высокой протеинурии.

Причины, способствующие развитию высокой проницаемости клубочкового фильтра, не установлены. Данные по эффективности иммунодепрессантов при некоторых вариантах нефротического синдрома (так называемые «минимальные изменения») косвенно поддерживают точку зрения о возможной роли иммунных механизмов.

Появление высокой протеинурии при нефротическом синдроме с минимальными изменениями связывают с нарушением структуры полианионного слоя гломерулярных капилляров и выходом главным образом белков, несущих отрицательный заряд.

559

Увеличение проницаемости гломерул

Схема 24.1. Патофизиология нефротического синдрома (Bernard D., Salant D.J. The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995, p. 119).

Современный взгляд на характер расстройств при нефротическом

синдроме представлен на схеме 24.1.

24.5. Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность (ОПН) — синдром, характерным

признаком которого является внезапное нарушение функций почек, сопровождающееся накоплением в крови азотистых шлаков и прогрессирующей азотемией.

Некоторые формы ОПН относят к потенциально обратимым патологическим процессам (в отличие от хронической почеч-

ной недостаточности), поскольку функции почек при ОПН

могут быть восстановлены при своевременном устранении повреждающего фактора.

560

Острая почечная недостаточность

кристаллы (мочевая

кислота, оксалаты)

Схема 24.2. Причины острой почечной недостаточности (Bonventre J., Shah S.V. et al. The principes and practice of nephrology / Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995).

В зависимости от этиологических факторов ОПН подразделяют на преренальную, ренальную и постренальную (схема 24:2).

Разные этиологические факторы, относящиеся к преренальной и ре-

нал ьной группам, могут обусловить развитие острого тубулярного некро-

за — тяжелой формы ОПН.

561

Ишемические факторы особенно многочисленны. Ишемическая ОПН может быть следствием падения «эффективного» внутрисосудистого объема (кровотечение, ожоги, потеря жидкости желудочно-кишечным трактом, осмотический диурез и др.) или-— падения «эффективного наполнения артериального русла», но при сохранении общего объема внеклеточной жидкости (застойная сердечная недостаточность, перитонит, анафилактический шок).

Локальная ишемия может быть причиной острого тубулярного некроза при васкулитах, злокачественной гипертензии, а также при преэклампсии, остром отторжении трансплантата, сепсисе, гепаторенальном синдроме.

Целесообразность использования понятия «острый тубулярный некроз» признана в тех случаях, когда характер изменений биохимических показателей крови и мочи свидетельствует о тяжелом повреждении канальцевой системы почек.

Нефротоксическое влияние чаще обусловлено действием антибиотиков (аминогликозиды), рентгеноконтрастных веществ, химиотерапевтических средств, цитостатиков. В последние годы значительно расширился перечень этиологических факторов, ведущих к рабдомиолизу или обструкции канальцев другого генеза (гемоглобинурия, уратная нефропатия).

Современное представление о патогенезе ОПН основано главным образом на результатах экспериментальных данных: ишемической модели — наложение зажима на почечную артерию или введение норадреналина; нефротоксической модели (аминогликозиды, хлористая ртуть),

миоглобинурической модели (глицерол).

Независимо от характера этиологического фактора повреждение нефрона при ОПН зависит от развития гипоксии или аноксии клеток канальцев, клеток сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов.

При ОПН в результате прекращения (или снижения) кровоснабжения почек нарушается клиренс отдельных веществ и реабсорбционная функция канальцев.

Патогенез ишемической ОПН. Гипоперфузия почек является пусковым механизмом развития ОПН. На ранних стадиях ишемия обусловливает комплекс биохимических изменений в эпителии канальцевых клеток, и в эндотелии сосудов (схема 24.3). В зависимости от продолжительности ишемии и баланса между тяжестью повреждения и компенсаторной возможностью внутриклеточных механизмов достигается определенный функциональный дисбаланс, определяющий дальнейшее прогрессирование или восстановление функций клеток.

Прекращение или уменьшение доступа кислорода к клетке, прежде всего, приводит к нарушению функций митохондрий в связи с нарушением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ снабжает клетки энергией, поэтому падение АТФ прямо или косвенно вызывает повреждение клетки. Например, снижение АТФ регулирующей функцию Na+, К+ аденозин-

562

Схема 24.3. Патогенез ишемической ОПН.

[модифицированная схема по J. Weinberg: The prirrcipes and practice of nephrology / Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995].

трифосфотазы приводит к увеличению внутриклеточного Na+, потере К+,

деполяризации клеточной мембраны, притоку воды в клетку.

Падение АТФ вызывает также изменение кальциевого статуса в клетке, поскольку нарушается выкачивание кальция из клетки и увеличивается

Ишемическое повреждение эндотелия способствует увеличению проницаемости эндотелия, диффузии плазмы и повышению вязкости кро-

563

ви в сосудах почек. Наряду с этим ишемия влияет на гладкомышечные клетки сосудов, вызывая дисбаланс между продукцией медиаторов, обусловливающих вазоконстрикцию и вазодилатацию, и способствуя нарушению регуляции внутрипочечного сосудистого тонуса (и, таким образом, потере функциональной интеграции нефрона).

Продолжающаяся гипоперфузия ссопроввождается прогрессирующим повреждением клеток проксимальных канальцев и последующим нарушением канальцевой реабсорбции и секреции. Расстройства функций обнаруживают и в дистальных канальцах, включая толстый восходящий сегмент петли Генле. Необратимые изменения или некроз клеток вызывают увеличение проницаемости плазменной части мембраны клетки и развитие закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток, образовавшимися цилиндрами, диффузии гломерулярного фильтрата в интерстиций.

Последствиями этих процессов являются сдавление канальцев отечным интерстицием с повреждением апикальной части клеток канальцев, дисфункция канальцев, увеличение внутриканальцевого давления, потеря эпителиального барьера и уменьшение скорости гломерулярной фильтрации.

Нарушение функций почек при ишемической ОПН. В течение острой почечной недостаточности выделяют три стадии:

•начальная;

•стадия олигоанурии;

•стадия восстановления диуреза.

Выделение стадий при ОПН условно. В последние годы доказана возможность развития ОПН без олигурии, т.е. выделена так называемая не о- лигурическая форма ОПН, для которой характерны менее тяжелое повреждение клеток и лучший прогноз,

Тяжесть функциональных расстройств при ОПН определяется тяже-

стью повреждения системы канальцев и степенью нарушения СКФ.

Начальная стадия (от нескольких часов до нескольких суток) редко распознается, хотя именно в этот период имеется максимум возможностей для восстановления функций почек, если будут распознаны и удалены этиологические факторы. Распознавание ранней стадии ОПН в клинике возможно при проведении квалифицированной оценки факторов, потенциально способных вызвать ОПН, так как признаки нарушения функций почек могут отсутствовать. При тщательном контроле СКФ на ранней стадии ОПН можно зарегистрировать только нерезкое падение скорости клубочковой фильтрации и в некоторых случаях обнаружить повышение в крови азотистых шлаков.

Вторую стадию обозначают как стадию схабилизации повреждения почек. Продолжительность второй стадии 10—14дней, при тяжелых формах ОПН и при присоединении осложнений — до 6 недель. В этот период наблюдают значительное падение почечного кровотока, однако отмечена его региональная неоднородность. Почечный кровоток наружной медул-

564

лярной зоны снижается до 10 20 %от нормы, в то время как почечный кровоток внутренней медуллярной зоны увеличивается, поэтому кортикальный почечный кровоток умеренно снижается — до 50 % от нормы. Скорость клубочковой фильтрации в этот период может падать ниже 5—10 мл/мин и при тяжелом течении ОПН низкий уровень СКФ может сохраняться в течение 2 нед или более.

Несоответствие между характером изменения почечного кровотока и степенью снижения СКФ свидетельствует об участии разных механизмов в развитии этих расстройств. Предполагают, что падение СКФ при ишемической ОПН связано с нарушением интеграции тонуса афферентной и эфферентной артериолы, регулирующего внутригломерулярное перфузионное давление и последующим изменением коэффициента ультрафильтрации, а также вызвано обструкцией канальцев, выходом канальцевой жидкости и повышением внутриканальцевого давления.

ксимальных канальцев, развитием дисфункций дистальных канальцев, включая толстый сегмент петли Генле. Нарушается реабсорбция натрия,

хлоридов, бикарбонатов, концентрация натрия в моче увеличивается до 40 мэкв/л, хотя определяется низкий удельный вес мочи и низкая осмоляль - ностьмочи.

Нарушение функции разведения и концентрирования мочи обусловлено расстройством концентрационной способности дистальных канальцев, частично вследствие потери их чувствительности к АДГ.

Третья стадия — стадия выздоровления характеризуется восстановлением диуреза или развитием полиурии.

Восстановление диуреза предшествует повышению скорости клубочковой фильтрации, хотя в течение последующих нескольких дней падает концентрация в крови креатинина и СКФ достигает нормальных величин в течение 2 — 4 нед.

Увеличение СКФ в эксперименте обычно регистрируют через 24—48 ч после восстановления диуреза. Восстановление канальцевых и клубочковых функций происходит асинхронно, с умеренным повышением СКФ в течение 1 — 2 нед и затем более медленным восстановлением канальцевых функций.

Нарушение концентрационной функции почек и способности к подкислению мочи может сохраняться длительный период (годы), несмотря на восстановление диуреза, поэтому в течение некоторого периода необ-

ходим тщательный мониторинг содержания натрия и калия в моче.

Биохимические показатели при ОПН.

ется значительное увеличение концентрации креатинина и азота мочеви-

ны в крови, однако не всегда степень повышения этих веществ в крови адекватна степени снижения СКФ, например, при состояниях с повышенным катаболизмом (сепсис, диабет) или применении некоторых лекарств

565

(кортикостероиды) возможно увеличение концентрации азота мочевины при нормальной скорости СКФ. Повышение содержания креатинина — бо^ лее адекватный показатель снижения СКФ при ОПН и только в редких случаях (например, ОПН вследствие рабдомиолиза) может значительно возрастать уровень креатинина в крови без сопутствующего снижения СКФ.

Развитие метаболического ацидоза при ОПН обусловлено наруше-

нием экскреции нелетучих кислот, которые в норме ежедневно продуцируются в организме в результате метаболизма пищевых белков. Ацидозу при ОПН сопутствует накопление в сыворотке отрицательно заряженных анионов, фосфатов и сульфатов. Содержание бикарбонатов в сыврротке у больных ОПН падает до 1 —2 мэкв/л, а при усилении катаболических процессов (например, при сепсисе) регистрируется более резкое падение бикарбонатов в крови. При различных формах ОПН развитие метаболического ацидоза могут определять разные механизмы. Так, при диабетической нефроп^тии возможны кетоацидоз и лактикоацидоз.

Метаболический ацидоз при ОПН может обусловить развитие дыхания Куссмауля и ряд метаболических и гемодинамических расстройств, например депрессию миокарда с развитием гипотензии, резистентность к инсулину, увеличение катаболизма белков.

Расстройство водно-электролитного баланса при ОПН способствует

к задержке жидкости и гиперволемии, связанной с нарушением экскреции воды и солей. При неолигурической ОПН наблюдается менее резкое расстройство водно-электролитного баланса, однако неадекватное введение жидкости в этих случаях также может обусловить быстрое развитие гиперволемии.

Гиперкалиемия при ОПН может быть следствием нарушения способности почек адекватно экскретировать калий, но не всегда проявляется клинически, поскольку она может быть компенсирована функцией дистальных канальцев, а также зависеть от наличия или отсутствия олигурии, Изменения на ЭКГ регистрируются при значительном увеличении содержания калия в сыворотке — выше 6 ммоль/л, При некоторых формах ОПН содержание калия может сохраняться на нормальном уровне или даже пониженным, например, при неолигурической форме нефротоксической ОПН, вызванной цисплатином.

Осложнения при ОПН определяются тяжестью расстройств функций сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность вследствие гиперволемии, аритмии), патологией крови (анемия, нарушение функций тромбоцитов под влиянием увеличения оксида азота и др. причин), неврологическими расстройствами (мышечные подергивания, судороги, уремическая энцефалопатия).

Присоединение инфекций — самая частая причина смерти пациентов ОПН, и связано с подавлением иммунных функций — хемотаксиса нейтрофилов, относительной лимфопенией и нарушением клеточно опосредованной иммунной защиты.

566

24.6. Хроническая пачечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синдром, развива-

ющийся вследствие постепенного снижения функций почек, обусловленного прогрессирующей гибелью нефронов. ХПН — в большинстве случаев необратимый процесс.

Термин «уремия» обычно используют для обозначения конечной стадии ХПН, когда определяется комплекс биохимических и патофизиологических расстройств и особенно выражены клинические проявления «уремического отравления».

Причины ХПН. Хроническая почечная недостаточность — исход многих болезней почек, чаще исход гломерулонефрита; к ХПН могут привести интерстИциальные болезни почек, урологическая патология, поликистоз почек, амилоидоз и диабетическая нефропатия, стеноз почечной артерии, системные болезни и др. В последние годы отмечено учащение ХПН как исхода токсического воздействия лекарств.

Стадии ХПН. При медленном прогрессировании ХПН целесообразно выделить три стадии, которые в определенной степени отражают тяжесть расстройств функций почек. Первая стадия характеризуется падением скорости клубочковой фильтрации до 50 % от нормы, т.е. клиренс креатинина составляет 50—60 мл/мин. В этот период у пациентов сохраняется способность поддерживать жизненно важные функции — выделять воду, органические вещества без существенного изменения диеты. При уменьшении массы нефронов и снижении скорости клубочковой фильтрации в крови прежде всего накапливаются соединения, баланс которых поддерживается уровнем клубочковой фильтрации — т.е. азотистые шла-

ки, креатиНин и(в меньшей степени) мочевина. На ранних стадиях ХПН от-

мечают нерезкое увеличение этих веществ в крови. Возможно эпизодическое повышение их концентрации при воздействии некоторых отягощающих факторов (инфекция, кровотечение или потеря жидкости).

Первую стадию ХПН обозначают как стадию снижения почечного

резерва, т.е. стадией снижения способности к максимально достигаемому уровню клубочковой фильтрации.

Вторая стадия соответствует снижению СКФ на 75 % от нормы или клиренсу креатинина 20—30 мл/мин. В этот период содержание азотистых шлаков в крови значительно увеличивается. Однако при стабилизации СКФ на уровне 25 мл/мин не всегда регистрируют признаки нарушенного гомеостаза и могут наблюдаться периоды кратковременного снижения концентрации азотистых шлаков. Нарастание тяжести ХПН (снижение СКФ до 10—15 мл/мин) сопровождается высокой азотемией, расстройством водно-электролитногобаланса, нарушением концентрирования мочи, гиперволемией, гиперкальциемией, гиперфосфатемией и развитием метаболического ацидоза.

Дальнейшее прогрессирование ХПН приводит к третьей стадии или стадии уремии, когда клиренс креатинина падает ниже 15 мл/мин, выражены высокая трудно корректируемая азотемия, расстройство функций многих органов и систем.

567