A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

Фибринолитическая система. В крови имеется определенная

группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого образования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина).

Плазмин образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазминогена — тканевого и мочевого. Последний получил свое название только потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя этот фактор постоянно присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним относятся антиплазмин и а2-макроглобулин, причем основная роль в ингибиции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80 % активного плазмина.

В крови имеются также субстанции, ограничивающие действие активаторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активаторов плазминогена — ИАП-1 и ИАП-2, физиологическая функция последнего из них до сих пор точно не определена (табл. 20.3).

488

Тромбоциты. Наименьшие безъядерные клеточные формирования крови размером от 3 до 5 мкм, содержатся в количестве 20x1012— 40х1012/л.

Тромбоциты способны видоизменяться, активироваться и подвергаться своеобразным превращениям. Изменяя структуру своей оболочки и активируя те или иные рецепторы, тромбоциты способны прилипать к дезэндотелизированной поверхности сосудистой стенки — к коллагену, микрофибриллам, а также к чужеродной поверхности, например к стеклу. Это явление получило название адгезии.

Адгезия к сосудистой поверхности осуществляется с помощью гликопротеида тромбоцитарной оболочки GL-1b и фактора Виллебранда, белка плазмы крови, который является носителем прокоагулянта-факто- ра VIII.

Тромбоциты способны также объединяться друг с другом, что получило название реакции агрегации. Агрегация осуществляется с помощью других гликопротеидов тромбоцитарной оболочки — GL-II b и III а. В процессе активации тромбоцитов осуществляется выход из них в окружающую среду некоторых медиаторов, влияющих на механизмы гемокоагуляции. Этот феномен получил название

Объединение тромбоцитов в единый конгломерат сопровождается также объединением сократительных актомиозиноподобных белков этих клеток, получивших название ретрактозимов. Они способствуют дальнейшей консолидации сгустка — его ретракции. Нарушение каждого из этих свойств тромбоцитов может приводить ктому или иному виду патологии — повышенной кровоточивости или повышенному тромбобразованию.

Эндотелий сосудов. Выяснено, что эндотелиальные клетки сосудов способны активно участвовать в процессе формирования внутрисосудистого фибриново-тромбоцитарного сгустка и его растворения. Это осуществляется за счет выработки эндотелием таких простагландинов, как тромбоксан Тх-А2 и простациклин Pg-I2, регулирующихтромбоцитарные процессы адгезии и агрегации, а также тканевого активатора плазминогена, мочевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда,

489

тромбомодулина и некоторых других субстанций, участвующих в процессах гемокоагуляции. Представленные данные не могут быть игнорируемы при оценке причин нарушений гемокоагуляции как при формировании тромбозов, так и при повышении кровоточивости.

Современные представления о физиологической гемокоагуля-

ции. Обнаружение в крови каждого человека таких маркеров фибринообразования, как Д-димер, растворимые комплексы фибрин-мономера, фибринопептид-А, (3-тромбоглобулин, 4-й фактор тромбоцитов и некоторые другие, заставляет сделать вывод о том, что процесс гемокоагуляции происходит перманентно. Каков физиологический смысл этого явления? Существует предположение о том, что непрерывное функционирование гемокоагуляции необходимо для репарации постоянно возникающих дефектов эндотелия. Есть и другое мнение: непрерывное фибринообразование необходимо для того, чтобы обеспечивать клетки важным для их существования «пластическим белком». Так или иначе, образование фибрина и тромбоцитарно-фибринового сгустка постоянно имеет место, и осуществляется это следующим образом.

После нарушения целости эндотелиальной поверхности обнажившиеся микрофибриллы или коллаген осуществляют взаимодействие с фактором Виллебранда. Последний контактируете рецептором тромбоцитов lb и обеспечивает адгезию тромбоцитов в этом месте. В процессе адгезии тромбоцитов происходит активация иных рецепторов на их поверхности. Активированные гликопротеиды lib—Ша обеспечивают объединение тромбоцитов друг с другом. В этом им способствуют молекулы фибриногена. Одновременно происходит высвобождение из тромбоцитарных гранул таких биологически активных субстанций, как АДФ, серотонин, создается возможность для экспозиции фосфолипидных участков, обеспечивающих взаимодействие на них факторов гемокоагуляции и формирование тромбина, а за ним и фибрина. Механизм формирования фибриновой сети хорошо известен.

1.Фактор VII контактирует с тканевым фактором и образует с ним комплекс, в котором фактор VII уже становится активным.

2.Комплекс обеспечивает активацию факторов IX и X.

3.Фактор Ха, взаимодействуя с фактором Va и протромбином на фосфолипидной поверхности, приводит к образованию тромбина.

4.Тромбин в небольших количествах способствует активации факторов VIII, V, XI, превращая их в Villa, Va, Xla.

5.Происходит также интенсивная активация тромбоцитов, на поверхности которых осуществляется взаимодействие активного фактора IXa с активными факторами Villa и Va; это приводит к образованию больших количеств тромбина, способного образовывать фибрин из фибриногена путем отщепления фибринопептидов А и В через фиб- рин-мономеры, объединяющиеся затем в полимеры фибрина и укрепляющиеся фибринстабилизирующим фактором, также активируемым тромбином.

490

Рис. 20.1. Схема реакций, следующих за активацией факторов X и IX комплексом TF-Vlia.

Она отражает комбинированное влияние факторов на конечное образование тромбина. Необходимо отметить, что малое количество тромбина, формируемое комплексом TF-Vlla, достаточно для активации тромбоцитов, кофакторов, а также фактора XI. Затем фактор Xla способствует большему образованию фактора IXa из фактора IX, усиливая тем самым гененерацию тромбина

TFPI — ингибитор пути тканевого фактора; VWF — фактор Виллебранда; TF — тканевый фактор; Ха, Vila, Xla и пр. — активированные факторы свертывания

6.Тромбоцитарный актомиозиноподобный белок ретрактозим обеспечивает консолидацию тромбоцитарно-фибринового сгустка и гемостаз.

7.Избыток образования фибрина ограничивается механизмом фибринолиза, который протекает внутри самого сгустка, так как именно

там создаются благоприятные условия для контакта плазминогена с его активатором при отсутствии его ингибиторов.

При этом, конечно, следует иметь в виду постоянное действие антикоагулянтов. И антитромбин, и протеины С и S, так же как и ингибитор пути тканевого фактора, работают постоянно и регулируют образование необходимого для организма количества фибрина (см. рис. 20.1).

Нарушения, возникающие при недостаточном образовании фибрина или при неполноценности функционирования тромбоцитарного звена гемостаза, так же как и при избыточной активности плазмина или неполноценности функционирования компонентов сосудистой стенки, приводят к нарушению процесса гемостаза в целом. Это и является основными механизмами развития феномена кровоточивости. Напротив, избыточное формирование фибрина вследствие неполноценности антикоагулян-

491

тов или слабости фибринолитического звена наряду с дефектами сосудистой стенки становится причиной избыточного внутрисосудистого свертывания крови, которое может приводить к нарушению проходимости сосудов или полной их окклюзии тромботическими массами — развитию феномена тромбоза с соответствующими последствиями. Иногда наблюдаются сочетания тромботических и геморрагических проявлений.

Таким образом, при нарушении функционирования системы гемокоагуляции различаются следующие синдромы: геморрагический, тромботический и тромбогеморрагический, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

20.2. Геморрагические синдромы

Геморрагический синдром — патологическое состояние, характеризующееся избыточной кровоточивостью.

Патогенетическая классификация геморрагий. 1. Дефект тромбоцитарного звена:

•количественный — тромбоцитопении;

•качественный — тромбоцитопатии;

•смешанный.

2. Дефект прокоагулянтного звена — дефект фибринообразования:

•количественный дефект факторов свертывания крови (недостаток факторов I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI);

•дефект структуры молекулы факторов свертывания крови;

•наличие ингибиторов факторов свертывания.

Геморрагические состояния, обусловленные дефектом тром-

боцитарного звена. В норме количество тромбоцитов должно быть в пределах 2,0—4,0x1012/л.

Считают, что для обеспечения полноценного гемостаза достаточно количества тромбоцитов в пределах 30 ООО в 1 мм3. Некоторые авторы полагают, что даже меньшее количество полноценных тромбоцитов (15 ООО и даже 10 ООО в 1 мм3) способно обеспечить полноценный гемостаз. Геморрагическая тромбоцитопения была одной из первых идентифицированных геморрагических заболеваний человека. Ее описал Верльгоф еще в XVIII в. задолго дс того, как были обнаружены сами тромбоциты. В настоящее время различают несколько типов тромбоцитопений (табл. 20.4).

492

493

Тромбоцитопатии — тромбоцитарные дисфункции. Нарушение

в тромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при количественном недостатке тромбоцитов, но и при их неполноценности. Неполноценность тромбоцитарного звена характеризуется неспособностью тромбоцитов осуществлять феномены адгезии, агрегации, высвобождения внутреннего содержимого, содержащегося в гранулах, влиять на взаимодействие факторов коагуляции на фосфолипидной поверхности, и неполноценностью феномена ретракции. Эти нарушения тромбоцитарного звена получили название тромбоцитопатии. Первая тромбоцитопатия была описана Эдвардом Гланцманом еще в 1920 г., и ее называли болезнью Гланцмана. Известно довольно большое количество тромбоцитопатий. Существует несколько подходов к их классифицированию. Например, предлагается характеризовать нарушения отдельных тромбоцитарных функций.

494

Тромбоцитарные дисфункции включают следующие формы расстройства:

Нарушения адгезии:

•дефект гликопротеида 1Ь — болезнь Бернара-Сулье (в сочетании с умеренной тромбоцитопенией и гигантскими тромбоцитами);

•псевдоболезнь фон Виллебранда (отсутствие реакции на немультимерные белки Виллебранда) и др.;

Нарушения агрегации:

•болезнь Гланцмана — нарушение агрегации с АДФ и коллагеном вследствие дефекта комплекса гликопротеинов lib—Ша;

•дефект агрегации в ответ на коллаген (нарушение гликопротеида la);

•дефект аггрегации в ответ на тромбин, дефект агрегации вследствие нарушений коллагена (тип IV, III —синдромы Эй- лерса—Данлоса, Марфана, несовершенного остеогенеза).

Нарушения прокоагулянтной активности тромбоцитов:

• первичный прокоагулянтный дефект тромбоцитарной мембраны в связывании фактора V при нормальной агрегации, секреции и нормальном времени кровотечения;

Нарушения реакции высвобождения:

•дефект плотных телец (нарушение высвобождения адеииннуклеотидов или серотонина, или кислых гидролаз, или арахидоновой кислоты под действием АДФ, коллагена и адреналина);

•синдром серыхтромбоцитов — (отсутствие а-гранул, содержащих фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин и др.)

Нарушения ретракции:

•тромбастения Гланцмана;

Сочетанные нарушения функций:

•синдром Херманского—Пудлака — дефект высвобождения из плотных телец и из а-гранул в сочетании с окулокутанным альбинизмом и наличием пигментных .макрофагов в костном мозге;

•синдром Вискотта—Олдриджа — тромбоцитопения, тромбоцитопатия (дефект высвобождения из плотных тел, дефект агрегации на адреналин) в сочетании с экземой и иммунодефицитом;

•аномалия Мэя—Хегглина —- гигантские тромбоциты, тромбоцитопения, аномальные гранулоциты с крупными включениями;

•синдром Чедиака—Хигаши — тромбоцитопатия (дефект плотных телец) в сочетании с тромбоцитопенией и дефектом пигментации (волосы, кожа, сетчатка);

•TAR-синдром — тромбоцитопения при отсутствии радиальной кости и тромбоцитопатией (дефект высвобождения из плотных телец).

495

Кроме перечисленных наследуемых заболеваний, кровоточивость нередко вызывается механизмами, связанными с приобретенными дефектами функций тромбоцитов, которые чаще всего наблюдаются при приеме лекарств (ацетилсалициловая кислота и др.), уремии, операциях с применением аппарата «сердце—легкие» и др.

Следует отметить, что изолированные дефекты тромбоцитарного звена независимо от патогенетического механизма клинически проявляются сходно. Для них характерны «синяки», петехии, экхимозы, кровотечения при повреждениях кожи и слизистых оболочек, маточные, носовые и кишечные кровотечения.

Геморрагии при нарушениях образования фибрина. Дефект

прокоагулянтного звена. Дефект каждого из факторов прокоагулянтного ззена может возникать вследствие недостаточной их продукции, но также при образовании антител к факторам свертывания, а иногда вследствие формирования дефектной молекулярной структуры.

Описаны геморрагические состояния при недостаточности следующих факторов свертывания крови: 1, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII. Механизм геморрагических состояний при дефекте фактора XII, прекалликреина, кининогена высокой молекулярной массы, Са2+ и тканевого фактора точно не известен. В тех же случаях, когда кровоточивость предполагается именно их недостаточностью, она настолько незначительна, что не требует коррекции. Наиболее часто приходится встречаться с геморрагическими явлениями вследствие дефицита фактора VIII, который бывает у одного из 4000—20 ООО человек. В 5—10 раз реже отмечается другая патология, обусловленная дефектом фактора IX, — гемофилия. Гемофилия А развивается при дефекте фактора VIII, гемофилия В — при дефекте фактора IX. Проявления гемофилии характеризуются кровоточивостью в суставы, образованием гематом в мышцах, кровоизлияними в полость черепа. Возможны случаи кровотечений при укусах языка, повреждении его уздечки.

При гемофилиях крайне редко возникают петехиальные кровотечения, кожная пурпура, кровотечения из слизистых оболочек, нередки гематурии. Геморрагические диатезы вследствие дефицита факторов II, V, VII, X и XI встречаются значительно реже. Проявления этих расстройств сходны с таковыми у больных с дефицитами факторов VIII и IX, хотя их интенсивность выражена значительно слабее. В связи с этим высказывается предложение называть любое из дефектов фибринообразования ге-

мофилией, что не лишено смысла.

Геморрагический синдром при избыточной фибринолитичес-

кой активности. Часто причиной этих расстройств является усиление фибринолиза, вызванное экзогенными факторами, нередко при проведении тромболитической терапии. Описаны случаи гиперфибринолитических кровотечений, обусловленных недостаточным контролем за активным плазмином со стороны а2-антиплазмина. Последний может быть как сниженным, так и неполноценным. Гиперфибринолиз часто отмечается в комбинации с избыточным свертыванием крови. Проявления гиперфибринолиза идентичны таковым при дефектах формирования фибрина.

496

Геморрагические состояния вследствие дефекта сосудистой стенки. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноценность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять эффективный гемостаз без нарушений ее целости. Этот механизм обусловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеангиэктазиям; она проявляется формированием неполноценных сосудов, стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиальных клеток, лишенных мышечного слоя и даже эластической мембраны. Эти участки значительно чаще подвержены разрывам, чем нормальные сосуды, и сопровождаются кровотечениями.

Аномалия коллагена рассматривается в качестве основного механизма, определяющего неполноценность сосудистой стенки и гемостаза при генерализованной фибродисплазии эластических волокон, при дегенеративных повреждениях соединительной ткани, сочетающейся с гипоплазией эластических волокон и аномалией сосудов. Хорошо известны сосудистые геморрагии при дефиците витамина С. Приобретенные дефекты сосудистой стенки проявляются геморрагиями при аутоиммунных заболеваниях— анафилактоидной пурпуре (болезнь Шенлейна—Геноха), васкулитах, а также при изменении сосудистой стенки вследствие отложения в ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия и пр.).

Геморрагические синдромы, вызываемые сочетанием нескольких дефектов гемокоагуляции. Наиболее часто такие геморрагии наблюдаются при тромбогеморрагическом синдроме, называемом также синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или же коагулопатией потребления. При этом у пациентов отмечается резкое снижение в плазме как факторов свертывания крови, так и уровня тромбоцитов. Одновременно у многих из них имеет место выраженный гиперфибринолиз. К этой же группе необходимо относить наиболее часто встречающуюся геморрагию — болезнь Виллебранда. В основе ее лежит дефицит специфического протеина, называемого белком Виллебранда, который действует двояко: с одной стороны, он обеспечивает контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структурами за счет взаимодействия с тромбоцитарным гликопротеидом lb и субэндотелием, а с другой стороны, белок Виллебранда обеспечивает стабильность антигемофилического фактора VIII. Кровоточивость при этом заболевании имеет сходство с кровоточивостью при дефекте образования фибрина, а также с кровоточивостью, характерной для дефектов тромбоцитарного звена.

20.3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром

Тромботический синдром, или синдромы, — патологические состояния, характеризующиеся внутрисосудистым или внутрисердечным формированием кровяных сгустков — тромбов, образующихся за счет фибрина, тромбоцитов и оседающих в их структурах тех или иных количеств

497