A_D_Ado_-_Patologicheskaya_fiziologia_2000_g

Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы

В зависимости от локализации и характера процесса механизмы нарушения функции желез внутренней секреции могут быть различными Можно выделить три основных патогенетических пути.

1)нарушение центральных механизмов регуляции функции железы;

2)патологические процессы в самой железе и

3)периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов.

15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции

Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамической регуляции функции желез внутренней секреции, являются инфекционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические повреждения, опухоли. Патологические процессы, первично развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению трансгипофизарной и парагипофизарной регуляции функции желез внутренней секреции. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вторично в связи с нарушениями в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. Здесь необходимо отметить большую роль психической травмы и других стрессовых состояний. Так, например, под их влиянием угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин. С. П. Боткин, подчеркивая особую роль психической травмы в развитии гипертиреоза, рассматривал его как заболевание «центрального черепно-мозго- вого характера».

Нарушение трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная регуляция является основной для функции щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез. Первая ступень включает образование в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов, или рилизинг-факторов (от англ. release — высвобождать). К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиреос-

359

татин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет образование соответствующего тройного гормона. Вторая ступень начинается с образования в аденогипофизе тройных гормонов — соматотропного (СТГ), гонадотропина (ГТГ) и др. Тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Тиреотропин, гонадотропин, адренокортикотропин стимулируют в соответствующих железах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ инициирует в тканях образование соматомединов — полипептидных гормонов, через которые и оказывает свое действие. Эти полипептидные гормоны осуществляют генерализованное и относительно длительное влияние.

Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина, а возможно, и усиление продукции статина вызывают нарушение выработки соответствующего тропного гормона в аденогипофизе.

Например, угнетение секреции гонадолиберинов приводит к недостаточному образованию гонадотропинов, угнетение секреции тиролиберина — к недостаточному образованию тиреотропина и т.д.

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с расстройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовлечением аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко—Кушинга и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома гиперкортизолизма. Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает работу механизма обратной связи, в результате чего повышенная концентрация кортизола в крови не угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции функций эндокринной системы являются сосудистые поражения. Например, при поражении портальных сосудов срединного возвышения иногда возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпадению второй ступени трансгипофизарной регуляции функций желез.

Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный путь является в основном нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь их регуляции; в реализации функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, функция щитовидной железы определяется не только ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции приводит к дисфункции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты на-

360

рушения их функции. Гипофункция — снижение образования гормонов данной железой, гиперфункция — усиление их образования. При нарушении функции одной железы говорят о моногландулярном процессе, расстройство функций нескольких желез обозначают плюригландулярным процессом. Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из нескольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечниках), либо тотальными, когда изменяется секреция всех гормонов, продуцируемых данной железой.

Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечением в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером этого является адипозогенитальная дистрофия. При этой патологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с развитием ожирения.

Патогенез ожирения сложен. В механизме его развития принимают участие несколько факторов:

• недостаточное образование (или высвобождение) в гипофизе жиромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, повышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окисление;

•поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает активирующее действие симпатической нервной системы на мобилизацию жира из жировых депо;

•усиление образования или активности инсулина, который стимулирует переход углеводов в жиры.

Роль механизма обратной связи. Независимо от характера патогенетического пути нарушения функций желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обратной связи, что может стать причиной других расстройств. Механизм обратной связи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности желез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый параметр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить на два типа.

Первый тип: регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Механизм саморегуляции заключается в том, что повышение концентрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секретирующего либерины, и образование последних уменьшается. Это тормозит синтез тройного гормона гипофиза и активность соответствующей периферической железы. При уменьшении концентрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.

361

Второй тип: регулируемым параметром является не концентрация

гормона, а содержание регулируемого вещества, например концентра-

ция глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность железы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое действует непосредственно на данную железу. Знание принципа механизма обратной связи важно для патофизиологического анализа нарушений.

По принципу механизма обратной связи может возникнуть торможение функции (или даже атрофия) железы при лечении теми или иными гормонами. Примером служит применение кортикостероидных гормонов. С лечебной целью их назначают нередко длительно, что вызывает атрофию коры надпочечников.

Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на организм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождаются активацией функции коры надпочечников и усилением секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым условиям. Развитие стрессовых состояний после длительного применения кортикостероидов может обусловить острую надпочечниковую недостаточность.

При расстройстве центрального механизма регуляции нарушается и механизм обратной связи, в результате изменение концентрации гормона в крови уже не влияет на секрецию рилизинг-фактора. Например, при болезни Иценко—Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В данном случае обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина. Это ведет к повышенной его секреции и как следствие — к увеличению продукции АКТГ.

Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуляцию, важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь установить локализацию патологического процесса. Так, при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4 — 10 раз) свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или центральной нервной системе.

15.2. Патологические процессы в железах

Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации. Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутренней секреции. Например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани

железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная

патология может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными нек-

362

розами в надпочечниках. Эпидемический паротиту взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 3 0 — 5 0 % случаев заканчивается одноили двусторонней атрофией яичек. Яички могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболевания, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При туберкулезе происходит постепенное разрушение ткани железы в связи створожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе — в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации процесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. Локализация в паращитовидных железах вызывает гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах — один из частых патологических процессов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиться в любой железе. Характер расстройств определяется свойством и качеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань железы. Некоторые опухоли не секретируют гормона, а лишь сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это проявляется гипофункцией соответствующей железы, как, например, при

хромофобных аденомах гипофиза. Среди различных опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще. Она не секретирует гормона, но сдавливает гипофиз и приводит к его гипофункции. Уменьшается секреция тропных гормонов, что обуславливает гипофункцию половых желез, щитовидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

При эозинофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество соматотропина.

В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения эпифизарных хрящей — к акромегалии (от греч. akros — крайний, megas — большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста. Одновременно увеличиваются внутренние органы. При базофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходящей из базофильных клеток, продуцируется избыточное количество адренокортикотропина. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкотизолизма. Этот же синдром может быть вызван и опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточное количество кортизола. Определенную роль в развитии указанных изменений при этом синдроме играет механизм обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечни-

363

II

Кортизол АКТГ

Рис. 15. 1. Механизмы развития гиперкортизолизма.

А — саморегуляция продукции кортизола в норме, Б — при аденоме пучковой зоны коры

надпочечников, В — при снижении чувствительности гипоталамических центров, регу-

лирующих образование кортиколиберина, Г — при базофильной аденоме гипофиза

ка механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это приводит к атрофии второго — нормального — надпочечника (рис. 15.1).

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, это ведет к преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных синдромов. При этом изменения зависят в значительной степени от пола, возраста и характера секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома:

•гетеросексуальный, когда у данного пола избыточно образуются

половые гормоны противоположного пола;

•изосексуальный, наблюдаемый при раннем или избыточном обра-

зовании половых гормонов, присущих данному полу.

Чаще гетеросексуальный адреногенитальный синдром развивается у женщин, при этом опухоль продуцирует избыточные количества андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологическому действию к мужскому половому гормону. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят продукцию гонадотропинов. Это приводит к атрофии яичников и как следствие — к атрофии вторичных женских половых органов. Под влиянием андрогенов развиваются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частности рост волос по мужскому признаку (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика пациентов.

364

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы, одновременно разбивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально-активными, и клиника будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является синдром Золлингера—Эллисона(синдромульцерогенныхаденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом метастазирования опухолей из других органов. В этих случаях растущая опухоль сдавливает железу, вызывает ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого дает метастазы не только в кости, но и в надпочечники, а ракжелудка — нередко в яичники (так называемый крукенбергский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовидной железы или бронхогенный рак начинают продуцировать АКТГ с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое изменение фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации, во время которой происходит депрессия тех участков генома клетки, которые у дифференцированных клеток не функционируют.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов.

Биосинтез любого гормона представляет сложный процесс, в котором принимают участие многие ферменты. Образование же любого фермента, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующего гена. Мутация гена может привести к нарушению образования апофермента или такому его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к следующим расстройствам:

•развивается гипофункция железы;

•некоторые промежуточные продукты, образующиеся в процессе метаболизма, начинают выделяться в кровь и оказывают специфический патофизиологический эффект;

•нарушается механизм обратной связи, что может приводить к возникновению дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к этому положению служат следующие примеры. На схеме 15.1 в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола.

В настоящее время хорошо изучены два механизма нарушения образования кортизола в связи с дефицитом ферментов — 21 -гидроксила-

365

кортикостерон

Схема 15.1. Места блокады биосинтеза кортизола.

зы или 11(3-гидроксилазы. При дефиците 21-гидроксилазы(1) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипро- гестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что в свою очередь ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места блокады, но так как кортизол не образуется, вся эта стимуляция переключается на образование Д4-андростен-3,17-диона, обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены, действуя по механизму обратной связи регуляции развития половых желез, приводят к атрофии последних как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и развитие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созревания.

Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11(3- гидроксилазы(П). В этом случае кортизол также не образуется, но в отличие от предыдущего синдрома накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17а-окси-11-дезоксикортикостерона, первый из которых обладает минералокортикоидной активностью, что ведет к повышению кровяного давления. Этот патогенетический механизм можно блокировать введением глюкокортикоидов. Они тормозят образование АКТГ, уменьшая тем самым образование андрогенов.

Биосинтез тиреоидных гормонов в клетках фолликулярного эпителия щитовидной железы также является сложным процессом. В общих чертах он представлен на схеме 15.2.

Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая характерна неспособность железы поглощать I131 при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодида калия, который благодаря повышению его концентрации в крови в силу диффузии проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект йодзахватывающей системы. II —блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод

366

Иод в плазме крови

Схема 15.2. Места блокады биосинтеза тироидных гормонов.

сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. Ill — д е ф е к т конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов — МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т3 и Т4. Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV —дефект йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

15.3.Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов

Большую роль в развитии.эндокринных (а также некоторых других) заболеваний играют периферические механизмы, определяющие активность выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически соответствует их гиперили гипофункции соответствующей железы. Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гормонов, необходимо рассмотреть некоторые вопросы их метаболизма и механизма действия.

Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах — связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная форме гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клеткахмишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов. Например, в физиологических усло-

367