4.2. Теоретичні питання до заняття:

1. Етіологія спадкови хвороб обміну.

2. Класифікація спадкови хвороб обміну.

3. Основні закономірності патогенезу.

4. Основні клінічні характеристики спадкови хвороб обміну.

5. Клініка та генетика деяких моногенних хвороб:

1. фенілкетонурія;

2. гомоцистинурія;

3. галактоземія;

4. глікогенози;

5. хвороба Гоше;

6. хвороба Німана-Піка.

6. Принципи лабораторної діагностики спадкови хвороб обміну.

7. Принципи симптоматичного лікування спадкових хвороб порушення обміну.

8. Патогенетичне лікування як основний метод терапії спадкових хвороб.

9. Генно-інженерні підходи до лікування спадкових хвороб.

10. Ребілітація та соціальна адаптація хворих.

11. Прогноз для життя .

4.3. Практичні роботи (завдання), які виконуються на занятті:

1. Зібрати анамнез захворювання, спадковий анамнез.

2. Провести об’єктивне обстеження хворого. Описати фенотип.

3. Скласти родовід та проаналізувати його.

4. Поставити попередній діагноз.

5. Оцінити результати лабораторних та інструментальних методів обстеження, специфічних біохімічних методів обстеження,уринолізис.

6. Призначити лікування хворим на:

   1. фенілкетонурія;

   2. гомоцистинурія;

   3. галактоземія;

   4. глікогенози;

   5. хвороба Гоше;

   6. хвороба Німана-Піка.

7. Скласти план реабілітації та соціальної адаптації хворих .

Зміст теми:

Спадкові порушення обміну амінокислот - найбільш вивчена група генетично детермінованих ферментопатій. Хвороби обумовлені рецесивними генами, які локалізовані в аутосомах. Більшість захворювань проявляється в перші тижні та місяці порушенням функції ШКТ, неврологічними симптомами та змінами шкіри.

Фенілкетонурія - дефект метаболізму амінокислоти фенілаланіну (ФА). У нормі ФА розщеплюється по тирозиновому шляху. Дефіцит ферменту фенілаланін-гідроксилази чи його кофактора тетрагідробіоптерину приводить до накопичення ФА в біологічних рідинах організму. Існують декілька клінічно та біохімічно гетерогенних форм ФКУ. Таким чином, ФКУ - це група моногених рецесивних захворювань із подібним патогенезом та клінікою. Можна виділити три головних, загальних для них ознаки: підвищення рівня ФА в крові, моногенне аутосомно-рецесивне успадкування, початок у ранньому дитячому віці. Історія вивчення спадкових порушень обміну починається з 1900 р., коли Garrod висловив припущенння про наявність хвороб обміну, що передаються від батьків до дітей. У 1934 р. Folling, досліджуючи сечу дитини з розумовою відсталістю, виявив продукти метаболізму ФА - фенілпіровиноградну кислоту. Таким чином вперше була описана ФКУ (фенілпіровиноградна ацидурія) як спадкове метаболічне порушення, що приводить до розумової відсталості. У 1953 р. Bickel повідомив про ефективність лікування, що зменшує частину клінічних проявів, які спостерігаються при ФКУ, та запропонував раннє виявлення разом із відповідною терапією, що запобігає ураженню мозку хворих на ФКУ. Це навело на думку про необхідність виявлення цієї хвороби до появи клінічних проявів за допомогою скринінгових програм. Першим кроком на цьому шляху була діагностика з використанням сечового тесту, але наявність певних труднощів (збір зразків, транспортування до централізованої лабораторії) вимагала подальших пошуків. Так, у 1959 році Guthrie запропонував мікробіологічний метод для виявлення підвищеної кількості ФА й інших метаболітів у зразках капілярної крові, висушених на фільтрувальному папері, відкривши нову еру в лабораторній діагностиці вроджених ензимопатій. Паралельно McCaman і Robins запропонували флюориметричний метод визначення ФА в сироватці крові. Пізніше виникла модифікація цього методу для визначення ФА в сухих плямах крові. Тепер у централізованих лабораторіях світу як перший етап масового скринінгу новонароджених на ФКУ використовується і мікробіологічна, і флюориметрична методики. З метою раннього виявлення ФКУ на доклінічному етапі в усьому світі з 1963 року широко застосовується скринінг новонароджених. У Харківському міжрегіональному Центрі клінічної генетики та пренатальної діагностики програма масового скринінгу новонароджених на ФКУ проводиться з 1986 року згідно наказів # 787 МОЗ СРСР від 12.06.85 р. «О мерах по дальнейшему развитию медико-генетической помощи населению», #77 МОЗ України від 1993 р. «Про стан та заходи подальшого розвитку медико-генетичної допомоги в Україні». Для біохімічного контролю за вмістом ФА в крові використовуються методи тонкошарової хроматографії. Вперше хроматографію описав вчений-ботанік Цвет, вивчаючи рослинний хлорофіл. Для аналізу амінокислот (АК) хроматографічні методи почали використовувати після відкриття нінгідринової реакції у 40-х роках XX сторіччя. Надалі були розроблені та використовуються досьогодні модифікації хроматографічних методів аналізу АК: тонкошарова хроматографія, іоннообмінна хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія. У 80-х роках XX сторіччя були розроблені методи молекулярної діагностики, які дозволили ідентифікувати мутації, що призводять до розвитку захворювання. Нині відомо понад 300 мутацій у гені, що кодує фенілаланін-4-гідроксилазу, внаслідок чого розвивається ФКУ чи гіперфенілаланінемія (ГФА). За допомогою цих методів стало можливим виявлення гетерозиготних носіїв, що дуже важливо при проведенні медико-генетичного консультування. Діагностика ФКУ грунтується на даних первинного скринінгу, сукупності клінічних і генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного досліджень. Лікування дітей, хворих на ФКУ Лікування спадкових захворювань проводиться шляхом втручання в різні ланцюги патогенезу та на різних етапах розвитку хвороби. В залежності від рівня біохімічного дефекту, підходи до лікування спадкових хвороб зводяться або до виведення будь-якого продукту, або до компенсації: якщо ген не працює, то необхідно компенсувати його продукт; якщо ген діє не так, як треба, утворюючи при цьому токсичні продукти, то необхідні видалення таких продуктів та компенсація основної функції; якщо ген продукує багато продукту, то надлишок останнього видаляють. Одним з найбільш розповсюджених підходів до лікування ФКУ є корекція на рівні субстрату. Субстратом у даному випадку називається той компонент їжі (наприклад, фенілаланін), який підлягає метаболізму за допомогою генетично детермінованого ферменту (при ФКУ — фенілаланін), а при спадковому захворюванні його перетворення порушене. Накопичення проміжних продуктів його обміну призводить до розгортання основних клінічних ознак хвороби. Дієтичне обмеження — найперша та успішна міра лікування багатьох спадкових хвороб, у тому числі й ФКУ. При ФКУ призначають дієту з низьким вмістом ФА. Відтак, незважаючи на відсутність ФА-гідроксилази печінки, переривається патогенетична ланка у розвитку хвороби: лікувальною дієтою реально запобігти розумовій відсталості дитини, що страждає на ФКУ. Сутність лікувального харчування — виключення з раціону продуктів, що містять велику кількість білка. Запорукою успіху в лікуванні ФКУ є грамотно складене меню та правильно організований розклад харчування. Повноцінна лікувальна дієта для хворих на ФКУ формується з двох компонентів — меню вегетаріанського типу з використанням малобілкових продуктів харчування та щоденного прийому лікувального продукту у вигляді суміші амінокислот або гідролізатів білка, які не містять ФА, з додаванням вітамінів та мікроелементів, що заміщує собою тваринний білок їжі. Для профілактики тяжких проявів захворювання потрібні рання діагностика та дієтотерапія, що розпочата з перших днів життя дитини. Своєчасно призначена дієтотерапія попереджує розвиток розумової затримки, неадекватної поведінки. Обмеження ФА для хворого на ФКУ необхідно впродовж всього життя, але після 10 років раціон розширюється. Рекомендується залишатися під наглядом лікаря і після розширення дієти дівчатам та жінкам у дітородному віці; при бажанні стати матір’ю до настання вагітності вони повинні знову перейти на спеціалізовану дієту та строго дотримуватись її до народження дитини. Дитина, хвора на ФКУ, повинна перебувати під наглядом лікаря-генетика. Призначення лікування іншими спеціалістами може призвести до стійкого порушення стану дитини. Наприклад, антибіотики, церебролізин, лецитин спричиняють різке й тривале підвищення рівню ФА в сироватці крові хворої дитини. НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ хворим на ФКУ додавати до харчових страв аспартам — штучний підсолоджувач, який містить понад 50% ФА. Аспартам можна знайти в багатьох продуктах харчування: в їжі, напоях, цукерках та жувальній гумці, жувальних формах вітамінів, іноді в ліках. Його торгова позначка — Е951. Для хворої дитини різко обмежують ФА, що надходить із їжею. З цією метою виключають продукти з високим рівнем білка (м’ясо, рибу, ковбаси, яйця, сир, хлібобулочні вироби, крупи, бобові, горіхи, шоколад тощо). Молоко, овочі, фрукти вводять у дієту, виходячи з розрахунку ФА, який вони містять (в 1 г білка приблизно 50 мг ФА). ФА є незамінною амінокислотою, мінімальна потреба в ній повинна бути задоволена для забезпечення нормального росту та розвитку дитини. Чим менший вік дитини, тим більше надходження ФА їй потрібно. Припустима кількість ФА на добу для хворих на ФКУ, в залежності від віку. Ці дані треба брати за основу при складанні лікувального раціо-ну. Однак необхідно враховувати індивідуальну толерантність хворого до ФА, що визначається під час лікування. За основне джерело білка використовують спеціалізовані лікувальні продукти, що про-йшли клінічну апробацію в Україні, — гідролізати білка («Афенілак», Росія; «Лофеналак», США) або суміші амінокислот («Тетрафен», Росія; «Феніл-Фрі», США; PKU-1, PKU-1mix, PKU-2, Німеччина), частково або повністю звільнені від ФА. Для хворих дітей першого року життя призначають «Афенілак», «Лофеналак», «Аналог-ХР». Ці лікувальні продукти наближені за складом до молока матері та збалансовані за всіма харчовими компонентами. Продукти для дітей, старших від 1 року («Тетрафен», «Феніл-Фрі», PKU-2), містять білковий компонент, мінеральні речовини, вітаміни, іноді вуглеводи. «Тетрафен» рекомендується також для вагітних жінок, хворих на ФКУ. До теперішнього часу в нашій країні для лікування хворих на ФКУ використовувались тільки спеціа-лізовані продукти, виготовлені фірмами країн далекого зарубіжжя. Найбільше поширення отримали суміші, що виробляє американська компанія MEADJONSON: «Лофеналак» — гідролізат казеїну зі зниженою кількістю ФА для дітей першого року життя, що містить вуглеводи, жири, мінеральні речовини та вітаміни; «Феніл-Фрі» — суміш амінокислот без ФА з додаванням вуглеводів та невеликої кількості жиру для хворих на ФКУ дітей, старших за 1 рік. Останній продукт не дуже зручний у використанні для дітей, старших за 2 роки, оскільки мало містить білка (20 г у 100 г сухого продукту), потребує призначення великого об’єму суміші на добу, що може важко переноситися дитиною. При визначенні лікувального продукту батьки та лікарі повинні мати вибір не тільки тому, що кожен з них має свої особливості, але й тому, що не буває двох однакових хворих на ФКУ навіть при одній і тій самій генетичній формі хвороби. Наразі з успіхом використовуються лікувальні суміші для хворих на ФКУ, створені АО «НУТРІТЕК» (Росія): спеціалізований продукт «Афенілак» — для дітей першого року життя, склад якого адаптований за всіма компонентами, аналогічно до замінників грудного молока. Мінеральний та вітамінний склад, наближений до жіночого молока, має спеціалізований продукт «Тетрафен», призначений для дієтичного харчування хворих на ФКУ дітей, старших від 1 року. Це суміш амінокислот з вітамінами, мінеральними речовинами, вуглеводами. Вуглеводи входять до складу «Тетрафену» як суміш декстринмальтозної патоки, глюкози, крохмалю, що значно покращує смак продукту. «Тетрафен» містить міні-мальну кількість ФА (дозволений діапазон — 0,0-0,5 г на 100 г азоту), добре розчинний у воді і має задовільні органолептичні властивості. Дітям, хворим на ФКУ, призначають харчування в залежності від віку та маси тіла. При визначенні необхідного хімічного складу добового раціону дитини орієнтуються на фізіологічні вікові потреби в харчових інгредієнтах та калоріях). Білок, за рахунок природних продуктів, у дієті розраховується, виходячи з припустимої добової кількості ФА. При цьому він складає в раціоні 20-22% від вікової фізіологічної норми білка. Недостатня кількість білка доповнюється за рахунок вказаних вище спеціалізованих продуктів. У разі, коли продукт, який використовується, містить значну кількість ФА (наприклад, у «Лофеналаці» — понад 50 мг у 100 г сухого продукту), при складанні раціону надходження білка з природних продуктів слід відповідно зменшити. Визначення білка в раціоні хворого на ФКУ розпочинається з ви-значення допустимого добового об’єму фенілаланіну, який залежить від віку та маси тіла дитини. В дієтології фенілкетонурії загальновизначено положення: 50 мг фенілаланіну = 1 г білка, що дає можливість визначити кількість натурального білка, яку хворий може безпечно отримати з натуральних продуктів. Особливості складання раціону для хворих на ФКУ, пов’язані з необхідністю виключення продуктів тваринного походження. Це призводить не тільки до дефіциту білка, але й жиру. Голов-ним джерелом жирів для хворих є рослинне і вершкове (свіже та топлене) масло. Рослинне масло містить поліненасичені жирні кислоти, необхідні для організму дитини, а тому його обов’язково слід додавати до раціону. Кількість жиру в дієті має бути в межах, що забезпечують 30-35% загальної калорійності їжі. Вуглеводний компонент дієти коригують включенням до раціону дитини різних овочів, фруктів, соків, цукру, а також продуктів, що містять крохмаль. Кількість вуглеводів у раціоні хворої дитини повинна забезпечити 50-60% загальної калорійності. Основним джерелом мінеральних речовин та вітамінів є вищезазначені спеціалізовані продукти. Суміш амінокислот та гідролізати білка вводять до раціону хворої дитини поступово. Початкові дози складають 1/3-1/5 від добової кількості препарату. Протягом першого тижня кількість гідролізату білка підвищують та доводять до повної дози. Одночасно в раціоні зменшують частку білка природних продуктів. Дітям першого року життя гідролізат білка більш раціонально додавати до кожного приймання їжі. Дітям, старшим за 1 рік, його дають 2 рази на день — зранку та в полудень з різними соками або солодким чаєм. Специфічний смак та запах вказаних продуктів може призводити до зниження апетиту у дітей, появи нудоти та блювоти, а у деяких дітей — до відмови від їжі та проявів диспепсії. У цих випадках, а також у гострому періоді інтеркурентних захворювань рекомендується зменшити дозу, або повністю виключити суміш з дієти на 1-3 дні. Однак виключення продукту з раціону хворої дитини не повинно бути тривалим, тому що це може призвести до білкової недостатності.

Гистидинемія - спадково обумовлене порушення обміну незамінної амінокислоти гистидину. Патологія пов'язана з відсутністю ферменту гистидази, яка перетворює гистидин в уроканінову кислоту. Патологія проявляється на першому році життя. Діти, так само, як і при фенілкетонурії, мають голубі очі та світлу шкіру. При повній відсутності ферменту в перші 3-4 місяці життя проявляються поліморфні судоми, переважають негативні емоційні реакції, діти відстають в фізичному та психічному розвитку. Поступово наростає внутрішньочерепна гіпертензія, розвивається набряк мозку, який може призвести до летального виходу. Патогенетичне лікування складається з "розвантаження" дефектної ферментної системи. Може бути рекомендоване грудне молоко із спеціально адаптованими сумішами "Малютка", "Малыш". В доповнення до молочного вигодовування додають фруктові соки, пюре, кукурудзяну муку, картоплю, рослинну олію.

Спадкові порушення обміну ліпідів умовно поділяють на

1. Хвороби накопичення -внутрішньоклітинні ліпоідози, амавротичні ідіотії, хвороба Німана-Піка, хвороба Гоше.

2. Лейкодистрофії.

Хвороба Німана-Піка (сфінгомієліноз) - спадкове захворювання сфінгомієліна, коли він накопичується в мозку, печінці, селезінці, ретикулоендотеліальній системі. Захворювання частіше відмічається в ранньому дитячому віці. Характеризується поєднанням мозкової симптоматики та гепатоспленомегалії. На початку захворювання спостерігається відмова дитини від вживання їжі, періодичне блювання, збільшення печінки та селезінки. Поряд з цим відбувається затримка та відставання психічного розвитку, розвиваються спастичні парези, глухота, сліпота. В 20-30% випадків спостерігається симптом "вишньової кісточки" при огляді очного дна в області жовтої плями. Шкіряні покриви набувають сіро-жовтий відтінок. Хвороба має декілька клінічних варіантів: A, B, C, Dю Тип А розглядається як типова форма з початком в ранньому дитинстві та летальним закінченням у віці 1-3 років. Лікування симптоматичне.

Хвороба Гоше (глюкоцереброзидоз) - спадково обумовлене порушення обміну глюкоцереброзидів, при якому вони накопичуються в клітинах ретикулоендотеліальної системи. Відомі 2 форми захворювання - дитяча, з аутосомно-рецесивним типом успадкування та ювенільна, з аутосомно-домінантним типом. Розрізняють 3 клінічних варіанта захворювання. Гостра форма характерна для дітей раннього віку. З народження виражені загальна гіпотрофія, бульбарні розлади, пошкодження окорухових нервів, тоніко-клонічні судоми, тризм. Вихід летальний внаслідок розладів дихання, аспіраційної пневмонії. Підгостра форма може бути у дітей раннього віку або у більш старшої групи. До церебральної симптоматики приєднується вісцеральна: збільшення живота, ознаки дихальної недостатності. Смерть настає через 1-1,5 року від початку захворювання. Ювенільна форма спостерігається у дітей різного віку і відмічається хронічним, доброякісним перебігом. При цьому нервова система не страждає.

Муколіпідози - група захворювань, при яких пошкоджується нервова система, внутрішні органи, кісткова система, ретикулоендотеліальна система. У вісцеральних мезенхімальних та нервових клітинах накопичуються ліпіди і мукополісахаріди.

Пошкодження нервової системи при спадкових захворюваннях обміну вуглеводів пов'язане з розвитком гіперглікемічних та гіпоглікемічних станів, утворенням токсичних продуктів метаболізму, накопиченням вуглеводів в нервових та м'язових клітинах.

Галактоземія - спадкова непереносимість лактази. Клінічні ознаки при повній інактивації ферменту з'являються одразу після народження, як тільки дитина починає приймати грудне молоко. Виникає блювання, жовтуха, розвивається гіпотрофія, збільшення печінки, асцит. Внаслідок прогресуючих диспепсичних порушень розвивається нейротоксикоз: судоми, ністагм, гіпотонія м'язів, зниження сухожилкових рефлексів, наростає набряк мозку. При частковому зниження активності ферменту перебіг захворювання більш доброякісний. Лікування полягає в корекції харчування з виключенням молочних продуктів та продуктів, які містять галактозу.

Глікогенози - група спадкових ферментопатій, які характеризуються надлишковим накопиченням глікогену в різних органах та тканинах. Розрізняють 9 типів глікогенозів. Більшість їх успадковується за аутосомно-рецесивним типом і проявляється в ранньому дитячому віці. Характерні астеноневротичні та вегетативні розлади, судоми, бульбарні та псевдобульбарні порушення.

Мукополісахарідози - спадкові захворювання сполучної тканини, при яких відмічається сполучене пошкодження нервової системи, опорно-рухового апарату, внутрішніх органів та очей. Для хворих характерний кістковий дисморфози, який називається терміном "гаргоілізм". Будова лиця характеризується гротескними рисами: великий язик, широко розставлені очні щілини, деформація вух, неправильний ріст зубів. Грудна клітина деформована: вираждений кіфоз в дорзальному відділі; пальці широкі та короткі, живіт великий, відмічається гепатоспленомегалія, пупочна та пахова кили. Розширення границь серця, аритмії. Інтелект знижується з розвитком хвороби.

Факоматози - група захворювань, при яких відмічається поєднане пошкодження нервової системи, шкіряних покровів. Phakos означає пляму. Отже, характерними симптомами є пігментовані, депігментовані плями, ангіоми шкіряних судин, фіброми, папіломи. Досить різноманітні неврологічні прояви: епілептиформні приступи, геміплегії, розлади координації, екстрапірамідні симптоми, вегетативні розлади. Часто спостерігається недоумкуватість. В цю групу відносять нейрофіброматоз Реклінгаузена, туберозний склероз Бурневілля та ін.

Нейрофіброматоз Реклінкаузена має аутосомно-домінантний тип успадкування з низькою пенетрантністю. Перші ознаки проявляються в підлітковому або юнацькому віці. Характерні пухлини та пігментні плями на шкірі та по ходу нервових стовбурів. Пухлини можуть локалізуватися в спинномозкових, черепних нервах, корінцях спинного мозку. Вони щільні на дотик, як правило безболісні. Неврологічна симптоматика залежить від локалізації пухлини.

Матеріали для самоконтролю:

А. Завдання для самоконтролю:

1. Яка роль амінокислот в організмі людини:

   1. є основним структурним елементом білка

   2. використовується у синтезі гормонів

   3. використовується у синтезі кислот

   4. є джерелом енергії

2. Які сполуки відносяться до незамінних амінокислот:

1. триптофан

2. фенілаланін

3. метіонін

4. аланін

3. Фенілкетонурія зумовлена дефектом гена що знаходиться на:

1. 15q 22-24

2. 12q 22-24

3. 13q 22-24

4. 7q 22-24

4. Розрахуйте вірогідність повторного народження хворої дитини у батьків, що мають хвору дівчінку на ФКУ:

1. 50%

2. 0%

3. 75%

4. 25%

5. Вкажіть діагностичні критерії ФКУ:

1. зміни з боку зовнішніх статевих органів, блювота, дегідратація;

2. прогресуюча блідість і гіпотрофія,спленомегалія, випинаючі лобні бугри, анемія;

3. множинні пігментні плями на шкірі, шкірні пухлини, підшкірні по ходу нервових волокн;

4. відставання у психомоторному розвитку,микроцефалія,гіпопігментація волосся та шкіри

6. Який рівень фенілаланіна в крові при класичній ФКУ:

1. понад 30 мг%

2. понад 15 мг%

3. нижче 3 мг%

4. 5 мг%

7. Кого необхідно обстежувати на ФКУ:

1. новонароджених вік матерів яких понад 35 років

2. усіх новонароджених на 4-5 день після народження

3. передчасно народжених новонароджених на 7-й день життя

4. тільки на вимогу батьків

8. Які критерії проведення масового скринінгу новонароджених:

1. наявність ефективних методів лікування

2. економічні та доступні методи ранньої діагностики

3. низька частота захворювання в популяції

4. легкість клінічних проявів

9. Обстеження дитини хворої на ФКУ на першому році життя лікарем-генетиком має бути:

1. один раз на рік

2. кожні 3 місяца

3. один раз на півріччя

4. кожен місяц

10. Який тип успадкування ФКУ:

1. аутосомно-домінантний

2. аутосомно-рецесивний

3. Х-зчеплений домінантний

4. Х-зчеплений рецесивний

11. Які спеціалізовані лікувальні продукти використовують у харчуванні дітей, хворих на ФКУ:

1. «Афенілак»

2. «Феніл-Фрі»

3. «НАН»

4. «Тетрафен»

12. Вкажіть діагностичні критерії гомоцистинурії:

1. зміни з боку зовнішніх статевих органів, блювота, дегідратація;

2. прогресуюча блідість і гіпотрофія,спленомегалія, випинаючі лобні бугри, анемія;

3. множинні пігментні плями на шкірі, шкірні пухлини, підшкірні по ходу нервових волокн;

4. затримка розумового розвитку, судоми, анемія, жирове переродження печінки

Література.

Основна:

1. Медична генетика: Підручник/За ред. чл.-кор. АМН України, проф.О.Я.Гречаніної, проф. Р.В.Богатирьової, проф. О.П.Волосовця. – Київ: Медицина, 2007. - 536 с.

2. Т.В.Сорокман, В.П.Пішак, І.В.Ластівка, О.П.Волосовець, Р.Є.Булик. Клінічна генетика. - Чернівці, 2006. – 450 с.

3. Бужієвська Т.І.Основи медичної генетики. - Київ: “Здоров’я”, 2001.-135с.

4. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – 2-е изд., перераб. и доп.- М.:ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 448 с.:ил.

5. І.С.Сміян, Н.В.Банадига, І.О.Багірян. Мед. генетика дитячого віку. – Тернопіль: Укрмедкнига». – 2003. – 183 с.

6. Гречаніна О.Я., Богатирьова Р.В., Біловол О.М. та співавтори «Клініка та генетика спадкових захворювань, що супроводжуються шлунково-кишковими та загальними абдомінальними симптомами». Тернопіль, ТДМУ, 2008. – 216 с.

7. Ю.Б. Гречаніна, С.І. Жаданов, В.А. Гусар, О.В. Васильєва «Мітохондріальні хвороби: проблеми діагностики, лікування та профілактики». Рекомендовано МОЗ України як учбовий посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації та лікарів-інтернів. Харків, ХНМУ. 2008, 71 с.

8. Пішак В.П., Мещишин І.Ф., Пішак О.В., Мислицький В.Ф. Основи медичної генетики. - Чернівці, 2000.- 248 с.

9. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей/ Под ред. П.А.Темина, Л.З.Казанцевой.- М.:Медицина, 2001. – 432 с.:ил.

10. Р.Г.Артамонов. Редкие болезни в педиатрии. Диагностические алгоритмы. – М.:ГЭОТАР-Медиа». – 2007. – 128 с.