4006180

4006180-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006180A[]

Настоящее изобретение относится к новому классу химических соединений, которые в целом могут быть описаны как [1,3-дигидрокси-2-замещенные и 2,2-дизамещенные-инданилокси(или тио)]алкановые кислоты, и к нетоксичным, фармакологически приемлемым производные солей, сложных эфиров и амидов. Также целью настоящего изобретения является описание способа получения [1,3-дигидрокси-2-замещенной и 2,2-дизамещенной инданилокси(или тио)]алкановой кислоты. Фармакологические исследования показывают, что настоящие продукты являются эффективными диуретиками и салуретиками, которые можно использовать при лечении состояний, связанных с задержкой электролитов и жидкости. Быстрорастворимые продукты также полезны при лечении гипертонии. Кроме того, эти соединения способны поддерживать концентрацию мочевой кислоты в организме на уровне до лечения или даже снижать концентрацию мочевой кислоты. This invention relates to a new class of chemical compounds which can be described generally as [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids and to the non-toxic, pharmacologically acceptable salt, ester and amide derivatives. It is also an object of this invention to describe a method for the preparation of the [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids. Pharmacological studies show that the instant products are effective diuretic and saluretic agents which can be used in the treatment of conditions associated with electrolyte and fluid retention. The instant products are also useful in the treatment of hypertension. In addition, these compounds are able to maintain the uric acid concentration in the body at pretreatment levels or to even effect a decrease in the uric acid concentration. При введении в терапевтических дозах в обычных носителях настоящие продукты эффективно снижают количество ионов натрия и хлорида в организме, снижают опасные избытки жидкости до приемлемых уровней и, в целом, облегчают состояния, обычно связанные с отеком. Кроме того, эти соединения решают главную проблему, связанную со многими доступными в настоящее время диуретиками и салуретиками. Многие из доступных в настоящее время диуретиков и салуретиков имеют тенденцию при введении индуцировать гиперурикемию, что может привести к осаждению в организме мочевой кислоты или урата натрия, или того и другого, что может вызвать подагру от легкой до тяжелой степени. Настоящие соединения по настоящему изобретению в настоящее время представляют собой эффективное средство для лечения тех пациентов, которым требуется лечение диуретиками и салуретиками без риска возникновения подагры. When administered in therapeutic dosages, in conventional vehicles, the instant products effectively reduce the amount of sodium and chloride ions in the body, lower dangerous excesses of fluid levels to acceptable levels and, in general, alleviate conditions usually associated with edema. In addition, these compounds overcome a major problem associated with many of the presently available diuretics and saluretics. Many of the presently available diuretics and saluretics have a tendency upon administration to induce hyperuricemia which may result in the precipitation of uric acid or sodium urate, or both, in the body which may cause from mild to severe gout. The instant compounds of this invention now provide an effective tool to treat those patients requiring diuretic an saluretic treatment without incurring the risk of inducing gout. [1

,3-Дигидрокси-2-замещенная и 2,2-дизамещенная инданилокси(или тио)]алкановые кислоты по изобретению имеют следующую структурную формулу: где А представляет собой кислород или серу; R представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и т.п.; циклоалкил, например циклоалкил, содержащий от 5 до 6 ядерных атомов углерода, такой как циклопентил, циклогексил и т.п., арил, такой как фенил, и замещенный арил, где заместитель представляет собой низший алкил или галоген; тиенил и замещенный тиенил, где заместитель представляет собой низший алкил или галоген; R1 представляет собой водород, низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и т.п., низший алкенил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, например аллил, 1-, 2- или 3-бутенил, 1-, 2-, 3- или 4-пентенил и т.п., низший алкинил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, например пропаргил, 1-, 2 - или 3-бутинил, 1-, 2-, 3- или 4-пентинил и т.п., фенил-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода, такой как бензил, фенетил, фенилпропил и т.п., фенил-низший алкенил где низший алкенил содержит от 2 до 5 атомов углерода, такой как циннамил и т.п., арил или замещенный арил, такой как низший алкиларил или галоарил; тиенил или замещенный тиенил, такой как низший алкилтиенил или галотиенил, или R и R1 могут быть соединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 7 ядерных атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.; X1 представляет собой водород, метил или галоген, такой как хлор, бром, фтор и т.п.; и X2 представляет собой метил или галоген, такой как хлор, бром, фтор и т.п.; или X1 и X2 могут быть соединены с образованием гидрокарбиленовой цепи, содержащей от 3 до 4 атомов углерода, например, триметилен, тетраметилен, 1,3-бутадиенилен и т.п., и Y представляет собой алкиленовый или галогеналкиленовый радикал, имеющий максимум 4 атома углерода, которые содержат от 1 до 3 линейных атомов углерода между окси (или тио) и карбоксигруппой, например, метилен, этилиден, пропилиден, изопропилиден, этилен, триметилен, фторметилен и т.п., и нетоксичные их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амидные производные. ,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids of the invention have the following structural formula: ##STR1## wherein A is oxygen or sulfur; R is lower alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and the like; cycloalkyl, for example, cycloalkyl containing from 5 to 6 nuclear carbon atoms such as cyclopentyl, cyclohexyl and the like, aryl such as phenyl and substituted aryl wherein the substituent is lower alkyl or halo; thienyl and substituted thienyl wherein the substituent is lower alkyl or halo; R@1 is hydrogen, lower alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and the like, lower alkenyl containing from 3 to 5 carbon atoms such as allyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 1-, 2-, 3- or 4-pentenyl and the like, lower alkynyl containing from 3 to 5 carbon atoms such as propargyl, 1-, 2- or 3-butynyl, 1-, 2-, 3- or 4-pentynyl and the like, phenyl lower alkyl wherein the lower alkyl contains from 1 to 3 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl and the like, phenyl lower alkenyl wherein the lower alkenyl contains from 2 to 5 carbon atoms such as cinnamyl and the like, aryl or substituted aryl such as loweralkylaryl or haloaryl; thienyl or subsitutited thienyl such as loweralkylthienyl or halothienyl, or R and R@1 may be joined together with the carbon atoms to which they are attached to form a cycloalkyl radical containing from 3 to 7 nuclear carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like; X@1 is hydrogen, methyl or halo such as chloro, bromo, fluoro and the like; and X@2 is methyl or halo such as chloro, bromo, fluoro and the like; or X@1 and X@2 may be joined to form a hydrocarbylene chain containing from 3 to 4 carbon atoms, for example, trimethylene, tetramethylene, 1,3-butadienylene and the like, and Y is an alkylene or haloalkylene radical having a maximum of 4 carbon atoms which contain from 1 to 3 linear carbon atoms between the oxy (or thio) and carboxy group, for example, methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene and the like, and the non-toxic pharmaceutically acceptable salt, ester and amide derivatives thereof. Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются [1,3-дигидрокси-2-замещенная и 2,2-дизамещенная-инданилокси]алкановые кислоты, имеющие следующую структурную формулу: где R3 представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил или циклоалкил, содержащий 5 или 6 ядерных атомов углерода, таких как циклопентил или циклогексил, и R4 представляет собой водород, низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил или изопропил, арил, такой как фенил, или замещенный фенил, такой как низший алкилфенил, где низший алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил или изопропил, такой как толил; галофенил, такой как хлорфенил; тиенил, низший алкилтиенил, где низший алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил или изопропил, галотиенил; или R3 и R4 могут быть соединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклогексила и т.п., и X3 и X4 представляют собой одинаковые или разные радикалы, выбранные из метила или хлора; и нетоксичные, фармакологически приемлемые производные солей, сложных эфиров и амидов. The preferred embodiments of this invention are the [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy]alkanoic acids having the following structural formula: ##STR2## wherein R@3 is lower alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl or cycloalkyl containing 5 or 6 nuclear carbon atoms such as cyclopentyl or cyclohexyl, and R@4 is hydrogen, lower alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, aryl such as phenyl or substituted phenyl such as lower alkylphenyl wherein the lower alkyl contains from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl such as tolyl; halophenyl such as chlorophenyl; thienyl, lower alkylthienyl wherein the lower alkyl contains from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, halothienyl; or R@3 and R@4 may be joined together with the carbon atoms to which they are attached to form a cyclohexyl and the like, and X@3 and X@4 are the same or different radicals selected from methyl or chloro; and the non-toxic, pharmacologically acceptable salt, ester and amide derivatives. Вышеупомянутый класс соединений проявляет особенно хорошую мочегонную и салуретическую активность, а также либо поддерживает концентрацию мочевой кислоты в организме на уровне до лечения, либо даже вызывает снижение концентрации мочевой кислоты. The foregoing class of compounds exhibits particularly good diuretic and saluretic activity and also either maintains the uric acid concentration in the body at pretreatment levels or even causes a decrease in the uric acid concentration. Еще одним более предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения являются [1,3-дигидрокси-2-замещенная и 2,2-дизамещенная-инданилокси]алкановые кислоты, имеющие формулу: где R7 представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил или изопропил; R8 представляет собой водород, низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, фенил, п-хлорфенил или тиенил; и Х3 и Х4 представляют собой одинаковые или разные радикалы, выбранные из метила или хлора; и их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. A further more preferred embodiment of this invention are the [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy]alkanoic acids having the formula: ##STR3## wherein R@7 is lower alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl; R@8 is hydrogen, lower alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, phenyl, p-chlorophenyl or thienyl; and X@3 and X@4 are the same or different radicals selected from methyl or chloro; and the non-toxic pharmaceutically acceptable salt and ester derivatives thereof. Вышеупомянутый особенно предпочтительный класс соединений также проявляет особенно хорошую мочегонную и салуретическую активность, а также либо поддерживает концентрацию мочевой кислоты в организме на уровне до лечения, либо даже вызывает снижение концентрации мочевой кислоты. The foregoing especially preferred class of compounds also exhibits particularly good diuretic and saluretic activity and also either maintains the uric acid concentration in the body at pretreatment levels or even causes a decrease in the uric acid concentration. [1,3-дигидрокси-2-замещенная и 2,2-дизамещенная-инданилокси(или тио)]алкановые кислоты могут быть получены, как показано на примере следующих уравнений: ##STR4## где R, R@1, X@ 1, X@2, A и Y определены ранее. ##STR5## где R, R1, X1, X2, A и Y имеют значения, указанные выше, и R5 представляет собой водород или низший алкил, а Z представляет собой галоген. The [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids can be prepared as exemplified by the following equations: ##STR4## wherein R, R@1, X@1, X@2, A and Y are as previously defined. ##STR5## wherein R, R@1, X@1, X@2, A and Y are as defined above and R@5 is hydrogen or lower alkyl and Z is halo. Как правило, для получения препарата, показанного на схеме А выше, [1,3-диоксо-2-замещенный инданилокси(или тио)]алкановую кислоту восстанавливают восстановителем, обычно восстановителем щелочного металла, таким как боргидрид калия, в воде или боргидрида натрия с получением соединения I по схеме реакции А. Обычно эту реакцию можно проводить при любой температуре от 0 до 50°С, но предпочтительно при комнатной температуре. Используют молярное отношение восстанавливающего агента к исходному материалу III 2:1. Продукт I можно выделить, подкислив реакционную смесь любой минеральной кислотой, например разбавленной соляной кислотой, которая осаждает продукт из раствора. Затем продукт можно выделить фильтрованием реакционной смеси. Generally for the preparation shown in Scheme A above, a [1,3-dioxo-2-substituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acid is reduced with a reducing agent, generally an alkali metal reducing agent such as potassium borohydride in water or sodium borohydride to yield Compound I in reaction Scheme A. Generally this reaction can be run at anywhere from 0 DEG-50 DEG C. but preferably at room temperature. A 2:1 mole ratio of the reducing agent to the starting material III is used. The product I can be isolated by acidifying the reaction mixture with any mineral acid such as dilute hydrochloric acid which will precipitate the product from solution. The product can then be isolated by filtering the reaction mixture. Другой способ получения конечного продукта диола I показан на схеме реакции B. В этой реакции 5-гидрокси(или меркапто)-1,3-индандион (IV) восстанавливают с получением промежуточного продукта 1,3-диола (V), соединение которого затем подвергают взаимодействию с низшим алкилгалогеновым эфиром или кислотой с получением целевого продукта (I) или его сложного эфира (II). Если образуется сложный эфир (II), дальнейшая стадия гидролиза, которую может провести любой специалист в данной области, дает желаемый продукт (I). Another process for preparing the diol end product I is shown in reactionScheme B. In this reaction, 5-hydroxy(or mercapto)-1,3-indanedione (IV) is reduced to yield the 1,3 diol intermediate (V) which compound is then reacted with a lower alkyl halo ester or acid to yield the desired product (I) or an ester thereof (II). If an ester (II) is formed, a further hydrolysis step which anyone skilled in the art can perform yields the desired product (I). Первую часть реакционной схемы В, а именно восстановление, можно проводить с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития или бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, эфир или бензол. Реакцию проводят при любой температуре от 0 до 50°С; предпочтительна температура около комнатной температуры и в течение времени, достаточного для завершения реакции, а именно примерно от получаса до двух часов, хотя реакция обычно завершается примерно за полчаса. Промежуточный продукт, 5-гидрокси(или меркапто)-1,3-индандиол (V), затем выделяют из органической фазы путем выпаривания реакционного растворителя. The first part of reaction scheme B, namely, the reduction can be performed with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium bis-(2-methoxyethoxy)aluminum hydride. The reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, ether or benzene. The reaction is run at anywhere from 0 DEG-50 DEG C.; preferred temperature being about room temperature and for a time sufficient to complete the reaction, namely from about one-half to two hours, although the reaction is generally complete in about one-half hour. The Intermediate product, 5-hydroxy(or mercapto)-1,3-indandiol (V) is then isolated from the organic phase by evaporating off the reaction solvent. Второй стадией реакции по Схеме В является реакция с эфиром галоид-низшей алкановой кислоты или галоид-низшей алкановой кислотой. Обычно эту реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат, гидроксид или алкоксид щелочного металла, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, этоксид натрия и т.п. Можно использовать любой растворитель, который инертен или практически инертен по отношению к реагентам и в котором реагенты достаточно растворимы. Ацетон, этанол и диметилформамид, например, оказались особенно предпочтительными растворителями. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне примерно от 25oC до температуры кипения с обратным холодильником конкретного используемого растворителя. Реакция с галоалкановой кислотой или ее эфиром обычно завершается примерно через 10-60 минут. Если используют сложный эфир галогеналкановой кислоты, полученный сложный эфир можно гидролизовать до свободной кислоты способами, хорошо известными специалистам в данной области. The second step of reaction Scheme B is the reaction with halo lower alkanoic acid ester or halo lower alkanoic acid. In general, this reaction is conducted in the presence of a base such as an alkali metal carbonate, hydroxide or alkoxide such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium ethoxide and the like. Any solvent which is inert or substantially inert to the reactants and in which the reagents are reasonably soluble may be employed. Acetone, ethanol and dimethylformamide, for example, have proved to be particularly advantageous solvents. The reaction may be conducted at a temperature in the range of from about 25 DEG C. to the reflux temperature of the particular solvent employed. The reaction with the haloalkanoic acid or ester is generally complete in about 10 to 60 minutes. If the haloalkanoic acid ester is employed, the ester obtained may be hydrolyzed to the free acid by methods well known to those skilled in the art. Кратко приготовление исходных материалов можно изобразить следующим образом: ##STR6## Briefly the preparation of the starting materials can be depicted as follows: ##STR6## Другой метод получения 2,2-дизамещенного-6-низшего алкокси-1,3-индандиона (VIII, ниже) заключается в алкилировании 2-монозамещенного-6-низшего алкокси-1,3-индандиона (VII, ниже) с помощью алкилирующий агент R2 Z, где R2 представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил и т.п., низший алкенил содержащий от 3 до 5 атомов углерода, такой как аллил, 1-, 2- или 3-бутенил, 1-, 2-, 3- или 4-пентенил и т.п., низший алкинил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, такой как пропаргил, 1-, 2- или 3-бутинил, 1-, 2-, 3- или 4-пентинил и т.п., фенил-низший алкил, где низший алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода, такой как бензил, фенетил, фенилпропил и т.п. , фенил-низший алкенил, где низший алкенил содержит от 2 до 5 атомов углерода, такой как циннамил и т.п., и R, X1, X2 и Z имеют значения, определенные выше, и R6 представляет собой низший алкил. Another method for preparing a 2,2-disubstituted-6-lower alkoxy-1,3-indanedione (VIII, infra) consists of alkylating a 2-monosubstituted-6-lower alkoxy-1,3-indanedione (VII, infra) with an alkylating agent R@2 Z wherein R@2 is lower alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertbutyl, n-pentyl and the like, lower alkenyl containing from 3 to 5 carbon atoms such as allyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 1-, 2-, 3- or 4-pentenyl and the like, lower alkynyl containing from 3 to 5 carbon atoms such as propargyl, 1-, 2- or 3-butynyl, 1-, 2-, 3- or 4-pentynyl and the like, phenyl lower alkyl wherein the lower alkyl contains from 1 to 3 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl and the like, phenyl lower alkenyl wherein the lower alkenyl contains from 2 to 5 carbon atoms such as cinnamyl and the like, and R, X@1, X@2 and Z are as defined above, and R@6 is lower alkyl. Следующее уравнение иллюстрирует этот процесс: ##STR7## The following equation illustrates this process: ##STR7## Обычно реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат, гидроксид или алкоксид щелочного металла, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, этоксид натрия и т.п. Можно использовать любой растворитель, который инертен или практически инертен по отношению к реагентам и в котором реагенты достаточно растворимы. Ацетон, этанол и диметилформамид, например, оказались особенно предпочтительными растворителями. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне примерно от 25oC до температуры кипения с обратным холодильником конкретного используемого растворителя. Реакция с алкилирующим агентом обычно завершается примерно через 10-60 минут. In general, the reaction is conducted in the presence of a base such as an alkali metal carbonate, hydroxide or alkoxide such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium ethoxide and the like. Any solvent which is inert or substantially inert to the reactants and in which the reagents are reasonably soluble may be employed. Acetone, ethanol and dimethylformamide, for example, have proved to be particularly advantageous solvents. The reaction may be conducted at a temperature in the range of from about 25 DEG C. to the reflux temperature of the particular solvent employed. The reaction with the alkylating agent is generally complete in about 10 to 60 minutes. Еще один способ получения 2,2-дизамещенного-6-низшего алкокси-1,3-индандиона (VIII выше) осуществляется путем обработки соответствующего 2-замещенного соединения VII подходящим арилирующим агентом, таким как галогенид диарилиодония, т.е. хлорид дифенилйодония или галогенид ди-(замещенного фенил)йодония, например хлорид дитолилиодония или хлорид ди-(п-хлорфенил)йодония. Аналогичным образом галогенид дитиенилиодония используется для введения тиенильной группы во 2-е положение 2-замещенного индандиона. Still another method for preparing a 2,2-disubstituted-6-lower alkoxy-1,3-indanedione (VIII above) is effected by treating the corresponding 2-substituted compound VII with a suitable arylating agent such as diaryliodonium halide, e.g. diphenyliodonium chloride or di-(substituted phenyl)iodonium halide, e.g. ditolyliodonium chloride or di-(p-chlorophenyl)iodonium chloride. Likewise dithienyliodonium halide is used to introduce the thienyl group into the 2-position of 2-substituted indandione. Эту реакцию проводят, сначала обрабатывая 2-замещенное соединение VII подходящим основанием, например гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия и т.п., алкоксидом щелочного металла, например, этоксидом натрия, трет-бутоксидом калия и т.п.; или амид щелочного металла, такой как амид натрия, амид лития и т.п. Полученный карбанион затем обрабатывают арилирующим агентом. Можно использовать любой растворитель, который инертен или практически инертен по отношению к используемым реагентам; подходящие растворители включают, например, 1,2-диметоксиэтан, трет-бутанол, бензол, диметилформамид и т.п. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне примерно от 25 до 150°С. Этот процесс иллюстрирует следующее уравнение: где все заместители определены выше. This reaction is conducted by first treating the 2-substituted compound VII with a suitable base for example an alkali metal hydride such as sodium hydride and the like, an alkali metal alkoxide for example sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide and the like; or an alkali metal amide such as sodium amide, lithium amide and the like. The resulting carbanion is then treated with the arylating agent. Any solvent which is inert or substantially inert to the reactants employed may be used; suitable solvents include for example 1,2-dimethoxyethane tertiary butanol, benzene, dimethylformamide and the like. The reaction may be conducted at a temperature in the range of from about 25 DEG-150 DEG C. The following equation illustrates this process: ##STR8## wherein all substituents are as defined above. 2-монозамещенный-6-низший алкокси-1,3-индандион (VII, выше) получают реакцией фталатного эфира (IX, ниже) с кетоном (RCH2)2C=O в инертном растворителе, таком как бензол. , толуол, ксилол и т.п. в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., при температуре от 50 до 150°С, но предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Следующее уравнение иллюстрирует этот процесс. ##STR9## где R, R6, X1 и X2 имеют указанные выше значения. The 2-monosubstituted-6-lower alkoxy-1,3-indanedione (VII, supra) are prepared by reacting a phthalate ester (IX, infra) with a ketone, (RCH2)2 C=O in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene and the like in the presence of a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide and the like at a temperature of from 50 DEG to 150 DEG C. but preferably at the refluxing temperature of the solvent employed. The following equation illustrates this process. ##STR9## wherein R, R@6, X@1 and X@2 are as defined above. Фталевые кислоты (IXa, ниже), которые этерифицируют способами, хорошо известными специалистам в данной области, с получением эфиров фталевой кислоты (IX, выше), получают путем окисления 2-замещенного-5-низшего алкокси-1- инданона (X, ниже) с окислителем, таким как перманганат калия, дихромат натрия или хромовая кислота и т.п., в подходящем растворителе, таком как вода или ацетон и т.п. Реакцию проводят при температуре от 25 до 100oC, но предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. Следующее уравнение иллюстрирует этот процесс: где R, R6, X1 и X2 являются такими, как определено выше, за исключением того, что X1 и X2 ограничиваются галогеном. The phthalic acids (IXa, infra) which are esterified by methods well known to those skilled in the art to give the phthalate esters (IX, supra), are prepared by the oxidation of a 2-substituted-5-lower alkoxy-1-indanone (X, infra) with an oxidizing agent such as potassium permanganate sodium dichromate or chromic acid and the like in a suitable solvent such as water or acetone and the like. The reaction is conducted at from 25 DEG to 100 DEG C. but preferably at the reflux temperature of the solvent employed. The following equation illustrates this process: ##STR10## wherein R, R@6, X@1 and X@2 are as defined above with the exception that X@1 and X@2 is limited to halogen. Также в объем данного изобретения включены эфирные и амидные производные настоящих продуктов, которые получают обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области. Так, например, сложноэфирное производное может быть получено реакцией [1,3-дигидрокси-2-замещенной и 2,2-дизамещенной инданилокси(или тио)]алкановой кислоты (I) по данному изобретению с алкилом галогенида в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия. Амидные производные могут быть получены реакцией сложноэфирного производного (II) с аммиаком, подходящим моно-низшим алкиламином, ди-низшим алкиламином или гетероамином, таким как пиперидин, морфолин и т.п., с получением соответствующего амидного соединения. . Эти и другие эквивалентные способы получения сложноэфирных и амидных производных настоящих продуктов будут очевидны для специалистов в данной области, и в той мере, в какой указанные производные являются нетоксичными и физиологически приемлемыми для системы организма. производные являются функциональными эквивалентами соответствующих [1,3-дигидрокси-2-замещенных и 2,2-дизамещенных-инданилокси(или тио)]алкановых кислот. Also included within the scope of this invention are the ester and amide derivatives of the instant products which are prepared by conventional methods well known to those skilled in the art. Thus, for example, the ester derivative may be prepared by the reaction of a [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acid (I) of this invention with an alkyl halide in a suitable solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate. The amide derivatives may be prepared by reacting the ester derivative (II) with ammonia, an appropriate mono-lower alkyl amine, di-lower alkyl amine or a hetero amine, such as piperidine, morpholine and the like, to produce the corresponding amide compound. These and other equivalent methods for the preparation of the ester and amide derivatives of the instant products will be apparent to one having ordinary skill in the art and to the extent that said derivatives are both non-toxic and physiologically acceptable to the body system, said derivatives are the functional equivalent of the corresponding [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids. Помимо того, что соли, сложные эфиры и амиды функционально эквивалентны карбоновым продуктам, те соединения, в которых карбоновая кислота заменена 5-тетразолильным радикалом, также функционально эквивалентны карбоновым кислотам. Эти аналоги тетразола получают, как показано в следующем уравнении: где A, R, R1, X1, X2 и Z имеют указанные выше значения. In addition to the salts, esters and amides being functionally equivalent to the carboxylic products, those compounds wherein the carboxylic acid is replaced by a 5-tetrazolyl radical are also functionally equivalent to the carboxylic acids. These tetrazole analogs are prepared as depicted in the following equation: ##STR11## wherein A, R, R@1, X@1, X@2 and Z are as defined above. 2-Замещенный-6-гидроксииндан-1,3-диол (V) обрабатывают галогенацетонитрилом, таким как хлорацетонитрил, бромацетонитрил или йодацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия и т.п., в подходящем растворителе, таком как ацетона, диметилформамида, диметоксиэтана и т.п. при температуре от 25 до 100oC с получением соответствующего нитрила (XI, см. выше), который при обработке азидом натрия и хлоридом аммония в диметилформамиде при температуре в диапазоне от 25 до 100oC дает 5-(1,3-дигидрокси-2-замещенный-6-инданилоксиметил)тетразол (XII, см. выше). The 2-substituted-6-hydroxy-indan-1,3-diol (V) is treated with a haloacetonitrile such as chloroacetonitrile, bromoacetonitrile or iodoacetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate and the like in a suitable solvent such as acetone, dimethylformamide, dimethoxyethane and the like at a temperature in the range of from 25 DEG to 100 DEG C. to afford the corresponding nitrile (XI, supra) which, upon treatment with sodium azide and ammonium chloride in dimethylformamide at a temperature in the range of from 25 DEG to 100 DEG C., affords the 5-(1,3-dihydroxy-2-substituted-6-indanyloxymethyl)tetrazole (XII, supra). Признано, что все настоящие [1,3-дигидрокси-2-замещенные и 2,2-дизамещенные-инданилокси(или тио)]уксусные кислоты имеют хиральные центры, расположенные у 1-3 атомов углерода, а в некоторых случаях у 2 атом углерода. Диастереомеры, которые могут образовываться в описанных синтетических процессах, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области, т.е. фракционной кристаллизацией, хроматографией и т.д. Точно так же оптические изомеры могут быть разделены известными способами, т. е. фракционной кристаллизацией солей, образованных из оптически активных оснований или сложных эфиров или амидов, полученных из оптически активных спиртов и аминов. It is recognized that the instant [1,3-dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]acetic acids all have chiral centers located at the 1 to 3 carbon atoms, and in some instances at the 2 carbon atom. The diasteromers that may form by the synthetic processes described can be separated by methods known to those skilled in the art, i.e., fractional crystallization, chromatography, etc. Likewise, optical isomers may be separated by known methods, i.e., fractional crystallization of salts formed from optically active bases or from esters or amides derived from optically active alcohols and amines. Это изобретение включает диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, представленные каждой структурой. This invention includes the diastereomeric mixtures and the pure enantiomers represented by each structure. Следующие примеры, описывающие получение конкретных соединений по данному изобретению, предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. The following examples describe the preparation of specific compounds of this invention are meant to be illustrative only and not limiting to the scope of this invention. ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 (1,3-дигидрокси-2-этил-4,5-диметил-6-инданилокси)уксусная кислота (1,3-Dihydroxy-2-ethyl-4,5-dimethyl-6-indanyloxy)acetic acid Перемешиваемую суспензию (1,3-диоксо-2-этил-4,5-диметил-6-инданилокси)уксусной кислоты (5,52 г, 0,02 моля) в воде (200 мл) охлаждают до 5oC и обрабатывают раствором боргидрида калия (4,0 г, 0,075 моль) в воде (200 мл) в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа, затем подкисляют соляной кислотой, получая (1,3-дигидрокси-2-этил-4,5-диметил-6-инданилокси)уксусную кислоту. A stirred suspension of (1,3-dioxo-2-ethyl-4,5-dimethyl-6-indanyloxy)acetic acid (5.52 g., 0.02 mole) in water (200 ml.) is cooled to 5 DEG C. and treated with a solution of potassium borohydride (4.0 g., 0.075 mole) in water (200 ml.) during a 1 hour period. The reaction is stirred for one hour then acidified with hydrochloric acid affording (1,3-dihydroxy-2-ethyl-4,5-dimethyl-6-indanyloxy)acetic acid. ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 [1',3'-дигидрокси-4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-6'-илокси]уксусная кислота [1',3'-dihydroxy-4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-6'-yloxy ]acetic acid Стадия A: 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3',6'-триол Step A: 4'-Chloro-5'-methylspiro(cyclopentane 1,2'-indan)-1',3',6'-triol Раствор 4'-хлор-5'-метил-6'-гидроксиспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3'-диона (4,0 г, 0,015 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до 15oC и обрабатывают в течение 5 минут раствором бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида (10 мл 70%-ного раствора в бензоле). Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при 25oC, охлаждают до 10oC и медленно обрабатывают 20%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты до подкисления. Органическую фазу упаривают до масла, растворяют в эфире, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель, получая 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3. ',6'-триол. A solution of 4'-chloro-5'-methyl-6'-hydroxyspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3'-dione (4.0 g., 0.015 mole) in tetrahydrofuran (100 ml.) is cooled to 15 DEG C. and treated over 5 minutes with a solution of sodium bis-(2-methoxyethoxy)aluminum hydride (10 ml. of a 70% solution in benzene). The reaction is stirred one-half hour at 25 DEG C., cooled to 10 DEG C. and slowly treated with 20% aqueous hydrochloric acid until acidic. The organic phase is evaporated to an oil, dissolved in ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated affording 4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3',6'-triol. Стадия B: [1',3'-дигидрокси-4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-6'-илокси]уксусная кислота Step B: [1',3'-Dihydroxy-4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-6'-ylox y]acetic acid Перемешиваемая смесь 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3',6'-триола (4,0 г, 0,015 моль), карбоната калия (3,6 г) и этилбромацетат (3,1 мл) в диметилформамиде (35 мл) нагревают при 55oC в течение получаса в инертной атмосфере, обрабатывают водой (50 мл) и 10 н. раствором гидроксида натрия (5 мл), затем нагревают при 95oC в течение получаса и выливают в холодную разбавленную соляную кислоту, получая [1',3'-дигидрокси-4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-6'-илокс у]уксусная кислота. A stirred mixture of 4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3',6'-triol (4.0 g., 0.015 mole), potassium carbonate (3.6 g.) and ethyl bromoacetate (3.1 ml.) in dimethylformamide (35 ml.) is heated at 55 DEG C. for one-half hour in an inert atmosphere, treated with water (50 ml.) and 10N sodium hydroxide (5 ml.) then heated at 95 DEG for one-half hour and poured into cold dilute hydrochloric acid affording [1',3'-dihydroxy-4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-6'-ylox y]acetic acid. ПРИМЕР 3 EXAMPLE 3 (1,3-дигидрокси-2-этил-2-фенил-4,5-дихлор-6-инданилокси)уксусная кислота (1,3-Dihydroxy-2-ethyl-2-phenyl-4,5-dichloro-6-indanyloxy)acetic acid По способу примера 2А, но с заменой 4'-хлор-5'-метил-6'-гидроксиспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3'-диона на эквивалентное количество 2- этил-2-фенил-4,5-дихлор-6-гидроксииндан-1,3-диона получают 2-этил-2-фенил-4,5-дихлориндан-1,3,6-триол. By the process of Example 2A but substituting for the 4'-chloro-5'-methyl-6'-hydroxyspiro(cyclopentane-1,2'-indan)- 1',3'-dione used therein an equivalent amount of 2-ethyl-2-phenyl-4,5-dichloro-6-hydroxyindan-1,3-dione there is obtained 2-ethyl-2-phenyl-4,5-dichloroindan-1,3,6-triol. По способу примера 2В, но заменив 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)1',3',6'-триол эквивалентным количеством 2-этил-2-фенила. -4,5-дихлориндан-1,3,6-триол получают (1,3-дигидрокси-2-этил-2-фенил-4,5-дихлор-6-инданилокси)уксусную кислоту. By the process of Example 2B but substituting for the 4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)1',3',6'-triol an equivalent amount of 2-ethyl-2-phenyl-4,5-dichloroindan-1,3,6-triol there is obtained (1,3-dihydroxy-2-ethyl-2-phenyl-4,5-dichloro-6-indanyloxy)acetic acid. ПРИМЕР 4 EXAMPLE 4 (1,3-дигидрокси-2-метил-2-этил-4,5-дихлор-6-инданилокси)уксусная кислота (1,3-Dihydroxy-2-methyl-2-ethyl-4,5-dichloro-6-indanyloxy)acetic acid По способу примера 2А, но заменив используемый там 4'-хлор-5'-метил-6'-гидроксиспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3'-дион эквивалентным количеством 2 -метил-2-этил-4,5-дихлор-6-гидроксииндан-1,3-дион, получают 2-метил-2-этил-4,5-дихлориндан-1,3,6-триол. By the process of Example 2A, but substituting for the 4'-chloro-5'-methyl-6'-hydroxyspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3'-dione used therein an equivalent amount of 2-methyl-2-ethyl-4,5-dichloro-6-hydroxyindan-1,3-dione, there is obtained 2-methyl-2-ethyl-4,5-dichloroindan-1,3,6-triol. По способу примера 2В, но с заменой 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3',6'-триола на эквивалентное количество 2-метил-2- этил-4,5-дихлориндан-1,3,6-триола, получают (1,3-дигидрокси-2-метил-2-этил-4,5-дихлор-6-инданилокси)уксусную кислоту. By the process of Example 2B but substituting for the 4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3',6'-triol an equivalent amount of 2-methyl-2-ethyl-4,5-dichloroindan-1,3,6-triol, there is obtained (1,3-dihydroxy-2-methyl-2-ethyl-4,5-dichloro-6-indanyloxy)acetic acid. ПРИМЕР 5 EXAMPLE 5 (1,3-дигидрокси-2,5-диметил-2-циклопентил-4-хлор-6-инданилокси)уксусная кислота (1,3-Dihydroxy-2,5-dimethyl-2-cyclopentyl-4-chloro-6-indanyloxy)acetic acid По способу примера 2А, но заменив используемый там 4'-хлор-5'-метил-6'-гидроксиспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3'-дион эквивалентным количеством 2, 5-диметил-2-циклопентил-4-хлор-6-гидроксииндан-1,3-дион. Получают 2,5-диметил-2-циклопентил-4-хлориндан-1,3,6-триол. By the process of Example 2A but substituting for the 4'-chloro-5'-methyl-6'-hydroxyspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3'-dione used therein an equivalent amount of 2,5-dimethyl-2-cyclopentyl-4-chloro-6-hydroxyindan-1,3-dione there is obtained 2,5-dimethyl-2-cyclopentyl-4-chloroindan-1,3,6-triol. По способу примера 2В, но заменив 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3',6'-триол эквивалентным количеством 2,5-диметил- Получают 2-циклопентил-4-хлориндан-1,3,6-триол (1,3-дигидрокси-2,5-диметил-2-циклопентил-4-хлор-6-инданилокси)уксусную кислоту. By the process of Example 2B but substituting for the 4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3',6'-triol an equivalent amount of 2,5-dimethyl-2-cyclopentyl-4-chloroindan-1,3,6-triol there is obtained (1,3-dihydroxy-2,5-dimethyl-2-cyclopentyl-4-chloro-6-indanyloxy)acetic acid. ПРИМЕР 6 EXAMPLE 6 (1,3-дигидрокси-2-метил-2-фенил-4,5-дихлор-6-инданилокси)уксусная кислота (1,3-Dihydroxy-2-methyl-2-phenyl-4,5-dichloro-6-indanyloxy)acetic acid По способу примера 2А, но с заменой 4'-хлор-5'-метил-6'-гидроксиспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3'-диона эквивалентным количеством 2- метил-2-фенил-4,5-дихлор-6-гидроксииндан-1,3-диона получают 2-метил-2-фенил-4,5-дихлориндан-1,3,6-триол. By the process of Example 2A but substituting for the 4'-chloro-5'-methyl-6'-hydroxyspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3'-dione used therein an equivalent amount of 2-methyl-2-phenyl-4,5-dichloro-6-hydroxyindan-1,3-dione there is obtained 2-methyl-2-phenyl-4,5-dichloroindan-1,3,6-triol. По способу примера 2В, но с заменой 4'-хлор-5'-метилспиро(циклопентан-1,2'-индан)-1',3',6'-триола на эквивалентное количество 2-метил-2- фенил-4,5-дихлориндан-1,3,6-триола получают (1,3-дигидрокси-2-метил-2-фенил-4,5-дихлор-6-инданилокси)уксусную кислоту. By the process of Example 2B but substituting for the 4'-chloro-5'-methylspiro(cyclopentane-1,2'-indan)-1',3',6'-triol an equivalent amount of 2-methyl-2-phenyl-4,5-dichloroindan-1,3,6-triol there is obtained (1,3-dihydroxy-2-methyl-2-phenyl-4,5-dichloro-6-indanyloxy)acetic acid.