4006179

4006179-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      Loading Translation... 59% PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006179A[]

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION Настоящее изобретение относится к новым органическим соединениям и, более конкретно, к новым промежуточным соединениям для класса соединений, родственных природным простагландинам. Новые соединения по настоящему изобретению могут быть представлены следующей общей формулой: где n представляет собой целое число от 3 до 8 включительно; R представляет собой низшую алкильную группу, содержащую до четырех атомов углерода; и Q выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, хлора, брома, йода, низшего ацилокси, циано, карбокси, низшего карбоалкокси, дикарбоксиметила, ди(низшего карбоалкокси)метила, и остатков формул: # #STR2## где R представляет собой низшую алкильную группу, а R1 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, фтора и фенила. Подходящими низшими алкильными, низшими алкановыми, низшими ацилокси и низшими карбоалкоксигруппами, рассматриваемыми в настоящем изобретении, являются группы, содержащие до четырех атомов углерода, такие как, например, метил, этил, втор-бутил, метан, этан, н-пропан, ацетилокси, пропионилокси , изобутирилокси, карбометокси, карбоэтокси, карбо-н-пропокси и т.п. This invention relates to new organic compounds, and more particularly, is concerned with novel intermediates for a class of compounds related to the natural prostaglandins. The novel compounds of the present invention may be represented by the following general formula: ##STR1## wherein n is an integer from 3 to 8, inclusive; R is a lower alkyl group having up to four carbon atoms; and Q is selected from the group consisting of hydroxy, lower alkanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, chloro, bromo, iodo, lower acyloxy, cyano, carboxy, lower carboalkoxy, dicarboxymethyl, di(lower carboalkoxy) methyl, and moieties of the formulae: ##STR2## wherein R is a lower alkyl group and R1 is selected from the group consisting of lower alkyl, fluoro and phenyl. Suitable lower alkyl, lower alkane, lower acyloxy, and lower carboalkoxy groups contemplated by the present invention are those having up to four carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, secbutyl, methane, ethane, n-propane, acetyloxy, propionyloxy, isobutyryloxy, carbomethoxy, carboethoxy, carbo-n-propoxy, and the like. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Простагландины представляют собой семейство близкородственных соединений, которые были получены из различных тканей животных и которые стимулируют гладкую мускулатуру, снижают артериальное давление, противодействуют индуцированной адреналином мобилизации свободных жирных кислот и обладают другими фармакологическими и аутофармакологическими эффектами у млекопитающих. См. Bergstrom et al., J. Biol. хим. 238, 3555 (1963) и Horton, Experienta 21, 113 (1965) и цитируемые там ссылки. Все так называемые природные простагландины являются производными простаноевой кислоты: ##STR3## The prostaglandins are a family of closely related compounds which have been obtained from various animal tissues, and which stimulate smooth muscle, lower arterial blood pressure, antagonize epinephrine-induced mobilization of free fatty acids, and have other pharmacological and autopharmacological effects in mammals. See Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) and Horton, Experienta 21, 113 (1965) and references cited therein. All of the so-called natural prostaglandins are derivatives of prostanoic acid: ##STR3## Атомы водорода, присоединенные к C-8 и C-12, находятся в транс-конфигурации. Новые соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения гомологов, аналогов, родственных соединений и производных 9-оксо-13-транс-простееновой кислоты и 9-гидрокси-13-транс-простеноевой кислоты, обладающих антимикробной активностью и простагландиноподобную гипотензивную активность, как указано ниже. The hydrogen atoms attached to C-8 and C-12 are in trans configuration. The novel compounds of the present invention are useful as intermediates for the preparation of homologues, analogues, congeners, and derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid and of 9-hydroxy-13-trans-prostenoic acid having antimicrobial activity and prostaglandin-like hypotensive activity as is set forth hereinafter. Новые соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены из 2-карбэтоксициклопентанона в соответствии со схемами реакций, представленными в технологических схемах от А до Е. В частности, необходимый 2-(омега-карбэтоксиалкил)циклопент-2-ен-1 -один промежуточный продукт (VIII) может быть получен в соответствии со следующей схемой реакции: СХЕМА A____________________________________________________________________________ ##STR4## ##STR5## ##STR6## ##STR7##__________________________________________________________________________ The novel compounds of the present invention may be readily prepared from 2-carbethoxycyclopentanone in accordance with the reaction schemes set forth in Flowsheets A through E. In particular, the requisite 2-(.omega.-carbethoxyalkyl)cyclopent-2-en-1-one intermediates (VIII) may be prepared in accordance with the following reaction scheme: FLOWSHEET A__________________________________________________________________________ ##STR4## ##STR5## ##STR6## ##STR7##__________________________________________________________________________ где n имеет значение, определенное выше, и X представляет собой йод или бром. В соответствии с этой схемой реакции циклопент-2-ен-1-оны (VIII) получают сначала превращением 2-карбэтоксициклопентанона (I) в его енолят натрия с помощью гидрида натрия в диметоксиэтане, а затем обработкой енолята натрия этил омега-галогеналканоат (II). Таким образом получают соответствующий 2-карбэтокси-2-(омега-карбоксиалкил)циклопентанон (III), который затем гидролизуют и декарбоксилируют с получением 2-(омега-карбоксиалкил)циклопентанона (IV). Эту кислоту затем этерифицируют этанолом, в результате чего получают 2-(омега-карбэтоксиалкил)циклопентанон (V). Реакционные условия для проведения описанной выше последовательности реакций хорошо известны в данной области техники. Превращение циклопентанона (V) в ацетат енола (VI) осуществляют при нагревании с уксусным ангидридом в присутствии п-толуолсульфокислоты. Получение ацетата енола (VI) обычно требует нагревания в течение примерно от восьми до тридцати шести часов. wherein n is as hereinabove defined and X is iodo or bromo. In accordance with this reaction scheme, the cyclopent-2-en-1-ones (VIII) are developed by first converting 2-carbethoxycyclopentanone (I) to the sodium enolate thereof by means of sodium hydride in dimethoxyethane and then treating the sodium enolate with an ethyl .omega.-haloalkanoate (II). There is thus obtained the corresponding 2-carbethoxy-2-(.omega.-carbethoxyalkyl)cyclopentanone (III) which is then hydrolyzed and decarboxylated to afford the 2-(.omega.-carboxyalkyl)cyclopentanone (IV). This acid is then esterified with ethanol whereby the 2-(.omega.-carbethoxyalkyl)cyclopentanone (V) is obtained. The reaction conditions for carrying out the above sequence of reactions are well known in the art. The conversion of the cyclopentanone (V) to the enol acetate (VI) is effected by heating with acetic anhydride in the presence of p-toluene-sulfonic acid. Preparation of the enol acetate (VI) usually requires heating for a period of from about eight to thirty-six hours. В течение этого периода предпочтительно дать отогнуться побочному продукту уксусной кислоты, чтобы довести реакцию до завершения. Бромирование ацетатов енолов (VI) до 2-бромциклопентанонов (VII) предпочтительно проводят в двухфазной системе следующим образом. Раствор брома в хлороформе добавляют к быстро перемешиваемой смеси раствора ацетата енола (VI) в хлороформе и водного раствора акцептора кислоты, такого как карбонат кальция или кальцинированная сода. Это добавление осуществляют при 0-5oC в течение примерно получаса, перемешивание продолжают в течение дополнительного периода времени от примерно получаса до нескольких часов, а затем продукт (VII) выделяют стандартным способом. процедуры. Дегидробромирование 2-бромциклопентанонов (VII) предпочтительно проводят в диметилформамиде со смесью бромида лития и карбоната лития при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно от 30 минут до часа или около того. Образовавшиеся таким образом циклопент-2-ен-1-оны (VIII) также выделяют стандартными методами, хорошо известными в данной области. During this period, it is preferable to allow by-product acetic acid to distill out in order to force the reaction to completion. The bromination of the enol acetates (VI) to the 2-bromocyclopentanones (VII) is preferably carried out in a two phase system as follows. A solution of bromine in chloroform is added to a rapidly stirred mixture of a solution of the enol acetate (VI) in chloroform and an aqueous solution of an acid acceptor such as calcium carbonate or soda ash. This addition is carried out at 0 DEG-5 DEG C. over a period of about half an hour, stirring is continued for an additional period of about half an hour to a few hours, and the product (VII) is then isolated by standard procedures. The dehydrobromination of the 2-bromocyclopentanones (VII) is preferably carried out in dimethylformamide with a mixture of lithium bromide and lithium carbonate at the reflux temperature for a period of about 30 minutes to an hour or so. The so formed cyclopent-2-en-1-ones (VIII) are also isolated by standard procedures well known in the art. Требуемые промежуточные соединения циклопент-2-ен-1-она, в которых боковая цепь имеет заместитель R1 альфа в карбокси- или карбоалкоксигруппе, могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции: СХЕМА B____________________________________________________________________________<tb > ##STR8## ##STR9## ##STR10## ##STR11##____________________________________________________________________________ The required cyclopent-2-en-1-one intermediates wherein the side-chain has a substituent R1 alpha to the carboxy or carboalkoxy function may be prepared in accordance with the following reaction scheme: FLOWSHEET B__________________________________________________________________________ ##STR8## ##STR9## ##STR10## ##STR11##__________________________________________________________________________ где n, R и R1 имеют значения, указанные выше; и X представляет собой хлор, бром или йод. В соответствии с этой схемой реакции 2-(омега-карбэтоксиалкил)циклопент-2-ен-1-оны (IX) превращают в соответствующие 1-алкоксимино-2-(омега-карбэтоксиалкил)-2- циклопентены (X) обработкой алкоксиамином. Заблокировав таким образом кольцевую карбонильную группу, можно осуществить предпочтительное восстановление сложноэфирной группы обработкой бидридом диизобутилалюминия. Полученный спирт (XI) превращают в производное тозилата (XII), которое подвергается замещению при обработке натриевой солью диалкилзамещенного малоната (XIII) с получением дизамещенных производных малоната (XIV). Иногда предпочтительно проводить замещение малоната галогенидным производным (XIIa), которое легко получить из тозилата (XII) путем замещения хлоридом, бромидом или йодидом. Среди замещенных диалкилмалонатов (XIII), которые можно использовать, находятся диэтилэтилмалонат, диэтилфтормалонат и диэтилфенилмалонат. wherein n and R and R1 are as hereinabove defined; and X is chloro, bromo or iodo. In accordance with this reaction scheme, the 2-(.omega.-carbethoxyalkyl)cyclopent-2-en-1-ones (IX) are converted to the corresponding 1-alkoximino-2-(.omega.-carbethoxyalkyl)-2-cyclopentenes (X) by treatment with an alkoxyamine. With the ring carbonyl function thus blocked it is possible to effect a preferential reduction of the ester group by treatment with diisobutylaluminum bydride. The resulting alcohol (XI) is converted to a tosylate derivative (XII), which undergoes displacement on treatment with the sodium salt of a dialkyl substituted malonate (XIII) to provide the disubstituted malonate derivatives (XIV). Sometimes it is preferable to conduct the malonate displacement on a halide derivative (XIIa), which is readily preparable from the tosylate (XII) by displacement with chloride, bromide or iodide. Among the substituted dialkyl malonates (XIII) which can be utilized are diethyl ethylmalonate, diethyl fluoromalonate and diethyl phenylmalonate. Гидролиз и декарбоксилирование, а также сопутствующее отщепление алкоксиминоблокирующей группы дает желаемые 2-(омега-карбокси-альфа-замещенные алкил)циклопент-2-ен-1-оны (XV), которые легко превращаются в соответствующий сложный эфир (XVI) по обычной методике Фишера или через хлорангидрид. Гидролиз без декарбоксилирования и сопутствующего отщепления блокирующей алкоксиминогруппы дает промежуточные соединения 1-алкоксимино-2-( омега-дикарбокси-α-замещенный низший алкил)-2-циклопентены (XVII). Эти дикарбоновые кислоты можно декарбоксилировать до соответствующей алкоксиминомонокарбоновой кислоты; гидролиз алкоксима затем дает (XV). Hydrolysis and decarboxylation as well as concomittant cleavage of the alkoximino blocking group provides the desired 2-(.omega.-carboxy-.alpha.-substituted alkyl)cyclopent-2-en-1-ones (XV), which are readily converted to the corresponding ester (XVI) by the usual Fisher procedure or via the acid chloride. Hydrolysis without decarboxylation and concomittant cleavage of the alkoximino blocking group provides the intermediate 1-alkoximino-2-(.omega.-dicarboxy-.alpha.-substituted-lower alkyl)-2-cyclopentenes (XVII). These dicarboxylic acids can be decarboxylated to the corresponding alkoximino monocarboxylic acid; alkoxime hydrolysis then provides (XV). Необходимые 2-(омега-карбоалкокси-3-окса-алкил)циклопент-2-ен-1-оны (XXIII) и 2-(омега-карбоалкокси-3-тиа-алкил)циклопент-2-ен -1-оны (XXVII) могут быть получены в соответствии с реакционной схемой технологической схемы C, где n и R имеют значения, указанные выше. #STR13## ##STR14## ##STR15## ##STR16##____________________________________________________________________________ The requisite 2-(.omega.-carboalkoxy-3-oxa-alkyl)cyclopent-2-en-1-ones (XXIII) and 2-(.omega.-carboalkoxy-3-thia-alkyl)cyclopent-2-en-1-ones (XXVII) may be prepared in accordance with the reaction scheme of Flowsheet C, wherein n and R are as hereinbefore defined. FLOWSHEET C__________________________________________________________________________ ##STR12## ##STR13## ##STR14## ##STR15## ##STR16##__________________________________________________________________________ В соответствии со схемой реакции, показанной на технологической схеме С, для получения окса-производного (XXIII) соответствующий 2-(омега-карбэтоксиалкил)циклопент-2-ен-1-он (XVIII) превращают в соответствующий алкоксим (XIX), сложноэфирную функцию которого затем предпочтительно восстанавливают гидридом диизобутилалюминия с получением алкоксимового спирта (XX). Спирт (XX) превращается при обработке н-бутиллитием в алкоголят лития, который затем подвергается O-алкилированию путем взаимодействия с алкилбромацетатом с получением (XXI). Гидролиз ацетоно-водной соляной кислотой дает деблокированную кетокислоту (XXII), которую затем повторно этерифицируют алканолом в присутствии п-толуолсульфокислоты с получением требуемого 2-( омега-карбоалкокси-3-окса -алкил)циклопент-2-ен-1-он (XXIII). 0-Алкилирование также может быть осуществлено обработкой литийалкоголята (XX) натриевой солью или солью другого металла хлоруксусной кислоты, и в этом случае получают свободную карбоновую кислоту, соответствующую сложному эфиру (XXI). In accordance with the reaction scheme shown in Flowsheet C, for the preparation of the oxa derivative (XXIII), an appropriate 2-(.omega.-carbethoxyalkyl)cyclopent-2-en-1-one (XVIII) is converted to the corresponding alkoxime (XIX), the ester function of which is then preferentially reduced with diisobutylaluminum hydride to afford the alkoxime alcohol (XX). The alcohol (XX) is converted on treatment with n-butyl lithium to the lithio alcoholate, which then is 0-alkylated by reaction with an alkyl bromoacetate to provide (XXI). Hydrolysis with acetone-aqueous hydrochloric acid furnishes the deblocked keto-acid (XXII), which is then re-esterfied with an alkanol in the presence of p-toluenesulfonic acid to give the required 2-(.omega.-carboalkoxy-3-oxa-alkyl)cyclopent-2-en-1-one (XXIII). 0-Alkylation can also be accomplished by treatment of the lithio alcoholate of (XX) with the sodium or other metal salt of chloroacetic acid, in which case the free carboxylix acid corresponding to ester (XXI) is obtained. Гидролиз (XXI) дает кетокислоту (XXII). Hydrolysis as for (XXI) provides the keto acid (XXII). Получение производных тиа (XXVII) происходит из промежуточного спирта (XX), который после превращения в промежуточный тозилат (XXIV) и реакции с натриевой солью алкилмеркаптоацетата дает промежуточное соединение (XXV). Деблокирование XXV ацетоно-водной соляной кислотой дает кетокислоту (XXVI), которая при повторной этерификации алканолом дает требуемый 2-( омега-карбоалкокси-3-тиа-алкил)циклопент-2-ен- 1-е (XXVII). The preparation of the thia derivatives (XXVII), proceeds from the intermediate alcohol (XX), which after conversion to the tosylate intermediate (XXIV) and reaction with the sodium salt of an alkyl mercaptoacetate furnishes intermediate (XXV). Deblocking of XXV with acetone-aqueous hydrochloric acid provides the keto-acid (XXVI), which on re-esterification with an alkanol gives the required 2-(.omega.-carboalkoxy-3-thia-alkyl)cyclopent-2-en-1-ones (XXVII). С помощью процедуры, описанной ниже в блок-схеме D (где n и R имеют значения, указанные выше), также можно омологировать исходную боковую цепь по одному или двум атомам углерода. Таким образом, 1-алкоксимино-2-(омега-гидроксиалкил)циклопентен (XXVIII), полученный, как описано выше (соединение XX в технологической схеме C и соединение XI в технологической схеме B), превращается в мезилат (XXIX), который при обработке цианид-ион подвергается замещению мезилокси-функции с образованием нитрила (XXX), щелочной гидролиз СХЕМА D____________________________________________________________________________ ##STR17## ##STR18## ##STR19# # ##STR20##__________________________________________________________________________ By the procedure outlined in Flowsheet D below (wherein n and R are as hereinabove defined), it is also possible to homologate the original side chain by one or two carbon atoms. Thus, the 1-alkoximino-2-(.omega.-hydroxyalkyl)cyclopentene (XXVIII) prepared as described above (compound XX in Flowsheet C and compound XI in Flowsheet B) is converted to the mesylate (XXIX), which on treatment with cyanide ion undergoes displacement of the mesyloxy function to give nitrile (XXX), alkaline hydrolysis of FLOWSHEET D__________________________________________________________________________ ##STR17## ##STR18## ##STR19## ##STR20##__________________________________________________________________________ что дает кислоту (XXXI). Затем алкоксиминогруппу отщепляют кислотой, а функциональную группу карбоновой кислоты этерифицируют с получением циклопентенона (XXXII), несущего боковую цепь, гомологированную одним атомом углерода по отношению к циклопентенону (XVIII) технологической схемы C. which provides acid (XXXI). The alkoximino group is then cleaved with acid and the carboxylic acid function is esterified to provide cyclopentenone (XXXII) bearing a side chain homologated by one carbon atom relative to cyclopentenone (XVIII) of Flowsheet C. Двухуглеродная гомологизация до (XXXVI) достигается посредством реакции мезилата (XXIX) с диалкилмалонатом натрия с получением (XXXIII), который гидролизуется до замещенной малоновой кислоты (XXXIV) и декарбоксилируется до (XXXV). Отщепление алкоксиминогруппы с последующей этерификацией дает желаемое соединение (XXXVI). Two carbon homologation to (XXXVI) is achieved via reaction of mesylate (XXIX) with a dialkyl sodio malonate to give (XXXIII), which is hydrolyzed to the substituted malonic acid (XXXIV) and decarboxylated to (XXXV). Cleavage of the alkoximino function followed by esterification provides the desired (XXXVI). Монозамещенный малонат (XXXIII) технологической схемы D также можно использовать для получения некоторых соединений по настоящему изобретению, в которых карбоалкоксигруппа имеет α-заместитель. Так, малонат (XXXIII) превращают в натриевую соль обработкой гидридом натрия, алкоксидом натрия и т.п. Реакция соли с низшими алкилирующими агентами, галогенидами дифенилиодония или перхлорилфторидом приводит к введению групп низшего алкила, фенила или фтора соответственно с получением соединения (XIV) схемы B, где R1 представляет собой низший алкил, фенил или фтор. . The mono-substituted malonate (XXXIII) of Flowsheet D also can be utilized for the preparation of certain of the compounds of this invention wherein the carboalkoxy group has an .alpha.-substituent. Thus, malonate (XXXIII) is converted to a sodio salt by treatment with sodium hydride, sodium alkoxide, or the like. Reaction of the salt with lower alkylating agents, diphenyliodonium halides, or perchloryl fluoride results in the introduction of lower alkyl, phenyl, or fluoro groups, respectively, to give compound (XIV) of Flowsheet B wherein R1 is lower alkyl, phenyl, or fluoro. Доступен альтернативный вариант получения ключевого алкоксима 2-(омега-гидроксиалкил)циклопент-2-ен-1-она (XLVI) (XI, XX и XXVIII на схемах B, C и D соответственно) согласно к последовательности следующей технологической схемы E, где n, R и X имеют значения, указанные выше. По существу, это метод технологической схемы А, за исключением того, что 2-карбэтоксициклопентанон (XXXVII) алкилируют 1-галоген- омега-ацилоксиалканом (XXXVIII) с получением (XXXIX). За этой стадией следует декарбалкоксилирование, образование енолового алканоата, бромирование и дегидробромирование с получением 2-(омега-алканоилоксиалкил)циклопент-2-ен-1-она (XLIV), который затем превращают в алкоксим (XLV). Де-0-ацилирование (XLV) дает свободный спирт (XLVI). СХЕМА E____________________________________________________________________________ ##STR21## ##STR22## ##STR23## ##STR24##__________________________________________________________________________ An alternate preparation of the key 2-(.omega.-hydroxyalkyl)-cyclopent-2-en-1-one alkoxime (XLVI) (XI, XX, and XXVIII in Flowsheets B, C, and D, respectively) is available according to the sequence of the following Flowsheet E, wherein n, R and X are as hereinabove defined. This is essentially the method of Flowsheet A except that 2-carbethoxycyclopentanone (XXXVII) is alkylated with a 1-halo-.omega.-acyloxyalkane (XXXVIII) to give (XXXIX). This step is followed by decarbalkoxylation, enol alkanoate formation, bromination and dehydrobromination to provide the 2-(.omega.-alkanoyloxyalkyl)cyclopent-2-en-1-one (XLIV), which is then converted to the alkoxime (XLV). De-0-acylation of (XLV) provides the free alcohol (XLVI). FLOWSHEET E__________________________________________________________________________ ##STR21## ##STR22## ##STR23## ##STR24##__________________________________________________________________________ Конъюгированное 1,4-присоединение аланатной соли (XLVIII) к 2-замещенному циклопент-2-ен-1-ону (XLVII), полученному гидролизом соответствующих 1-алкоксиминопроизводных по настоящему изобретению, обеспечивает 9 производные -оксо-13-транс-простееновой кислоты (XLIX и L), как указано в следующей технологической схеме F: СХЕМА F____________________________________________________________________________ ##STR25## ##STR26##< тб>__________________________________________________________________________ The conjugate 1,4-addition of an alanate salt (XLVIII) to a 2-substituted cyclopent-2-en-1-one (XLVII), obtained by hydrolysis of the corresponding 1-alkoximino derivatives of the present invention, provides the 9-oxo-13-trans-prostenoic acid derivatives (XLIX and L) as set forth in the following Flowsheet F: FLOWSHEET F__________________________________________________________________________ ##STR25## ##STR26##__________________________________________________________________________ где Z представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из --(CH2)n-, -(CH2)n-O--CH2-, -(CH2)n-S-CH2-, где n и R1 определены выше; R' представляет собой низшую алкильную группу, предпочтительно метил или н-бутил; и R2 представляет собой алкильную группу с прямой цепью, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, алкильную группу с прямой цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и имеющую одну разветвленную метильную группу, алкенильную группу с прямой цепью, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, или омега-хлоралкильную группу с прямой цепью, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Соединения (XLIX) легко получают конъюгированным 1,4-присоединением аланатной соли (XLVIII) к 2-замещенному циклопент-2-ен-1-ону (XLVII). Выходы этой операции обычно высоки, и обычно получают чистый продукт, не содержащий примесей продукта 1,2-присоединения. Кроме того, перенос алкеновой группы осуществляется с сохранением транс-конфигурации атомов водорода, присоединенных к двойной связи, и при карбобетокси-функции соединения (XLVII) реакции не наблюдается. wherein Z is a divalent radical selected from the group consisting of --(CH2)n -, -(CH2)n -O--CH2 -, -(CH2)n --S-CH2 -, ##STR27## wherein n and R1 are as hereinbefore defined; R' is a lower alkyl group, preferably methyl or n-butyl; and R2 is a straight chain alkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, a straight chain alkyl group having from 2 to 6 carbon atoms and having one branched methyl group, a straight chain alkenyl group having from 4 to 6 carbon atoms, or a straight chain .omega.-chloroalkyl group having from 3 to 6 carbon atoms. The compounds (XLIX) are readily prepared by the conjugate 1,4-addition of an alanate salt (XLVIII) to a 2 substituted cyclopent-2-en-1-one (XLVII). The yields of this operation are usually high and a clean product, uncontaminated with 1,2-addition product, is usually obtained. Furthermore, the transfer of the alkene group is effected with retention of the trans--configuration of the hydrogen atoms attached to the double bond, and no reaction is noted at the carbethoxy function of (XLVII). Еще одним примечательным аспектом этой реакции является то, что она не требует катализатора. Аланатные соли (XLVIII) удобно получать реакцией соответствующего 1-алкина (R2-C.tbd. СН) с гидридом диизобутилалюминия с последующей реакцией с производным низшего алкиллития, предпочтительно метиллитием или н-бутиллитием. Подходящими 1-алкинами, которые могут быть использованы таким образом, являются, например, 1-пентин, 1-гексин, 1-децин, 1-гендецин, 1-додецин, 3-метил-1-бутин, 1-гептин, 1-окстин, 1-нонин, 5-метил-1-гексин, 7-метил-1-октин, 7-метил-1-нонин, 3-метил-1-октин, 4-метил-1-октин, окт-5-ен- 1-ин, гепт-5-ен-1-ин, гекс-4-ен-1-ин, 5-хлор-1-пентин, 6-хлор-1-гексин, 7-хлор-1-гептин, 8- хлор-1-октин и др. Реакция 1-алкина с гидридом диизобутилалюминия обеспечивает чистое транс-двойную связь и предпочтительно проводится в инертном растворителе, таком как бензол, толуол и т.п., при температуре в диапазоне 40-60°С в течение нескольких циклов. часы. Растворитель удаляют в вакууме, и последующую реакцию с метил- или н-бутиллитием предпочтительно проводят в растворителе эфирного типа, таком как диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п. Another noteworthy aspect of this reaction is that it does not require a catalyst. The alanate salts (XLVIII) are conveniently prepared by the reaction of an appropriate 1-alkyne (R2 -C.tbd. CH) with diisobutylaluminum hydride, followed by reaction with a lower alkyl lithium derivative, preferably methyl lithium or n-butyl lithium. Suitable 1-alkynes which may be thus employed are, for example, 1-pentyne, 1-hexyne, 1-decyne, 1-hendecyne, 1-dodecyne, 3-methyl-1-butyne, 1-heptyne, 1-oxtyne, 1-nonyne, 5-methyl-1-hexyne, 7-methyl-1-octyne, 7-methyl-1-nonyne, 3-methyl-1-octyne, 4-methyl-1-octyne, oct-5-en-1-yne, hept-5-en-1-yne, hex-4-en-1-yne, 5-chloro-1-pentyne, 6-chloro-1-hexyne, 7-chloro-1-heptyne, 8-chloro-1-octyne, etc. The reaction of the 1-alkyne with diisobutylaluminum hydride cleanly provides the trans-double bond and is preferably carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, and the like at temperatures in the range of 40 DEG-60 DEG C. for several hours. The solvent is removed in vacuo and the subsequent reaction with methyl or n-butyl lithium is preferably carried out in an ether-type solvent such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahyrofuran, and the like. Эта реакция протекает быстро и ее предпочтительно проводят при 0-10oC с охлаждением. Конъюгированное 1,4-присоединение полученной аланатной соли (XLVIII) к циклопент-2-ен-1-ону (XLVII) предпочтительно проводят при температуре окружающей среды в течение периода от 12 до 24 часов. Эту реакцию также лучше всего проводить в растворителе эфирного типа, таком как диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п. Затем промежуточный аланат-енолятный аддукт гидролизуют in situ разбавленной соляной кислотой при охлаждении, и продукты (XLIX) выделяют обычным способом, хорошо известным в данной области. Превращение сложных эфиров (XLIX) в кислоты (L) легко осуществляется с помощью процедур мягкого омыления, например, в 0,5 н. водно-метанольном растворе КОН при комнатной температуре в течение 20-48 часов. This reaction is rapid and is preferably carried out at 0 DEG-10 DEG C. with cooling. The conjugate 1,4-addition of the resulting alanate salt (XLVIII) to the cyclopent-2-en-1-one (XLVII) is preferably carried out at ambient temperatures for a period of 12 to 24 hours. This reaction is also best carried out in an ether-type solvent such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, and the like. The intermediate alanate-enolate adduct is then hydrolyzed in situ with dilute hydrochloric acid with cooling, and the products (XLIX) are isolated in the usual manner well known in the art. The conversion of the esters (XLIX) to the acids (L) is readily accomplished by mild saponification procedures such as in 0.5N aqueous-methanolic KOH at room temperature for 20-48 hours. Другие производные 9-оксо-13-транс-простееновой кислоты можно получить, как показано на следующих технологических схемах, где p представляет собой целое число от 2 до 4 включительно; q представляет собой целое число от 3 до 6 включительно; R3 представляет собой низшую алкильную группу, содержащую до 3 атомов углерода; R4 представляет собой водород или низший алкил; R5 представляет собой водород или низший алкил; и R4 и R5, взятые вместе с N (азот), представляют собой пирролидино, морфолино или пиперидино. ## ##STR31## ##STR32## ##STR33## ##STR34## ##STR35##____________________________________________________________________________ Other 9-oxo-13-trans-prostenoic acid derivatives maybe prepared as illustrated by the following flowsheets wherein p is an integer from 2 to 4, inclusive; q is an integer from 3 to 6, inclusive; R3 is a lower alkyl group having up to 3 carbon atoms; R4 is hydrogen or lower alkyl; R5 is hydrogen or lower alkyl; and R4 and R5 taken together with the N(nitrogen) is pyrrolidino, morpholino or piperidino. FLOWSHEET G__________________________________________________________________________ ##STR28## ##STR29## ##STR30## ##STR31## ##STR32## ##STR33## ##STR34## ##STR35##__________________________________________________________________________ В технологической схеме G обработка хлорпроизводного (LI) йодидом натрия дает йодпроизводное (LII), которое при обработке натриевой солью алкилмеркаптана дает тиапроизводное (LIII), омыление которого дает (LVI). Окисление серы (LIII) эквивалентом метапериодата натрия дает сульфоксидный эфир (LIV), который при омылении дает соответствующую кислоту (LV). In Flowsheet G, treatment of the chloro derivative (LI) with sodium iodide provides the iodo derivative (LII), which on treatment with the sodium salt of an alkyl mercaptan furnishes the thia derivative (LIII), saponification of which give (LVI). Sulfur-oxidation of (LIII) with an equivalent of sodium metaperiodate affords the sulfoxide ester (LIV), which on saponification gives the corresponding acid (LV). Когда производное йода (LII) обрабатывается диэтилмалонатом натрия, образуется триэфир (LVII), который при омылении дает соответствующую трикислоту, нагревание которой в ксилоле с обратным холодильником вызывает декарбоксилирование замещенной малоновой кислоты с образованием двухосновной кислоты (LVIII). When the iodo derivative (LII) is treated with diethy sodio malonate the triester (LVII) results, which on saponification provides the corresponding triacid, heating of which in refluxing xylene causes decarboxylation of the substituted malonic acid to give the diacid (LVIII). Для некоторых реакций замещения предпочтительнее защитить кольцевую кетоновую функцию в (LII). Этого можно достичь путем превращения в производные этиленкеталя (LIX). Обработка (LIX) пирролидином дает пирролидиновое производное (LX), кислотный гидролиз блокирующей группы кеталя дает кетоаминокислоту (LXI). Обработка йодкеталя (LIX) алкоксидом металла дает смесь окса-производного (LXII) и диена (LXIII), разделяемую хроматографией. Гидролиз кеталя ацетоном и п-толуолсульфоновой кислотой этих двух сложных эфиров кеталя дает соответствующие кетоэфиры (LXIV) и (LXVI) соответственно, омыление которых дает кетокислоты (LXV) и (LXVII) соответственно. For some displacement reactions it is preferable to protect the ring ketone function in (LII). This can be accomplished by conversion to the ethylene ketal derivatives (LIX). Treatment of (LIX) with pyrrolidine gives the pyrrolidino derivative (LX), acid hydrolysis of the ketal blocking group then gives the keto-aminoacid (LXI). Treatment of iodo ketal (LIX) with a metal alkoxide provides a mixture of the oxa derivative (LXII) and the diene (LXIII), separable by chromatography. Ketal hydrolysis with acetone and p-toluenesulfonic acid of these two ketal esters gives the corresponding keto ester (LXIV) and (LXVI) respectively, saponification of which furnishes the keto acids (LXV) and (LXVII), respectively. Дополнительные превращения проиллюстрированы на технологической схеме H, где q и Z имеют значения, определенные выше, R" представляет собой водород или низший алкил, R"" представляет собой низший алкил, а R" и R"" вместе с N (азот) представляет собой пирролидино, пиперидино или морфолино. СХЕМА H____________________________________________________________________________ ##STR36## ##STR37## ##STR38## ##STR39## ## STR40## В соответствии со технологической схемой H обработка хлоркетона (LXVIII)иодидом натрия в кипящем ацетоне дает йодкетоэфир(LXX), мягкое омыление которого дает соответствующую кислоту (LXIX). Обработка эфира йодкетона тиомочевиной с последующей обработкой промежуточной соли тиурония эквивалентом щелочи дает меркаптокетоэфир (LXXI), который при омылении дает соответствующую кислоту (LXXII). Другие превращения предпочтительно проводят после блокирования кольцевой кето-функции в виде этиленкеталя, таким образом, получают соединение (LXXII). Additional transformations are illustrated in Flowsheet H, wherein q and Z are as hereinabove defined, R" is hydrogen or lower alkyl, R'" is lower alkyl, and R" and R'" taken together with the N(itrogen) is pyrrolidino, piperidino or morpholino. FLOWSHEET H__________________________________________________________________________ ##STR36## ##STR37## ##STR38## ##STR39## ##STR40## In accordance with Flowsheet H, treatment of the chloroketone (LXVIII)with sodium iodide in refluxing acetone produces the iodoketo ester(LXX), mild saponification of which provides the corresponding acid(LXIX). Treatment of the iodoketone ester with thiourea, followed bytreatment of the intermediate thiuronium salt with an equivalent ofalkali affords the mercapto ketoester (LXXI), which on saponificationgives the corresponding acid (LXXII). Other transformations arepreferably carried out after blocking the ring keto function as anethylene ketal, thus the preparation of compound (LXXII). Реакция кеталя (LXXII) с фталимидом калия в диметилформамиде (предпочтительно при температуре около 70oC в течение примерно двух часов) дает фталимидокеталь (LXXIV). Деблокирование (LXXIV) до аминокетокислоты (LXXVI) осуществляют путем первой обработки гидроксидом калия в водном метаноле с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение примерно восемнадцати часов с водным раствором хлористоводородной кислоты. Замещенные аминогруппы могут быть введены путем обработки йодкеталя (LXXII) различными аминами. Reaction ofketal (LXXII) with potassium phthalimide in dimethylformamide (preferablyat about 70 DEG C. for about two hours) furnishes the phthalimidoketal (LXXIV). Deblocking of (LXXIV) to the amino ketoacid (LXXVI) isaccomplished by first treating with potassium hydroxide in aqueousmethanol followed by heating at reflux for about eighteen hours withaqueous hydrochloric acid. Substituted amino groups can be introduced bytreating iodo ketal (LXXII) with various amines с получением (LXXV) с последующим гидролизом сложных эфиров и кеталей до аминокетокислот (LXXVII). to give (LXXV) followed by ester and ketal hydrolysis to the amino ketoacids (LXXVII). Дополнительные превращения проиллюстрированы в блок-схеме J, где р и R2 имеют значения, определенные выше. Синтез этих соединений, представляющих одновременно Z как ##STR42##, может быть осуществлен путем превращения (LXXX) или (LXXXI), где R2 содержит омега-хлоралкильную группу, способом, описанным выше в технологических схемах G и H. . Additional transformations are illustrated in Flowsheet J, wherein p and R2 are as defined hereinbefore. The synthesis of those compounds embodying at the same time Z as ##STR42## can be accomplished by transformations of (LXXX) or (LXXXI) wherein R2 contains an .omega.-chloroalkyl group in the manner described above in Flowsheets G and H. На следующей схеме J кольцевая карбонильная функция 2-(карбэтоксиметил)циклопентанона (LXXVIII) блокируется путем превращения в кеталь (LXXIX). Затем сложноэфирную функцию в (LXXIX) восстанавливают до альдегида обработкой гидридом диизобутилалюминия. Эту реакцию предпочтительно проводят путем добавления одного молекулярного эквивалента этого реагента к раствору сложного эфира (LXXIX) в гексане или другом углеводородном растворителе, охлажденному до -78 o C. Примерно через 2,5 часа при этой температуре всю реакционную смесь выливают. быстро в водный избыток минеральной кислоты, и продукт альдегид (LXXXI) получают при немедленной обработке обычным способом. Альдегид (LXXXI) затем превращают в (LXXX) добавлением (LXXXI) к илиду, полученному из бромида ( -карбоксиалкил)трифенилфосфония и двух молекулярных эквивалентов гидрида натрия в безводном диметилсульфоксиде. Использование диметилсульфоксида в качестве растворителя для этой реакции приводит к преимущественному образованию целевой цис-двойной связи в продукте (LXXX). In Flowsheet J, which follows, the ring carbonyl function of the 2-(carbethoxymethyl)cyclopentanone (LXXVIII) is blocked by conversion to the ketal (LXXIX). The ester function in (LXXIX) is then reduced to an aldehyde by treatment with diisobutylaluminum hydride. This reaction is preferably carried out by addition of one molecular equivalent of this reagent to a solution of ester (LXXIX) in hexane or other hydrocarbon solvent, cooled to -78 DEG C. After about 2.5 hours at this temperature the entire reaction mixture is poured quickly into aqueous excess mineral acid, and the product aldehyde (LXXXI) is obtained upon immediate work-up in the usual way. The aldehyde (LXXXI) is then converted to (LXXX) by addition of (LXXXI) to the ylid prepared from (.omega.-carboxyalkyl)triphenyl phosphonium bromide and two molecular equivalents of sodium hydride in anhydrous dimethylsulfoxide. The use of dimethylsulfoxide as a solvent for this reaction leads to the predominant formation of the desired cis double bond in product (LXXX). Блокирующая кеталь группа в (LXXX) затем отщепляется обработкой ацетоном и п-толуолсульфокислотой с образованием кетокислоты. ##STR45##__________________________________________________________________________ The ketal blocking group in (LXXX) is then cleaved by treatment with acetone and p-toluenesulfonic acid producing the keto acid. FLOWSHEET J__________________________________________________________________________ ##STR43## ##STR44## ##STR45##__________________________________________________________________________ Различные 9-гидроксипроизводные получают восстановлением соответствующего 9-кетоэфира или последующими превращениями продукта восстановления типа, указанного в технологических схемах G и H. Омыление эфира дает соответствующие 9-гидроксикислоты. Восстановление предпочтительно проводят обычным способом с боргидридом натрия в этаноле в качестве растворителя. Простановые кислоты могут быть превращены в соответствующие сложные эфиры сначала обработкой тионилхлоридом, а затем взаимодействием полученного хлорангидрида с соответствующим спиртом в присутствии акцептора кислоты, например диэтиламина. Затем новый сложный эфир может подвергаться превращениям, показанным на схемах G и H. The various 9-hydroxy derivatives are prepared by reduction of the corresponding 9-keto ester or by subsequent transformations of the reduction product of the type recorded in Flowsheets G and H. Saponification of the ester provides the corresponding 9-hydroxy acids. The reduction is preferably carried out in the usual manner with sodium borohydride in ethanol as a solvent. The prostanoic acids are convertable to the corresponding ester by first treating with thionyl chloride and then reacting the resulting acid chloride with an appropriate alcohol in the presence of an acid acceptor, e.g., diethylamine. The new ester can then undergo the transformations illustrated in Flowsheets G and H. Все простагландиноподобные соединения могут быть выделены и очищены обычными методами. Выделение можно осуществить, например, разбавлением реакционной смеси водой, экстракцией не смешивающимся с водой растворителем, таким как метиленхлорид, этилацетат, бензол, циклогексан, эфир, толуол и т.п., хроматографией, адсорбцией на ионном обмене. смолы, дистилляция или их комбинация. Очистку соединений можно осуществить способами, известными в данной области техники для очистки простагландинов и липидов, жирных кислот и жирных эфиров. Например, распределительная хроматография с обращенной фазой, противоточное распределение, адсорбционная хроматография на промытом кислотой флоризиле (синтетический силикат магния) и промытом кислотой силикагеле, препаративная хроматография на бумаге, препаративная тонкослойная хроматография, хроматография на катионообменных смолах, содержащих серебро, и их комбинации. эффективно используется для очистки простагландиноподобных соединений. All of the prostaglandin-like compounds can be isolated and purified by conventional methods. Isolation can be accomplished, for example, by dilution of the reaction mixture with water, extraction with a water-immiscible solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, benzene, cyclohexane, ether, toluene and the like, chromatography, adsorption on ion-exchange resins, distillation, or a combination of these. Purification of the compounds can be accomplished by means known in the art for the purification of prostaglandins and lipids, fatty acids, and fatty esters. For example, reverse phase partition chromatography, countercurrent distribution, adsorption chromatography on acid washed Florisil (synthetic magnesium silicate) and acid washed silica gel, preparative paper chromatography, preparative thin layer chromatography, chromatography over silver loaded cation exchange resins, and combinations thereof can be used effectively to purify the prostaglandin-like compounds. Рацемические простагландиноподобные соединения могут быть разделены на их оптически активные компоненты рядом способов разделения, хорошо известных в данной области. Например, соединения L, LV, LVI, LVIII, LXI, LXV, LXVII, LXIX, LXXIII, LXXVI, LXXVII и LXXXII могут быть получены в виде свободных кислот. Эти кислоты можно обработать оптически активным основанием, таким как цинхонин, хинин, бруцин, d- или 1-α-фенилэтиламин и т.п., с получением диастереоизомерных солей, которые можно разделить кристаллизацией. В качестве альтернативы кислота может быть этерифицирована оптически активным спиртом, например, d- или 1-ментолом, 3-ацетатом эстрадиола и т. д., а затем диастереоизомерные эфиры разделены. The racemic prostaglandin-like compounds can be resolved into their optically active components by a number of methods of resolution well known in the art. For example, compounds L, LV, LVI, LVIII, LXI, LXV, LXVII, LXIX, LXXIII, LXXVI, LXXVII and LXXXII can all be obtained as free acids. These acids can be treated with an optically active base such as cinchonine, quinine, brucine, d- or 1-.alpha.-phenylethylamine and the like to produce diastereoisomeric salts which can be separated by crystallization. Alternatively, the acid may be esterified with an optically active alcohol, e.g., d- or 1-menthol, estradiol 3-acetate, etc., and the diastereoisomeric esters then resolved. Разделение рацемических простагландиноподобных соединений также может быть осуществлено с помощью обращенно-фазовой и абсорбционной хроматографии на оптически активном носителе и адсорбенте, а также путем селективного преобразования одного изомера биологически активной системой, преобразующей простагландин. Такие трансформации могут быть осуществлены путем инкубации или перфузии с использованием методов, хорошо известных в данной области, с последующим выделением и восстановлением изомера, устойчивого к применяемой метаболической трансформации. Подобные простагландину соединения можно получить в виде желтых масел, имеющих характерные спектры поглощения. Они относительно растворимы в обычных органических растворителях, таких как этанол, этилацетат, диметилформамид и т.п. Resolution of the racemic prostaglandin-like compounds can also be accomplished by reverse phase a