174493

УДК 616.43-053.2 ББК 54.15

57.3

Г50

Г50 Гиперпролактинемия у детей. Учебно-методическое пособие. / Е. В. Плотникова, Ю. Л. Скородок, И. И. Нагорная, Л. В. Дитковская, Н. В. Казаченко. – СПб.: СПбГПМУ, 2019. – 16 с.

ISBN 978-5-907184-28-2

В учебно-методическом пособии изложены современные аспекты классификации, клинических проявлений, методов диагностики, лечения гиперпролактинемии. Пособие предназначено для детских эндокринологов, гинекологов, урологов и андрологов, педиатров, студентов медицинских вузов. Авторы будут благодарны за высказанные замечания и пожелания и учтут их при переиздании.

Сведения об авторах

Плотникова Елена Валерьевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, фтизиопульмонологии и эндокринологии ФП и ДПО СПбГПМУ Скородок Юлия Леонидовна – кандидат медицинских наук, доцент той же

кафедры Нагорная Ирена Игоревна – кандидат медицинских наук, доцент той же ка-

федры Дитковская Лилия Викторовна – кандидат медицинских наук, доцент той же

кафедры Казаченко Наталия Васильевна – кандидат медицинских наук, врач ДГБ №19

им. К. А. Раухфуса

УДК 616.43-053.2 ББК 54.15

57.3

2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАВ – биологически активное вещество ВИП – вазоактивный интестинальный пептид ЖКТ – желудочно-кишечный тракт КТ – компьютерная томография ЛГ – лютеинизирующий гормон

МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭН I – синдром множественной эндокринной неоплазии I типа ПРЛ – пролактин ПРП – пролактин-рилизингпептид

РИА – радиоиммунологический анализ СИАГ – семейные изолированные аденомы гипофиза

ТИДА – туберо-инфундибулярные дофаминергические нейроны ХБП – хроническая болезнь почек ЦНС – центральная нервная система

DEXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

3

Глава 1.

ФИЗИОЛОГИЯ СЕКРЕЦИИ ПРОЛАКТИНА

Пролактин (ПРЛ) (другие названия: лактотропный гормон, лютеотропный гормон) – одноцепочечный полипептид, состоящий из 199 аминокислотных остатков и имеющий три дисульфидных мостика. По строению молекула ПРЛ сходна с гормоном роста и плацентарным лактогеном.

Основным местом синтеза ПРЛ являются лактотрофы, которые локализованы преимущественно в заднебоковых отделах передней доли гипофиза. В норме на долю лактотрофов приходится 10–25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Кроме того, в гипофизе существуют клетки, способные синтезировать и гормон роста, и пролактин – соматомаммотрофы. Также в синтезе ПРЛ участвуют другие ткани, например, плацента, миометрий, молочная железа, центральная нервная система, тимус, селезенка, лимфоциты, предстательная железа. Значение внегипофизарной секреции пролактина окончательно не установлено. Считается, что она может служить главным образам тканеспецифическим паракринным и аутокринным целям. Ген, кодирующий синтез гормона (PRL) картирован на 6 хромосоме (6p22.3). Экспрессию гена пролактина стимулирует специфический для гипофиза транскрипционный фактор POU1F1 (Pit1) (3р11.2). Первоначально синтезируется молекулапредшественник – препролактин, состоящий из 227 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу около 30 кДа.

ПРЛ секретируется импульсно с промежутками около 95 минут. Амплитуда импульсов выше во время сна, максимальная концентрация ПРЛ в крови достигается через 60–90 мин после засыпания независимо от фазы сна. После пробуждения концентрация пролактина в плазме резко уменьшается, достигает наименьших значений в поздние утренние часы и имеет тенденцию увеличиваться после полудня. Однако эти колебания в нестрессовых состояниях всегда находятся в пределах нормального диапазона. Генератор циркадианного ритма секреции ПРЛ расположен в супрахиазмальных ядрах гтпоталамуса. По данным отдельных авторов, у женщин секреция ПРЛ зависит от фаз менструального цикла: его концентрация выше в позднюю фолликулиновую и лютеиновую фазы.

В крови циркулируют 3 изоформы ПРЛ. Основная, мономерная форма с молекулярной массой 23 кДа составляет 85% общего содержания ПРЛ; димерная форма с молекулярной массой 48–56 кДа (big-пролактин) – 10–15% и полимерная форма с молекулярной массой 150 кДа (big-big-пролактин или макропролактин) присутствует в небольшом вариабельном количестве. ПРЛ обнаруживают не только в крови, но и в цереброспинальной, фолликулярной жидкости, эякуляте, причем концентрация гормона в биологических жидкостях обычно выше, чем в крови.

Рецепторы пролактина обнаружены в молочных железах, сердце, лёгких, тимусе, печени, селезенке, поджелудочной железе, почках, коре надпочечников, матке, яичниках, яичках, предстательной железе, мышцах скелета, коже, а также в некоторых отделах центральной нервной системы. Ген, кодирующий синтез рецептора пролактина (PRLR) локализован на 5p13.2. Среди многочисленных

4

функций ПРЛ наиболее изучены регуляция лактации и репродуктивной системы. У женщин физиологические концентрации ПРЛ способствуют усилению биосинтеза прогестерона и торможению его деградации, однако высокие дозы вызывают парадоксальный эффект, подавляя синтез прогестерона и эстрогенов, снижают частоту и амплитуду секреторных выбросов ЛГ путем подавления импульсной секреции гонадолиберина. При беременности высокая концентрация ПРЛ в крови стимулирует рост стромы молочных желез и подготовку к лактации. В послеродовом периоде ПРЛ необходим для инициации и поддержания секреции молока, регуляции его биохимического состава; играет важную роль в материнском поведении. В мужском организме ПРЛ способствует увеличению числа рецепторов к ЛГ на клетках Лейдига, повышая тем самым их чувствительность к гонадотропинам и синтез андрогенов, стимулирует стероидогенез в семенниках и чувствительность андрогензависимых тканей к тестостерону. Кроме того, и в мужском и в женском организме ПРЛ усиливает секрецию андрогенов корой надпочечников и чувствительность тканей к ним, стимулирует липогенез, ангиогенез, секреторную функцию предстательной, сальных и потовых желез, регулирует функцию иммунной системы и водно-солевой баланс. ПРЛ обнаружен в ЦНС, однако здесь его значение до конца не изучена. Нет доказательств того, что он играет роль нейромедиатора или цитокина в ЦНС. Предполагается, что в головном мозге он выполняет множество функций: обеспечивает постоянство состава ликвора, оказывает митогенное действие на астроциты, контролирует выработку либеринов и статинов, участвует в регуляции смены сна и бодрствования, в модификации пищевого поведения.

Период полураспада ПРЛ составляет 20–30 минут.

Регуляция секреции пролактина. Считается, что лактотрофы имеют самопроизвольную высокую секреторную активность. Поэтому для нормальной секреции ПРЛ необходимо контролирующее влияние гипоталамуса. Факторы, участвующие в регуляции секреции ПРЛ, условно можно разделить на 2 группы: ингибиторы и стимуляторы. Основным физиологическим ингибитором синтеза и секреции ПРЛ является дофамин. Он синтезируется дофаминергическими нейронами, локализованными в перивентрикулярных и аркуатных ядрах гипоталамуса, и транспортируется в гипофиз по сосудам гипотатамогипофизарной портальной системы и срединного возвышения. На лактотрофах гипофиза присутствуют дофаминергические рецепторы 2 типа (D2-рецепторы). Ген, кодирующий синтез данного рецептора (DRD2), локализован на 11q23.2. В свою очередь, секреция дофамина регулируется изменением уровня ПРЛ по принципу обратной связи. Повышение уровня ПРЛ вызывает увеличение синтеза гипоталамического дофамина и концентрации дофамина в гипоталамогипофизарной портальной системе. Многие БАВ участвуют в регуляции секреции ПРЛ опосредованно, модулируя активность туберо-инфундибулярных дофаминергических нейронов гипоталамуса (ТИДА). Так, серотонин, норадреналин, гистамин, эндогенные опиаты, холецистокинин, эстрогены тормозят выработку дофамина и, следовательно, стимулируют секрецию ПРЛ. Напротив, ацетилхолин, кальцитонин, нейропептид Y, бомбезин, гастрин-рилизинг-пептид, предсердный натрийуретический пептид активируют ТИДА и таким образом

5

подавляют секрецию ПРЛ. -аминомасляная кислота и соматостатин тормозят секрецию ПРЛ, непосредственно воздействуя на лактотрофы гипофиза, причем эстрогены снижают чувствительность лактотрофов к соматостатину.

Основным стимулятором секреции ПРЛ считается тиролиберин. Он действует на лактотрофы двухфазно: быстрая стимуляция в течение 30 секунд, затем длительная стимуляция с более низкой амплитудой. Секрецию ПРЛ на уровне гипофиза стимулируют также вазопрессин (через V1 рецепторы), ВИП гипоталамуса (через специфические VIP-рецепторы), окситоцин. В 1998 г. был описан новый пролактин-рилизингпептид (ПРП), или пролактолиберин, вырабатываемый в гипоталамусе. На лактотрофах имеются рецепторы к ПРП. Нейротензин оказывает гипоталамическое ингибирующее (через активацию ТИДА) и гипофизарное стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. На лактотрофы оказывают влияние также стимулирующие и ингибирующие секрецию ПРЛ БАВ, синтезируемые соседними клетками (паракринная регуляция) и самими лактотрофами (аутокринная регуляция).

Секреция ПРЛ может возрастать при некоторых физиологических состояниях: прием пищи, физическая нагрузка, коитус, беременность и послеродовый период, стресс. Существенный фактор стимуляции секреции ПРЛ – раздражение соска, именно это является причиной гиперпролактинемии в период лактации.

Глава 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ,

ЭТИОЛОГИЯ И КЛИНИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Синдром гиперпролактинемии – симптомокомплекс, обусловленный избыточным содержанием ПРЛ в сыворотке крови, сопровождающийся в большинстве случаев нарушением репродуктивной системы у мужчин и женщин. Синдром гиперпролактинемии включает гиперпролактинемический гипогонадизм как самостоятельное нейроэндокринное заболевание (пролактиномы, идиопатическая форма), а также вторичные (симптоматические) формы гиперпролактинемии, развивающиеся вследствие целого ряда других эндокринных или соматических заболеваний и состояний.

Распространенность всех форм синдрома гиперпролактинемии по данным когортных исследований варьирует от 0,15 до 1,6% в неселективной взрослой популяции, причем до 80% случаев приходится на молодых женщин в возрасте 25–40 лет. В детском возрасте гиперпролактинемия встречается значительно реже, популяционная частота данного заболевания у детей и подростков не изучена.

Повышение уровня ПРЛ в крови в большинстве случаев является физиологическим феноменом, например, при беременности, в период лактации, у новорожденных. Классификация и этиология гиперпролактинемических синдромов приведена в таблице 1.

6

Таблица 1

Классификация и этиология синдрома гипеpпpолактинемии

7

Пролактиномы могут встречаться при некоторых наследственных синдромах

Синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (синдром Вермера)

Это аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями гена MEN1 (11q13.1). Частота 1:30000.

Компоненты синдрома МЭН I:

-гиперпаратиреоз, который встречается более чем у 90% больных и нередко является первым признаком заболевания

-опухоли аденогипофиза (чаще пролактиномы, соматотропиномы, реже нефункционирующие и кортикотропиномы) – более 30–40% больных

-опухоли из островковых клеток (гастриномы, инсулиномы, нефункционирующие, глюкагономы, ВИПомы) – более 30–70% больных

-гиперплазия или аденома надпочечников, не сопровождающиеся гиперсекрецией гомонов – около 40% больных

-аденомы или злокачественные опухоли щитовидной железы (но не медуллярный рак) – 20% больных

-редкие сопутствующие нарушения (рак легкого, липомы, полипоз желудка, опухоли яичек, шванномы)

Синдром (комплекс) Карни

Наследуется аутосомно-доминантно. Синдром Карни 1 типа обусловлен мутациями гена PRKAR1A (17q24.2), 2 типа связан с хромосомой 2р16. Встречается редко, с 1985 г. описано более 150 случаев, популяционная частота не установлена.

Характеризуется множественными опухолями (миксомы сердца, пигментные опухоли кожи, пигментная узловая гиперплазия надпочечников, фиброаденомы молочных желез, опухоли яичек, соматотропиномы или пролактиномы гипофиза).

Семейные изолированные аденомы гипофиза (СИАГ) составляют примерно 2%

аденом гипофиза и представляют собой гетерогенные или гомогенные аденомы гипофиза, встречающиеся в одной семье. 20% СИАГ обусловлено мутациями гена AIP (11q13.2). Наиболее распространенными опухолями при этом заболевании являются соматотропиномы, пролактиномы и соматомаммотропиномы.

В последние годы выявлены маркеры агрессивности пролактином – молекулярные изменения и мутации генов, от которых зависят клинические особенности пролактином (степень агрессивности, чувствительность к терапии) (табл. 2).

Клиническая картина гиперпролактинемии гетерогенна и зависит от пола и возраста.

Классическая клиническая картина гиперпролактинемического гипогонадизма (пролактиномы) у молодых женщин включает триаду симптомов: аменорея, галакторея, бесплодие (старое название – синдром персистирующей галакто- реи-аменореи), однако все эти симптомы редко встречаются у одной и той же больной. Чаще имеются только нарушения менструального цикла (аменорея, недостаточность функции желтого тела, укорочение лютеиновой фазы, ановуляторные циклы, опсоменорея, олигоменорея и очень редко менометрорагия). Га-

8

лакторею выявляют не более, чем у 50% женщин. Нередко наблюдаются инволютивные изменения молочных желез и фиброзно-кистозная мастопатия, что обусловлено как эстрогеновой недостаточностью, так и дефицитом прогестерона. Ожирение встречается у 60% больных, гирсутизм – у 25% больных. Отмечается инсулинорезистентность, хотя распространенность явного сахарного диабета не превышает популяционную.

Таблица 2

Умужчин с гиперпролактинемией в первую очередь обращают внимание на появление сексуальных расстройств (снижение либидо и потенции), реже – бесплодие. Нередкая жалоба у мужчин – увеличение грудных желез, ожирение, однако галакторея бывает редко.

Удетей симптомы гиперпролактинемии разнообразны. В части случаев имеется задержка роста, микрогенитализм у мальчиков, отсутствие признаков полового развития в пубертатном возрасте. У некоторых подростков микрогенитализм сочетается с ранним половым оволосением, средним или высоким ростом, евнухоидными пропорциями, гинекомастией. Возможно сочетание гипогонадизма, ожирения с распределением жира по кушингоидному типу и розовыми стриями. У девочек чаще выявляют аменорею, гирсутизм, ожирение.

Убольных с нелеченной гиперпролактинемией при гипогонадизме постепенно уменьшается плотность костной ткани и развивается остеопороз в результате снижения функции остеобластов. После нормализации ПРЛ структура костной ткани восстанавливается не у всех больных.

Для гиперпролактинемии характерны психоэмоциональные расстройства: астения, частые изменения настроения с тенденцией к гипотимии, сужение круга интересов, психонегативные нарушения, замедление ассоциативного процесса, снижение памяти и внимания.

К моменту установления диагноза часть пациентов имеют неврологические и зрительные нарушения. Больные жалуются на головные боли постоянного или транзиторного характера. При супраселлярном росте аденомы типичны нарушения зрения по типу битемпоральной гемианопсии. При латеральном положении опухоли и прорастании ее в кавернозные синусы возможен паралич III, IV, V и VI пар черепных нервов, который проявляется офтальмоплегией, диплопией и птозом. Аденомы с ифраселлярным ростом могут вызывать ликворею и воспалительный процесс в клиновидной пазухе.

9