Генетические болезни соматических клеток

Частота мутаций в соматич. клетках - 1 - 3% (в N элиминируются иммунной системой)

Мутации могут приводить к патологии:

1. Активация онкогенов → развитие опухолей (ретинобластома)

2. Спорадические случаи ВПР (мутации во время эмбриогенеза)

3. Аутоиммунные болезни

Старение (накопление мутаций в мт-ДНК → дегенеративные процессы)

Болезни с нетрадиционным типом наследования

1. Митохондриальные болезни – наследуются по матери

Этиология – мутации мтДНК

Пример: Синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, СД II типа → в СД I типа

• 1962 г. – эра митохондриальных болезней (б-нь Люфта – потеря сопряжения окисления и фосфорилирования в мх мышечной ткани)

• 1970 -1980 – первая классификация мх болезней

• митохондриальная медицина – активно развивающееся направление медицинской генетики.

2. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов

Этиология – динамические мутации

1. Нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением

2. С ↑ числа повторов - ↑ тяжесть клиники

3. Генетическая антиципация – ↑ тяжести заболевания в последующих поколениях (т.к. повторы)

ПРИМЕР: Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы (синдром Мартин-Белл) – описан в 1991 г.

3. Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии (орд)

• В норме у ребенка в каждой паре хромосом - одна от отца, другая – от матери

• У индивидов с ОРД число хромосом в N по всем парам, но в одной паре хромосом – две хромосомы от одного родителя

• Механизм ОРД – редукция трисомии

• Материнская ОРД в 3 раза чаще, чем отцовская ОРД

Геномный импринтинг – эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы во время гаметогенеза.

• У человека известно около 40 генов, подверженных импринтингу Полагают, что их число м.б. 200-500 Пример:

1) Синдром Прадера-Вилли - кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 хромосомы отца

• Частота встречаемости 1:10.000 – 20.000

• Проявления – выраженное ожирение, мышечная гипотония, отставание в росте, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия), гипогонадизм, умственная отсталость и т.д.

• ЭТИОЛОГИЯ:

1. Делеция участка 15 хромосомы отца – в 70% случаев

2. ОРД 15 хромосомы матери – 28% случаев

3. Другие варианты - 2%

2) Синдром Энгельмана - кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 хромосомы матери

• Частота встречаемости 1:20.000

• Проявления «синдром счастливой куклы»

• ЭТИОЛОГИЯ:

1. Делеция участка 15 хромосомы матери – в 70% случаев

2. ОРД 15 хромосомы отца – 5%

3. Другие варианты – 25%

Таким образом, в случае ОРД выявляется эффект импринтинга, который по фенотипическим проявлениям аналогичен делеции участка хромосомы.

Методы изучения наследственных заболеваний

Генетико-эпидемиологический подход – совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистических методов.

Генеалогический метод – метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной.

• Складывается из 2 этапов:

1. Составления родословной

2. Генеалогического анализа – позволяет решить задачи:

• установить наследуемый характер болезни или признака (наследуемый – если проявляется несколько раз в родословной)

• при наследуемом характере – установление типа наследования (а-д, а-р, Х-с, У-с, митохондриальный)

Близнецовый метод – особенно эффективен для доказательства наследственной предрасположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки).

• Происхождение близнецов:

• Партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов – ген-ки тождественны, т.к. обр-ся из 1 зиготы

• Партнеры двузиготной (дизиготной) пары близнецов образуются из 2-х разных зигот ⇒ их фенотипическое сходство не больше, чем у братьев и сестер, родившихся в разное время.

• Варианты сравнения:

• Сравнение конкордантности (совпадение фенотипов) моно- и дизиготных близнецов.

• Сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов.

Популяционно-статистические методы – позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики (отбор, дрейф генов, инбридинг, давление мутаций), определяющее пространственную изменчивость наследственных болезней.

Инбридинг – скрещивание близкородственных форм в пределах одной популяции организмов.

Давление мутаций – непрерывное мутирование гена в одном из направлений с образованием определенного аллеля, обусловливащее накопление этого аллеля в популяции.

Методы клинической диагностики – клинические (анамнез, осмотр, физ-е методы), параклинические (общеклиническая диагностика с исп. аппаратуры – рентген, УЗИ, КТ).

• Главный смысл – обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения:

• семейный характер заболевания.

• хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение.

• врожденный характер заболевания

• “резистентность” к наиболее распространенным методам терапии.

• наличие патогномоничных признаков, свойственных только данной форме наслед. патологии – определяет необходимость применения параклинических методов иссл-я.

Лабораторные методы диагностики – м.б. направлена на идентификацию 1й из 3х “ступеней” болезни.

1) Выявление этиологической причины наслед. патологии, или характеристика генотипа, т.е. определение конкретной мутации у индивида (генной, хромосомной, геномной) – Цитогенетические или молекулярно-генетические методы.

2) Позволяют регистрировать первичный продукт гена – Биохим. и иммунологические методы.

3) Регистрация специфических метаболитов измененного обмена, возникших в процессе реализации пат. д-я мутации – биохим, иммунологические, цитологические методы регистрации на ур. жидкостей (кровь, моча, секрет) или клеток.

Биохимические методы – направлены на выявление биохимического фенотипа организма – от первичного продукта гена до конечных метаболитов в моче или поте.

• Стратегии, которые позволяют определить дальнейший ход обследования и выбор соотв. биохим. методов:

1. Массовые программы первичной биохим. диагностики наслед. болезней.

2. Селективные программы первичной биохим. диагностики наслед. болезней.

Цитогенетический метод – предназначен для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом.

• Объект наблюдения:

• Делящиеся соматические клетки

• Делящиеся мейотические клетки

• Делящиеся интерфазные клетки

• Методы окраски препаратов:

• Простые (по Гимзе) – исп. для ориентировочного определения числовых аномалий кариотипа.

• Дифференциальные – идентифицируют структ. хром-ные аномалии, выявленные при простой окраске

• Флуоресцентные – основан на использовании однонитевого специфического участка ДНК, “помеченного” и способного, после присоединения к участку анализируемой хромосомы, присоединить флуоресцентные красители – Позволяет расшифровать сложные хромосомные перестройки и локализовать ген.

Молекулярно-генетические методы – предназначены для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы), вплоть до расшифровки первичной последовательности нуклеотидных оснований.

• Амплификация – методика,в основе которой лежит полимеразная цепная р-я, которая позволяет в теч. неск. часов выделить и размножить опред. фрагмент ДНК в кол-ве превышающем исходное в 10⁹ раз. Далее ДНК анализируют с помощью конкретной методики для определенного типа мутации: однонуклеотидные замены, делеции и вставки, метилирование.

Методы моделирования:

• Биологические – создана коллекция генетических линий животных

• Математические