Генные болезни (около 4,5 тыс)

Этиология – генные мутации

* Полная форма болезни наследуется по законам Менделя

Общий патогенез – Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (кач. или колич.) → цепь б/х процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Эффекты генных мутаций на молекулярном уровне связаны с синтезом белка.

Белок в результате мутации гена может быть:

• Аномальным – Синтез аномального белка (серповидно-клеточная анемия – аут-рец с неполным дом.)

・В структуре глобина гидрофильный глютамин заменяется на гидрофобный валин

・В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется, эритроциты приобретают серповидную форму

・Гемолитическая желтуха, тромбоз сосудов нижних конечностей, язвы лодыжек

• В недостатке – Недостаточный синтез белка (β – талассемия)

・Недостаточный синтез β-цепи НВ

・Избыток α-цепей выпадает в осадок в виде телец включения, эритроциты мишеневидные

・Гемолитическая желтуха, увеличение печени, селезенки, нарушение черепа, остеопороз.

• В избытке – Избыточный синтез белка (первичный гемохроматоз – аут-дом)

・Избыточный синтез глобина

・Эритроциты перегружены Нв и железом

・Гемосидероз паренхиматозных органов (отложение Fe в паренхиматозных органах→ ЦП, СД, СН)

• Отсутствовать – Отсутствие синтеза белка (фенилкетонурия – аут-рец)

・Отсутствие фенилаланин гидроксилазы

・Накапливается фенилаланин и его токсические производные

・Нейропатия, олигофрения, «мышиный запах» или «запах волка»

Классификация генных болезней:

• Аутосомные

• Доминантные

• Рецессивные

• Сцепленные с полом

• Х

・Доминантные

・Рецессивные

• У

Аутосомные доминантные генные болезни

Особенности передачи :

1. ♀ и ♂ поражаются в равной степени

2. Передача патологического гена (ПГ) – от любого родителя

3. Частота поражения у потомков больного (как правило, гетерозиготы) – 50%

4. Встречаются в каждом поколении (при 100% пенетрантности)

Пенетрантность - способность гена пробиться в признак

Экспрессивность - степень выраженности гена

*термины ввел Н.В.Тимофеев-Ресовский в 1925 г.

Примеры:

• Брахидактилия – отсутствие пальцев

• Шестипалость

• Нейрофиброматоз – множественные пигментные пятна на коже - пигментированные родинки - опухоли кожи и нервных стволов.

• Ахондроплазия – карликовость.

• Хорея Гентингтона – заболевание ГМ, проявляется непроизвольным движением рук. ног, туловища, мимических мышц, нарушением настроения, поведения. Проявляется в 35-40 лет. Имеет 2 основных синдрома: хорея и деменция.

• Болезнь Марфана – Плейотропизм – влияние одного мутантного гена (мутация в гене фибриллина) на развитие двух и более фенотипических признаков.

Аутосомные рецессивные генные болезни

Особенности передачи:

1. ♀ и ♂ поражаются в равной степени

2. Как правило, родители больного фенотипически здоровые носители ПГ(родственники), гетерозиготы

3. При этом риск рождения больного ребенка - 25%

Примеры:

• Энзимопатии

• Каналопатии – муковисцидоз (нарушается транспорт хлоридов через мембраны→ в железах густой секрет → закупоривает протоки → кисты)

• Мукополисахаридозы – дефект Ф. лизосом → накапливаются ГАГи → дефекты костной, хрящевой, соединительной тканей (с-м Хантера).

• Болезнь Вильсона-Коновалова

↑Cu: в печени → цирроз печени головном мозге → нейропатии роговице глаз → катаракты суставах → артриты гемолитическая анемия

НО: в крови – ↓Cu

Х-сцепленные доминантные генные болезни

Особенности передачи:

1. Больных ♀ в 2 раза >, чем больных ♂

2. Все дочери больного ♂ больны, сыновья – здоровы

3. Мать гомозигота – 100% больное потомство, мать гетерозигота – 50%

4. Гетерозиготные ♀ болеют менее тяжело, чем гемизиготные ♂

Примеры:

• дефект зубной эмали

• фолликулярный гиперкератоз (аномалия волосяных фолликулов )

• гипофосфатемический рахит (вит D-резистентный) – ↓ реабсорбция фосфатов в почках.

Х-сцепленные рецессивные генные болезни

Особенности передачи:

1. Передача ПГ от отца – дочери

2. Больной ♂ может получить ПГ только от матери

3. ♀ - носитель может получить ПГ от матери и отца и передать детям с вероятностью 50%

4. ♀ болеют редко (т.к. гомозиготы абортируются или погибают на 1-ом году жизни)

Примеры:

• гемофилия А, В

• дальтонизм

• ихтиоз

• агаммаглобулинемия – болезнь Брутона (первичный иммунодефицит)

• с-м Леша-Нихана

• б-нь Менкеса – «болезнь курчавых волос» - нарушение поглощения меди.

У-сцепленные признаки (голандрический тип наследования)

Особенности передачи:

1.Признак передается от отца всем сыновьям

Пример – оволосение ушной раковины

На У-хромосоме – гены, детерминирующие развитие семенников, сперматогенез → патологические мутации этих признаков не наследуются, т.к. эти индивиды стерильны

ИНТЕРЕСНО

• на У-хромосоме расположен ген SRY (дифференцировка пола)

при генотипе ХY ген SRY работает– фенотип ♂

при генотипе ХY ген SRY не работает - фенотип ♀

• Транслокация SRY на Х-хромосому при генотипе ХХ – фенотип

• Для полного развития ♂ фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой У -хромосомы.