63. Алкалоиды: классификация, строение.

Ответ. Алкалоиды (в переводе с греч. — щелочеподобные) — органические азотсодержащие соединения основного характера, обладающие сильным физиологическим действием. Молекулы алкалоидов состоят из атомов С, H, O, N и иногда еще S. Из всех природных ФАВ алкалоиды считаются одной из важнейших групп, используя которую современная медицина получает наибольшее количество ЛС. Из изученных ЛР выделено более 10 000 алкалоидов, но строение определено лишь у 3000. Большая часть данных соединений характеризуется токсичностью, но это не отменяет их фармакологического значения: все дело в дозах и правилах их использования. Почти все алкалоиды образуются из аминокислот, и лишь немногие — другим образом. Если алкалоиды образуются не из аминокислот, их называют псевдоалкалоидами. N-содержащие соединения (метиламин, триметиламин и другие простые амины), а также аминокислоты и продукты их превращений, хотя и обладают выраженными основными свойствами, к алкалоидам не относятся. Протеиногенные амины (тирамин и др.) и бетаины (стахидрин, тригонеллин и др.) рассматриваются как переходные соединения. Из существующих классификаций алкалоидов для фармакогнозии, повидимому, наиболее приемлемая предложенная академиком А. П. Ореховым. В основе ее лежит положение азота в молекуле и структура гетероцикла. Большинство алкалоидов — гетероциклические соединения (с N в цикле) — это истинные алкалоиды, или эуалкалоиды. Но небольшое число алкалоидов содержат N в боковой цепи или даже вовсе являются ациклическими соединениями. Это — протоалкалоиды. Протоалкалоиды делят на три группы: алифатические: например, сферофизин из сферофизы солонцовой; моноциклические: эфедрин из эфедры хвощевой и капсаицин из перца однолетнего; бициклические колхициновые алкалоиды: колхицин и колхамин из клубнелуковиц безвременника великолепного. Эуалкалоиды не выделяют в отдельную группу, разделяя на более мелкие: с N в составе гетероциклов пирролидина и пирролизидина; с N в составе отдельных циклов пиридина и пипередина; с N в составе конденсированных циклов пиридина и пипередина — тропановые алкалоиды; с N в составе циклов хинолизидина; производные циклов хинолина или изохинолина; производные индола; производные циклов пурина; стероидные: производные циклопентанпергидрофенантрена (относящиеся к псевдоалкалоидам); дитерпеновые алкалоиды; алкалоиды иного строения.

64. Алкалоиды: физико-химические свойства, выделение из лекарственного растительного сырья, очистка.

Ответ. Кислородсодержащие алкалоиды — твердые кристаллические вещества, чаще бесцветные и реже окрашенные в желто-оранжевый цвет (берберин, хелеритрин, сангвинарин), без запаха, горького вкуса. Поэтому ЛР, содержащие алкалоиды, имеют горький вкус, но из-за токсичности алкалоидов вкус ЛРС определять не рекомендуется. Алкалоиды, не содержащие кислорода, — маслянистые, летучие, неприятно пахнущие жидкости (никотин, кониин, пахикарпин, анабазин). Алкалоиды имеют четкие температуры кипения и плавления. Алкалоиды оптически активны: левовращающие изомеры, как правило, активнее правовращающих. Некоторые алкалоиды флуоресцируют под УФ-лучами (берберин, хинин). Жидкие алкалоиды перегоняются с водяным паром. В растениях алкалоиды могут присутствовать в виде солей и в виде оснований. Растворимость алкалоидов-солей и алкалоидов-оснований различна. Первые хорошо растворимы в воде и спиртах (особенно в разбавленных и особенно при нагревании), но не растворимы в органических растворителях. Алкалоиды- основания хорошо растворимы в органических растворителях (хлороформе, эфире, дихлорэтане, спиртах и др.) и не растворимы в воде. Благодаря основному характеру алкалоиды при взаимодействии с кислотами образуют соли. Данное свойство широко используется при выделении и очистке алкалоидов, их количественном определении, получении ЛС. Общим химическим свойством всех алкалоидов, используемом для их обнаружения в сырье, является образование осадков: а) с солями тяжелых металлов; б) с комплексными йодидами; в) с комплексными кислотами. Алкалоиды экстрагируют из ЛРС либо в виде солей, либо в виде оснований. При выделении алкалоидов в виде солей сырье обрабатывают водой, спиртом или водно-спиртовыми смесями, содержащими 1—2 % щавелевой, уксусной, винно-каменной и других органических кислот, так как их соли хорошо растворимы в спирте. После такой обработки все алкалоиды из ЛРС переходят в водно- кислотную вытяжку в виде солей. Одновременно в спиртовую и особенно водную вытяжку уходит большая часть балластных веществ из ЛРС, извлекаемых этими растворителями. Чтобы очистить алкалоиды от примесей, вытяжку алкалоидов-солей, имеющую кислые рН, подщелачивают, и образовавшиеся при этом алкалоиды-основания извлекают соответствующими органическими растворителями. Однако одной обработки раствора алкалоидов-солей раствором гидроксида натрия или калия и извлечения алкалоидов-оснований органическими кислотами для очистки недостаточно. Поэтому к органическому растворителю, в котором находятся алкалоиды-основания, добавляют 1—5 % раствор кислоты, доводя значения рН примерно до 3—4. При этом алкалоиды-основания вновь переходят в алкалоиды-соли (водно-кислый слой), а примеси остаются в органическом растворителе. Водно-кислый слой алкалоидов-солей отделяют и опять подщелачивают, после чего алкалоиды-основания извлекают органическим растворителем (тем же или другим; обычно берут хлороформ, который тяжелее воды, и/или эфир, который легче воды). Органический растворитель выпаривают, а остаток, содержащий сумму алкалоидов, подвергают разделению на фракции алкалоидов хроматографическим методом. При выделении алкалоидов в виде оснований алкалоиды-соли, в которых они обычно содержатся в ЛРС, необходимо перевести в алкалоидыоснования. Для этого растительный материал обрабатывают раствором аммиака, гидрокарбоната натрия или гидроксида натрия (либо калия). При подборе щелочи учитывают свойства алкалоидов. Сильные щелочи (NaOH, KOH и др.) используют при выделении сильных алкалоидов-оснований и алкалоидов, находящихся в ЛРС в виде прочных соединений с дубильными веществами. Но сильные щелочи не применяют при выделении алкалоидов: имеющих в молекуле фенольные гидроксилы, так как при этом образуются феноляты, не растворимые в органических растворителях; имеющих сложную эфирную группировку (например, атропин), так как сильные щелочи вызывают гидролиз таких алкалоидов; из семян, содержащих жирные масла, так как растворы гидроксидов щелочных металлов вызывают гидролиз и омыление жиров. Мыла не способствуют образованию эмульсий, что затрудняет выделение алкалоидов. В этих случаях для перевода алкалоидов-солей в алкалоиды-основания обычно используют раствор аммиака. Образующиеся алкалоиды-основания экстрагируют органическим растворителем, в который переходят сумма алкалоидов-оснований и некоторые сопутствующие вещества. Далее сумму алкалоидов-оснований в органическом растворителе обрабатывают 1—5 % кислотой (винной, уксусной, соляной, серной и др., т. е. берут те кислоты, которые дают с алкалоидами соли, хорошо растворимые в воде или спирте). Алкалоиды-соли переходят в водный слой, а основная масса сопутствующих веществ остается в органическом растворителе, который удаляют с помощью делительной воронки. К водному раствору алкалоидов-солей добавляют щелочь для перевода алкалоидов-солей в алкалоиды-основания: если содержание алкалоидов высокое, алкалоиды-основания выпадают в осадок, который просто можно собрать на фильтре. Если этого нет, то водное извлечение после подщелачивания обрабатывают несмешивающимся органическим растворителем, куда переходят алкалоиды-основания. Эту операцию повторяют до тех пор, пока не будет достигнуто полное отделение алкалоидов от сопутствующих веществ. Далее органический растворитель отгоняют и получают сумму алкалоидов. Разделение алкалоидов проводят следующими способами: путем фракционной перегонки, используя различия в температурах кипения, начиная с более низкой, при наличии в смеси алкалоидов летучих алкалоидов-оснований; на основании химических особенностей — подбирают реактивы, которые реагируют с одним алкалоидом и не реагируют с другим: алкалоиды с фенольным гидроксилом со щелочью образуют водорастворимые феноляты, другие же выделяют органическими растворителями; по различной адсорбционной способности (хроматографической). Через колонку с адсорбентом пропускают раствор алкалоидов, потом эту колонку промывают органическим растворителем или смесью растворителей и получают фракции, в которых содержатся отдельные алкалоиды; по различной растворимости алкалоидов-оснований в растворителях с возрастающей полярностью: в эфире, в который перейдут одни алкалоиды, затем в хлороформе, в который перейдут другие алкалоиды; по различной силе основности алкалоидов. Если к водному раствору суммы алкалоидов-оснований прибавить щелочь в не достаточном количестве для приведения всех алкалоидов-солей в алкалоиды-основания, то первыми в реакцию вступят соли слабых оснований. При обработке такого раствора органическим растворителем образовавшиеся слабые основания перейдут в растворитель, а соли более сильных оснований останутся в водном слое, т. е. более слабые алкалоиды-основания перейдут в первые фракции растворителя, а более сильные — в последние. Соответственно, если к раствору суммы алкалоидов-оснований в органическом растворителе прибавить недостаточное количество кислоты, то в реакцию вступят сильные алкалоиды-основания, а слабые останутся в свободном состоянии (в растворителе), т. е. дробными порциями кислоты можно получить ряд фракций, в которых алкалоиды распределяются по силе их основности: в первых фракциях окажутся более сильные алкалоиды-основания, в последующих — более слабые.