51. Кумарины, хромоны: классификация, применение в медицине лекарственного растительного сырья и препаратов.

Ответ. Кумарины — кислородсодержащие гетероциклические соединения. В основе структуры их молекул лежит бензо-а-пирон — лактон цис-ортооксикоричной кислоты (у хромонов — бензо-у-пирон). Классификация. В зависимости от замещения Н в бензольном (А) и лактонном (В) кольцах радикалами (—ОН, —СН3, —ОСН3), а также от конденсации с фурановым, пирановым и бензольными кольцами кумарины подразделяют: на простые кумарины, оксикумарины и метоксикумарины; фуранокумарины, содержащие пятичленное фурановое кольцо, сконденсированое с кумарином в С6-7 (тип псоралена), либо в С7-8 (тип изопсоралена, или ангелицина); пиранокумарины, содержащие 6-членное пирановое кольцо, сконденсированное с кумарином в С5-6-, С6-7- или С7-8-положениях, и имеющие заместителей в пирановом, бензольном и пироновом кольцах: бензокумарины; куместаны (бензофураны, сконденсированные с кумарином в С3- 4-положениях); димерные кумарины; Дикумарол: хромоны и фуранохромоны; афлатоксины — более сложные соединения с ядром кумарина. Кумарины токсически действуют на рыб, наркотически — на земляных червей и кроликов, седативно и токсически — на мышей, овец, собак и лошадей. Афлатоксины представляют собой ядовитые соединения, вырабатываемые некоторыми видами грибов, патогенных для растений, животных и человека. Имеются кумарины (например, эскулин), обладающие поливитаминной активностью, фуранокумарины проявляют фотосенсибилизирующую активность, пиранокумарины и фуранохромоны — спазмолитическую и коронарорасширяющую, дикумарин — тромболитическую, кумарины с аминоалкильными заместителями оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, некоторые кумарины — антибактериальный и антигрибковый эффект, а отдельные действуют на клетки как митотические яды. Из хромонов наибольшее фармакологическое значение имеют фуранохромоны (проявляют спазмолитический эффект).

52. Кумарины, хромоны: физико-химические свойства, выделение из лекарственного растительного сырья, методы качественного обнаружения. Ксантоны.

Ответ. Кумарины — кислородсодержащие гетероциклические соединения. В основе структуры их молекул лежит бензо-а-пирон — лактон цис-ортооксикоричной кислоты (у хромонов — бензо-у-пирон). Кумарины представляют собой кристаллические вещества — бесцветные или слегка желтоватые, без запаха (кроме собственно кумарина, имеющего запах свежего сена). Гликозиды кумаринов растворяются в воде, спиртах и не растворяются в органических растворителях. Агликоны кумаринов растворимы в органических растворителях: хлороформе, метиловом и этиловом спиртах, петролейном и диэтиловом эфирах, маслах, но в воде не растворимы. Для кумаринов характерна высокая устойчивость лактонного кольца, которое не раскрывается даже при долгом кипячении в воде. Они не взаимодействуют с кислотами и аммиаком, при температуре около 100 °С возгоняются. Важным свойством кумаринов является раскрытие лактонного кольца при нагревании в разбавленном растворе NaOH (или KOH), в результате чего образуются соли кумаровой кислоты желтого цвета. При подкислении данного раствора лактонное кольцо кумаринов вновь замыкается, образуя исходный кумарин. Это свойство кумаринов положено в основу одного из методов их качественного обнаружения — «лактонной пробы». Кумарины флуоресцируют в УФ-лучах желтым, зеленоватым, голубым, фиолетовым светом; в щелочной среде и в парах аммиака их флуоресценция усиливается. Кумарины имеют максимум поглощения в УФ и инфракрасных областях спектра. Экстракцию кумаринов из ЛРС проводят этанолом (в жидкую фазу переходят как агликоны, так и гликозиды кумаринов). После отгона спирта густой экстракт обрабатывают диэтиловым или петролейным эфиром, в который переходит сумма агликонов и значительное количество балластных веществ. Эфирный слой отделяют, водно-спиртовой — выбрасывают. Далее эфирное извлечение обрабатывают 0,5 % водным раствором КОН на холоде, водную фазу вновь выбрасывают. Затем эфирную фазу обрабатывают 10 % водно-спиртовым раствором КОН при слабом нагревании. Происходит разрыв лактонного кольца, и образуются кумаринаты, которые переходят в водный слой. В слое органического растворителя остаются балластные вещества (смолы, стерины, спирты), органическую фазу выбрасывают. Воднощелочной слой подкисляют разбавленой НО: происходит замыкание лактонного кольца с образованием кумаринов, извлекаемых органическим растворителем. Органический растворитель отгоняют и получают сумму кумаринов, которую разделяют хроматографически на селикагеле или оксиде алюминия. Кумарины, содержащие ОН-группы (спиртовые или фенольные), сильнее адсорбируются на оксиде алюминия, чем на силикагеле, причем адсорбционное сродство кумаринов к оксиду алюминия усиливается с увеличением числа ОН-групп. Затем из колонки кумарины элюируют большим объемом полярных растворителей, подобных спирту. На хроматограмме флуоресцирующие пятна кумаринов обводят карандашом и проявляют диазотированным сульфаниламидом, от действия которого кумарины (в зависимости от структуры) окрашиваются в оранжевый, красный и фиолетовый цвета, видимые при дневном свете. Существуют две основные реакции: лактонная проба и диазореакция. Лактонная проба. К спиртовому извлечению из ЛРС прибавляют 10 % спиртовой раствор КОН и нагревают: раствор желтеет (при разрыве лактонного кольца образуются кумаринаты, окрашивающие раствор в желтый цвет). При добавлении небольшого количества дистиллированной воды раствор становится более прозрачным (кумаринаты растворимы в воде). Подкислив раствор 10 % НО до кислых значений рН, наблюдаем помутнение раствора или выпадение осадка: регенерировавшие кумарины не растворимы в воде. Диазореакция. К спиртовому извлечению прибавляют 10 % спиртовой раствор КОН и нагревают: раствор желтеет. Затем прибавляют свежеприготовленный диазореактив (смесь равных объемов растворов п-нитроанилина и нитрита натрия в концентрированной НО): при наличии кумаринов раствор приобретает вишнево-бурую окраску. Подобно кумаринам, хромоны образуют окси-, метокси- и другие оксипроизводные. Конденсируясь с фурановым кольцом, они образуют фуранохромоны. Хромоны по структуре близки к кумаринам и флавоноидам, но в природе встречаются реже, чем кумарины. Для обнаружения хромонов в ЛРС используют микрохимические реакции, которые основаны на способности хромонов образовывать с концентрированными минеральными кислотами (хлористо-водородной, серной и др.) оксониевые соли лимонно-желтого цвета. С концентрированными растворами NaOH или KOH хромоны, содержащиеся в ЛРС, образуют соединения, окрашенные в пурпурно-красный цвет. Многие хромоны в УФ-лучах дают флуоресценцию, аналогичную кумаринам: голубую, желто-оранжевую или коричневую. Хромоны от кумаринов можно отличить с помощью диазотированной сульфаниловой кислоты, с которой они не образуют характерных для кумаринов вишнево-красных соединений. В отличие от флавоноидов, хромоны не дают окраски со смесью борной и лимонной кислот. Для количественного определения хромонов применяют метод колориметрии, а также метод хроматоспектрофотометрии. Ксантоны – класс природных соединений фенольного типа, имеющих структуру дибензо-γ-пирона. В свободной форме и в форме О-, С-гликозидов. Классификация: 1)простые ксантоны, 2)пирано- и дигидропираноксантоны, 3)дипираноксантоны, 4)фураноксантоны, 5)ксантолигноиды. Распространение: Зверобойные, Горечавковые, Истодовые, Тутовые. Мангиферин (наиболее распространенный) – у сумаховых (плоды манго), у бобовых (трава копеечника), у папоротников. Действие: кардиологическое, диуретическое, желчегонное, психотропное, противовирусное, антитуберкулезное.

53. Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие кумарины, хромоны: донник лекарственный, пастернак, вздуто-плодник сибирский, укроп. Лекарственные растения и лекарственное растительное сырье, содержащие ксантоны.

Ответ. Донник лекарственный (Melilotus officinalis [L.] Pall.) — сем. Бобовые (Fabaceae). Двулетнее травянистое растение. Стебли одиночные или ветвистые, в верхней части опушенные, ребристые, высотой до 0,5—2 м. Листья очередные, черешковые, тройчатые, боковые — почти сидячие. Цветки мотылькового типа, желтые, собраны в пазушные кисти. Цветет в июне — сентябре. Встречается по всей евро¬пейской части СНГ: вдоль дорог, на пустырях. К заготовке в качестве ЛРС допуска¬ется д. высокий (M. Altissimus Thuill.), который отличается более короткими кистями цветков (2—5 см) и предпочитает расти на влажных местах. Недопустима примесь д. зубчатого (M. dentatus Pers.), отличающегося от д. лекарственного мелкими желтыми венчиками и острозубчатыми листочками, и д. белого (M. albus Medik.) с белыми цветками. Meliloti herba — донника трава. ЛРС — облиственные цветущие побеги длиной до 30 см, с цветками и незначительным количеством незрелых плодов. В измельченном ЛРС — смесь частиц размером до 8 мм стеблей, листьев, цветков и плодов. Запах приятный, кумариновый, вкус горьковатый. Срок годности сырья 2 года. Содержит эфирное масло, слизи, фенолкарбоновые кислоты, флавоноиды, кумарин (1 %), дигидрокумарин, дикумарол, кумаровую кислоту и ее гликозид — мелилотозид. Применяется как противосудорожное средство при стенокардии и тромбозе коронарных сосудов, как мягчительное — для припарок при нарывах, как раздражающее и отвлекающее — при ревматизме. При длительном применении ПРП, которые содержат кумарины, возможна тошнота, рвота, головная боль, сонливость. Тяжелые отравления могут наблюдаться у тех, кто работает с ЛРС и не соблюдает меры предосторожности, нарушает требования осуществления сушки и хранения ЛРС, что связано с проникновением в легкие и кровь дикумарина — вещества, которое препятствует образованию протромбина и нормальной свертываемости крови. Донник сушат на чердаках с хорошей вентиляцией или в сушилках при температуре 40°С, не пересушивая до излишней ломкости. Вздутоплодник сибирский (Phlojodicarpussibiricus [Steph. exSpreng.] K.-Pol.) — сем. Сельдерейные (Apiaceae). Травянистое многолетнее растение. Имеет толстое многоглавое корневище со стержневым корнем. У основания стебля формируется розетка сизоватых листьев, трижды перисторассеченных на линейно- ланцетные дольки. Стебли ребристые, голые, высотой до 70 см, с фиолетовыми листовыми влагалищами. На концах стеблей развиваются сложные зонтики из белых цветков, плоды — широкояйцевидные вислоплодники. Естественно произрастает в Читинской области, культивируется на Кубани, в Украине, Молдове. Phlojodicarpi sibirici rhizomata et radices — вздутоплодника сибирского корневища и корни. ЛРС — куски корневищ и корней, реже цельные корневища и корни длиной до 10 см, диаметром до 3 см. Покрыты морщинистой отслаивающейся пробкой светло-серого или коричневато-серого цвета. Излом желтоватобурый. Запах приятный. Вкус вначале сладковатый, затем горьковатопряный. Срок годности сырья 5 лет. Важнейшим химическим компонентом корневищ и корней в. сибирского являются пиранокумарины (дигидросамидин, самидин, виснадин), гидрокси- и метоксикумарины (умбеллиферон, скополетин). Применяется при хронической коронарной недостаточности, спазмах периферических сосудов. Пастернак посевной (Pastinaca sativa L.) — сем. Сельдерейные (Apiaceae). Двулетнее культурное растение. В первый год образует прикорневую розетку листьев, используемых как пряная зелень, а также толстый сладкий съедобный корень. На второй год развивает стебель высотой до 2 м, несущий стеблевые влагалищные перисто-рассеченные листья, и на вершине стебля — собранные в сложный зонтик желтые цветки, превращающиеся в округло-эллиптические плоды. Pastinacae fructus — пастернака плоды. ЛРС — округло-эллиптические сплюснутые вислоплодники длиной 4—8 мм, шириной 3—6 мм, распадающиеся на два мерикарпия, со спинки слабо выпуклые, с тремя нитевидными и двумя краевыми крыловидными ребрами. В ложбинах между ребрами проходят четыре темно-коричневых секреторных канала, на брюшной стороне мерикарпиев таких каналов два. Плоды от зеленовато-соломенного до темно-бурого цвета. Запах приятный, своеобразный. Вкус пряный, слегка жгучий. Срок годности сырья 4 года. Плоды пастернака содержат эфирные масла (3,6 %), флавоноиды (рутин, гиперин, пастернозид), фурокумарины (бергаптен, ксанто- токсин, сфондин), микроэлементы (селен и др.), масла. Применяется для лечения витилиго и гнездовой плишивости. ЛС Бероксан содержит сумму фурокумаринов из ЛРС.