1. Определение понятия «иммунопатологический процесс». Основные типы патологических состояний.

Иммунопатологические процессы - это реакции организма, развивающиеся в результате нарушений функции иммунокомпетентной (лимфоидной) ткани.

• Иммунопатологии ₁ — раздел медицины, изучающий все болезни, которые возникают в результате иммунного конфликта и нарушений иммунного гомеостаза.

• Иммунопатология ₂ — это аутоиммунизация, аутоаллергия, или аутоагрессия.

Морфология иммунопатологических процессов состоит из:

• Cтруктурное выражения нарушений иммуногенеза (антигенной стимуляции или иммунного дефицита)

• Местные иммунные реакции в сенсибилизированном организме — реакции гиперчувствительности

Основные типы патологических состояний иммунной системы:

• Реакции гиперчувствительности (проявление: иммунное повреждения тканей)

• Аутоиммунные болезни (результат иммунных р-ций против собственного организма)

• Синдромы иммунного дефицита → (следствие: врождённого или приобретённого дефекта имм. ответа)

• Амилоидоз

2. Морфологические изменения в вилочковой железе и периферической лимфоидной ткани при иммунопатологических процессах.

Морфологические изменения в вилочковой железе при иммунопатологических процессах

• Значение: вилочковая железа - связующее звено между иммунной и эндокринной системами.

• Функции: лимфопоэтическая, иммунорегуляторная и эндокринная

• Осуществляются: благодаря секреции гормонов (в основном полипептидной природы) — тимозином, тимопоэтином, тимическим сывороточным фактором.

• Действие опосредованно: ч/з эндокринную систему, регуляторные Т-лимфоциты: Т-эффекторы,

Т-хелперы, Т-супрессоры.

*Возрастная инволюция вилочковой железы - постепенное замещение ткани жировой клетчаткой – одна из причин снижения активности клеточного иммунитета, учащения инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний у людей пожилого возраста.

Патология вилочковой железы

С патологией вилочковой железы связывают ряд иммунодефицитных синдромов, аутоиммунных заболеваний и некоторых эндокринных нарушений.

Аплазия, гипо- и дисплазия вилочковой железы — врожденные аномалии развития вилочковой железы, которые сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. Тимические гормоны не вырабатываются или их продукция минимальна.

При аплазии (агенезии) вилочковая железа отсутствует полностью, при гипо- и дисплазиях (дисгенезии) она уменьшена, деление на кору и мозговое вещество нарушено, количество лимфоцитов резко снижено.

Акцидентальная инволюция — быстрое уменьшение массы и объема под влиянием прежде всего глюкокортикоидов в различных стрессовых ситуациях, в т.ч. при инфекционных заболеваниях, интоксикациях, травмах.

Характеризуется:

• Прогрессивное снижение продукции тимических гормонов,

• Усиливается эмиграция т-лимфоцитов из вилочковой железы,

• Основная масса т-лимфоцитов подвержена на месте апоптозу.

Функциональное значение: неясно, однако ее задержка (неподвижный тимус) сопровождается снижением активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

Исходы:

• Благоприятный: инволюция обратима

• Неблагоприятного: атрофия

Атрофия вилочковой железы — неблагоприятный исход акцидентальной инволюции вилочковой железы и причина приобретенных иммунодефицитных синдромов при хронических инфекционных заболеваниях, иммунодепрессивной терапии.

Характеризуется:

• Уменьшением эпителиальных клеткок паренхимы

• Обызвествлением тимических телец

• Разрастанием соединительной и жировой тканей в периваскулярных пространствах

• Снижением продукции тимических гормонов

Тимомегалия — увеличение массы и объема паренхимы вилочковой железы выше возрастной нормы при сохранении ее нормального строения.

Классификация и характеристика:

Врожденная

• Встречаемость: чаще у детей, реже у взрослых

• Сочетается: - с пороками развития НС, ССС,

- с врожденной дисфункцией эндокринной системы,

- с хронической недостаточностью надпочечников и половых желез.

• Сопровождается:

• Генерализованной гиперплазией лимфоидной ткани =>

• Снижение продукции тимических гормонов

• Нарушением преимущественно клеточного звено иммунитета

Приобретенная

• Встречаемость: у людей в молодом возрасте при хронической недостаточности надпочечников

• Сопровождается: иммунными нарушениями, подобными врожденной тимомегалии.

*Причины смерти больных тимомегалией - инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания. В связи с эндокринными нарушениями под влиянием стрессовых факторов (врачебных манипуляций, хирургических вмешательств) может наступить внезапная смерть.

Гиперплазия вилочковой железы с лимфоидными фолликулами

Характерна: для аутоиммунных заболеваний.

Характеризуется:

• Резко расширены внутридольковые периваскулярных пространствах паренхимы =>

• Накапливаются в-лимфоциты, плазматические клетки,

• Появляются лимфоидные фолликулы (в норме не встречаются).

• Продукция тимических гормонов изменена (может быть повышена или понижена)

Функциональное значение: неясно. Предполагают, что поражение вилочковой железы —одна из причин аутоиммунного процесса, однако возможно ее вторичное повреждение.

Изменения периферической лимфоидной ткани при нарушениях иммуногенеза

Характерны: ─ при антигенной стимуляции

─ при наследственной недостаточности периферической лимфоидной ткани

При антигенной стимуляции (сенсибилизации)

Проявления:

• Макрофагальная реакция,

• Гиперплазия лимфоцитов с последующей плазмоцитарной их трансформацией.

• Повышение проницаемости микрососудов,

• Отёк интерстиция и накоплением в нем белково-полисахаридных (ШИК-положительных) веществ — тканевым диспротеинозом.

*Степень макрофагально-плазмоцитарной трансформации лимфоидной ткани отражает напряженность иммуногенеза и прежде всего уровень выработки антител (иммуноглобулинов) клетками плазмоцитарного ряда.

Лимфатические узлы

• Локализация: наиболее ярко изменяются в области места поступления антигена и в селезенке.

• Морфология: увеличены, полнокровны и отечны.

• В корковом слое, в светлых центрах фолликулов и мозговом слое: большое количество плазмобластов и плазматических клеток, которые вытесняют лимфоциты

• Пролиферация и десквамация клеток синусов

• В строме: образование большого количества макрофагов и белково-полисахаридных веществ

Селезенка

• Макроскопическая картина: увеличена, выглядит полнокровной и сочной, на разрезе хорошо видны большие фолликулы

• Микроскопическая картина: гиперплазия и плазматизацию как красной пульпы, так и особенно фолликулов селезенки, периферическая зона которых сплошь состоит из плазмобластов и плазматических клеток

* В ЛУ и селезенке пролиферируют в основном сенсибилизированные лимфоциты (а не плазмобласты и плазматические клетки. При этом происходит расширение Т-зависимых зон.

Клеточную гиперплазию и макрофагально-плазмоцитарную трансформацию, миелоидную метаплазию обнаруживают в:

• Костном мозге,

• Печени: портальные тракты и синусоиды

• Легких: альвеолярных перегородках, периваскулярной и перибронхиальной ткани

• В интерстиции: почек, поджелудочной железы, кишечника,

• В межмышечных прослойках, жировой ткани.

Наследственная недостаточность периферической лимфоидной ткани

Локализация: селезенка, лимфатические узлы

В селезенке: размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют.

В лимфатических узлах: отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона).

3. РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ. ВИДЫ. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ. ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ОРГАНИЗМА, ИСХОДЫ. РЕАКЦИЯ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА, ОСОБЕННОСТИ. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКЕРИСТИКА ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ИММУНОГО ВОСПАЛЕНИЯ. ПРИМЕРЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Реакции гиперчувствительности — это местные иммунные (аллергические) реакции в сенсибилизированном организме.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ)- реакции, связанные с иммунопатологическими механизмами, являющимися проявлением гуморального иммунитета

I типа – Анафилактические

II типа - Цитотоксические

III типа - Иммунокомплексные

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) -//- клеточного иммунитета (в т.ч. реакции трансплантационного иммунитета (реакции отторжения)).

IV типа – Иммуноклеточные

Механизмы развития

Первый механизм

Связан: с аллергическими антителами, или реагинами (IgE), которые фиксированы на поверхности клеток, — лаброцитов, базофилов.

Характеризуется:

• Fc-фрагмент действует на IgE-тучные клетки и базофилы, => далее активируются компоненты комплемента С3а и С5а (анафилатоксины).

• Секрецию лаброцитов стимулируют: ─ цитокины макрофагов (ИЛ-8),

─ некоторые лекарственные средства (кодеин и морфин)

─ физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет).

• Связывание молекул IgE =>

• Инициация дегрануляции тучных клеток с выбросом медиаторов, что при соединении антител с клеткой (антигеном) ведет к острому воспалению — анафилактической реакции немедленного типа.

• Местные реакции - зависят от места проникновения антигена:

─ отек кожи (кожная аллергия, крапивница),

─ выделения из носа и конъюнктив (аллергический ринит и конъюнктивит), сенная лихорадка

─ бронхиальная астма

─ аллергический гастроэнтерит (пищевая аллергия)

Второй механизм — цитотоксическое и цитолитическое действие на соответствующие клетки циркулирующих антител и (или) комплемента — цитотоксические реакции.

Обусловлен:

• либо комплементом (цитотоксичность, опосредованная комплементом), который активируется при соединении антител (IgM или IgG) с антигеном,

• либо антителами (цитотоксичность, опосредованная антителами), которые могут быть связаны с нейтрофилами, эозинофилами и NK-клетками.

• Близки реакции инактивации и нейтрализации, в основе - действие антител на биологически активные молекулы ферментов, гормонов, факторов свертывания и на рецепторы клеток, что ведет к их инактивации без повреждения клеток и тканей.

*Заболевания, при которых рецепторы становятся мишенью для антител (аутоантител), выделены в особую группу «антительные болезни рецепторов»:

─ инсулинорезистентный (I тип) сахарный диабет,

─ миастения,

─ тиреотоксикоз,

─ варианты гиперпаратиреоза

Третий механизм - связан с токсическим действием на клетки и ткани циркулирующих иммунных комплексов, что ведет к активации компонентов комплемента и реакции иммунных комплексов — иммунокомплексной реакции

Характеризуется:

• Иммунные комплексы оседают в тканях => происходит инициация острой воспалительной реакции.

*Приблизительно через 10 сут после введения антигена появляются лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и протеинурия.

• Осаждение иммунных комплексов приводит к активации системы комплемента

• Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами:

• выбросом С3b-опсонина (способствующего фагоцитозу);

• образованием хемотаксических факторов (вызывающих миграцию лейкоцитов и моноцитов);

• выбросом анафилатоксинов (С3а и С5а), ( повышают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц

• Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана => усиление воспалительного процесса и образованию микротромбов => развиваются: васкулит, гломерулонефрит, артрит и т.п.

В морфологической картине доминирует острый некротизирующий васкулит.

Четвертый механизм обусловлен действием на ткани эффекторных клеток — сенсибилизированных Т-лимфоцитов-киллеров и макрофагов.

Состоит из:

• классических реакций ГЗТ, вызываемых СD4+-лимфоцитами,

• прямой клеточной цитотоксичности, опосредованной СD8+-лимфоцитами.

• Развивается цитолиз, обусловленный лимфоцитами

Реакции отторжения трансплантата – реакции, которые связаны с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чужеродной.

Механизм: IV типа – Иммуноклеточный, ГЗТ

Обусловлен: человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA).

Характеризуется:

• Наиболее важный иммуноген — дендритические клетки донорских органов.

• Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе,а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы.

• Предшественники CD8+-цитолитических Т-лимфоцитов (обладающих рецепторами к классу I HLA), дифференцируются в зрелые цитолитические Т-лимфоциты => лизис пересаженной ткани

• + Образуются СD4+-лимфоциты => активация => выделение цитокинов, вызывающих повышение сосудистой проницаемости и местное скопление лимфоцитов и макрофагов.

*ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, — наиболее важный механизм отторжения трансплантата.

Реакции в отторжение трансплантата, обусловленные антителами:

• Сверхострое отторжение: если в крови реципиента существуют антитела против донора.

Например, у реципиентов, у которых уже произошло отторжение почечного трансплантата.

В таких случаях:

1. Отторжение развивается немедленно после трансплантации

2. Циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного органа.

3. Фиксация комплемента

4. Развивается реакция Артюса (местная иммунокомплексная болезнь - выражается в локальном некрозе ткани, возникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита)

• У реципиентов, которые не сенсибилизированы антигенами трансплантата, экспозиция донорских HLA вызывает образование антител:

Антитела вызывают повреждение ткани посредством:

• Комплементзависимой цитотоксичности,

• Антителозависимого, обусловленного клетками, цитолиза

• Отложения комплексов «антиген−антитело».

Мишень АТ — сосуды трансплантата.

*Пример реакции ГЗТ - ответ организма на внутрикожно введенный туберкулин — компонент из стенок микобактерии туберкулеза.

• через 8–12 ч возникают покраснение и уплотнение в месте введения,

• пик реакции наступает через 24–72 ч.

• Некроз, у значительно сенсибилизированных больных

Морфологическая характеристика

Острое иммунное воспаления

Характерны: ─ быстрота развития,

─ преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений,

─ медленное течение репаративных процессов.

Альтеративные изменения (в основном – стенки сосудов, основное вещество, волокнистые структуры СТ)

• плазматическое пропитывание,

• мукоидное и фибриноидное набухание,

• фибриноидный некроз —

Плазморрагические и сосудисто-экссудативные реакцияи => появление в очаге воспаления грубодисперсных белков, в т.ч. фибрина, нейтрофилов и эритроцитов. => для ГНТ характерен фибринозный или фибринозно-геморрагический экссудат.

Пролиферативно-репаративные реакции при ГНТ развиваются позже и выражены слабее (проявляются -пролиферацией клеток эндотелия и адвентиции сосудов)

Заболевания, для которых характерно ГНТ с преобладанием:

• Альтерации: туберкулез, сифилис;

• Сосудистых изменений: ревматизм, системная красная волчанка, гломерулонефрит, узелковом периартериит.

• Сосудисто-экссудативные проявлений: крупозная пневмония.

Особенности реагиновых реакций

─ Поверхностная альтерация клеток и тканей (Обусловлено: отсутствием участия комплемента и массивной дегрануляцией тканевых базофилов (лаброцитов) и выбросом гистамина.

─ В инфильтрате: преобладают эозинофилы — ингибиторы базофилов.

─ Пример: атопическая бронхиальная астма.

Хроническое иммунное воспаления

Проявление: ─ лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация в очаге

─ сосудисто-плазморрагические и паренхиматозные дистрофические процессы

*Воспаление можно считать иммунным, т.е. отражающим ГЗТ, лишь при доказательствах связи клеток инфильтрата с сенсибилизированными лимфоцитами. При этом между лимфоцитами и макрофагами появляются контакты в виде цитоплазматических мостиков, которые для обмена между клетками информацией об антигене.

Изменения при ГЗТ:

─ Накопление мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме, преимущественно вокруг мелких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток.

─ Отек дермы

─ Оседание фибрина в интерстиции.

─ При персистенции АГ макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, окруженные валом из лимфоцитов, — формируется гранулема.

Клинико-морфологические проявления ГЗТ:

• реакция туберкулинового типа на коже в ответ на введение антигена, контактный дерматит

• аутоиммунные заболевания

• вирусном гепатите, туберкулезе, бруцеллезе)

В клинике ГЗТ определяют внутрикожной пробой с антигеном путем пассивного переноса ГЗТ от одного животного другому клетками лимфоидных органов. Для определения ГЗТ in vitro используют:

– реакцию бласттрансформации лимфоцитов под действием антигена или неспецифического антигенного раздражителя:

– феномен цитопатического действия лимфоцитов на нормальные фибробласты в культуре ткани в присутствии антигена;

– реакцию угнетения макрофагов под действием антигена и реакцию адсорбции на лимфоцитах аутоэритроцитов, нагруженных антигеном.

Морфологическое проявление реакции отторжения —

• Клеточная инфильтрация трансплантата - лимфоцитами и гистиоцитами.

• Расстройство кровообращения и отеком

• Появление большого числа нейтрофилов и макрофагов.

*Нарастающая ферментативная деструкция трансплантата – высвобождаемые из лимфоцитов ферменты разрушают клетки трансплантата, что ведет к высвобождению новых трансплантационных антигенов.